FGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2 MEDLIB0403 – Physiopathologie des maladies hématologiques Pr NGUYEN
S4 – 23/02/2021 DUPONT Orlane & EUZEN Mathilde Correction: Aimy Perrin
Cours Magistral : Maladie du facteur de Willebrand
OBJECTIFS
Acquisition deconnaissance - Evoquer le diagnostic de la Maladie de Willebrand
- Connaitre les différents outils diagnostics permettant de poser le diagnostic :
- Diagnostic différentiel :
➢ Similitudes avec l’hémophilie A : maladie hémorragique constitutionnelle génétique à ne pas confondre avec la maladie de Willebrand car le facteur Willebrand est une protéine qui stabilise le facteur VIII. Ainsi, un déficit en facteur Willebrand entraînera un déficit en facteur VIII qui peut faire penser à une hémophilie A.
➢ Similitudes avec les thrombopathies : maladie de l’hémostase primaire
➢ Une maladie de Willebrand peut se révéler par une thrombopénie : la présence d’une thrombopénie n’exclue pas la maladie de Willebrand (piège)
- Maladie relativement rare mais très pédagogique qui renvoie à la complexité de la molécule Willebrand (protéine très intéressante) Bases moléculaires - Diagnostic de la maladie de Willebrand = diagnostic moléculaire
- En effet, la plupart du temps c’est une maladie génétique.
Physiopathologie - Willebrand acquis : maladies immunologiques pour lesquelles le patient va développer des Ac contre ses propres protéines - Comprendre les microangiopathies thrombotiques
➢ Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)
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FACTEUR WILLEBRAND : NOMENCLATURE ET METHODE DE DOSAGE
Nomenclature
internationale - Protéine : VWF (Willebrand Factor) Mise en évidence de
la molécule
- Antigénique
➢ VWF : Ag
Activité du facteur de Willebrand et
fonction
- Activité cofacteur de la Ristocétine : VWF : RCo
➢ Révèle l’activité fonctionnelle du facteur Willebrand - Capacité de liaison au collagène : VWF : CB
➢ Le facteur Willebrand a des propriétés d’adhésion au collagène
- Capacité de liaison au facteur VIII : VWF : FVIIIB
➢ Exploration biologique
➢ Fonction de stabilisation du facteur VIII instable lorsqu’il n’est pas fixé au facteur Willebrand
➢ Lorsque la capacité de fixation au facteur VIII est altérée en raison d’une anomalie moléculaire, on parle de Willebrand
« Normandie » (car les premières formes ont été décrites en Normandie)
N.B : Le B veut dire « binding » c’est-à-dire, liaison.
Maladie de
Willebrand = VWD (Willebrand Disease)
FACTEUR DE WILLBRAND : Variations physiologiques
Différentes situations
- Importants à connaître quand on interprète le taux de facteur Willebrand
- O versus non-O : profils de glycosylation différents
➢ Les sujets de groupe sanguin O ont des taux de VWF vraiment inférieurs aux groupes sanguins A/B/AB (plus près de 50%
pour les patients de groupe O que pour les patients des autres groupes plus près du 100%)
➢ Conditionne fortement la stabilité du facteur Willebrand, sa demi-vie, son taux de renouvellement
- Ethnies
➢ Augmentation d’environ 15% chez les sujets noirs.
- Age
➢ Augmentation progressive avec l’âge, probablement en lien avec le vieillissement vasculaire et endothélial.
➢ Très visible dans la pratique courante.
- Grossesse : augmentation considérable physiologique
➢ On pourra difficilement poser un diagnostic de maladie de Willebrand en cours de grossesse.
- Syndrome inflammatoire : augmentation
➢ Il faut toujours corréler le taux de facteur Willebrand d’un individu à son état inflammatoire (dosages des biomarqueurs de l’inflammation comme la CRP ou le fibrinogène)
- Stress : augmentation (transitoire) Valeurs normales
50 – 100% Ensemble de la population quel que soit le groupe ABO
MALADIE DE WILLEBRAND : Epidémiologie
Pathologie de l’hémostase la plus
fréquente
- Population générale : 1%
- Sujets symptomatiques : 1 pour 10 000 - Forme sévère (type 3) : 0,5 à 5 pour 1 000 000
➢ Absence totale de la protéine Willebrand
En France
- 7000 à 8000 patients symptomatiques - 50 à 100 patients avec type 3
- Il se peut que ces données soit le résultat d’un sous-diagnostic dû à la difficulté de diagnostiquer cette pathologie
➢ Symptômes parfois très discrets
➢ Nécessité de revoir très régulièrement les diagnostics posés
➢ Beaucoup d’incertitudes de diagnostic
➢ Seules les maladies de Willebrand génotypée sont certaines
EVOQUER UNE MALADIE DE WILLEBRAND
Quelles circonstances cliniques ?
- Hémorragies (caractéristiques sémiologiques) = anomalie de l’hémostase primaire
➢ Plutôt des hémorragies muqueuses, non articulaires/musculaires comme dans l’hémophilie
➢ Saignements de nez, règles abondantes, gingivorragies…
- Anémie (microcytaire hypochrome/carence martiale)
➢ Notamment chez la femme - Biologie de dépistage (préopératoire)
➢ Allongement du TCA, thrombopénie
Utilisation d’un score hémorragique
pertinente
- Attribution de points à l’aide d’un questionnaire
➢ Permet de faire la différence entre un saignement normal et un saignement anormal
- Score hémorragique ménorragique
➢ Différencie des règles normales de règles abondantes
➢ Système de « scoring » par questionnaire (assez long) - Score pédiatrique
➢ Essayer d’évaluer un saignement normal ou pathologique chez l’enfant (ex : saignement de nez)
- ISTH/SSC (Rodeghiero, Tosetto) : sociétés internationales savantes qui publient ces scores
➢ Tosetto le plus utilisé au niveau international pour essayer de quantifier la tendance hémorragique
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CAS CLINIQUE 1
Situation clinique
- Marie-Ange Biancarelli, 35 ans présente des ménorragies depuis la mise en place d’un DIU (Dispositif Intra-Utérin = stérilet)
➢ Intérêt d’un score ménorragique ? - Elle a présenté des épistaxis dans l’enfance
➢ Oriente vers des saignements muqueux
➢ On repose des questions sur des possibles autres saignement muqueux
- Elle a un enfant : accouchement sans problème mais pas d’ALR (Anesthésie Loco-Régionale) dû à un souhait de la patiente
➢ Pas une condition pathologique de contre-indication mais une volonté de la patiente
- Règles abondantes hors contraception OP (Oestro-Progestatif)
➢ Limitation du volume et de la durée des règles par les OP - Pas d’antécédent transfusionnel
➢ Il faut toujours poser la question mais également revérifier le dossier
Que faire après analyse de la situation clinique ?
On peut soupçonner un problème d’hémostase primaire
➢ Saignements muqueux : nez, utérus…
➢ Anémie ferriprive On prescrit un bilan biologique
- NFS/Hémogramme pour la numération plaquettaire (permet d’analyser l’hémostase primaire)
➢ Plaquettes : normales, rarement thrombopéniques
➢ Taux d’Hb (hémoglobine)
➢ VGM, TCMH
- Exploration de l’hémostase primaire
➢ Inconvénient : il n’existe pas tellement de dépistages d’anomalies de l’hémostase primaire aussi simples que le TCA (TCA allongé)
➢ Le TCA permet de dépister certaines maladies de Willebrand (où le F. VIII est bas) mais pas toutes…
➢ Anciennement test du « temps de saignement », actuellement test PFA (PFA100 = long)
- On peut également doser le facteur Willebrand d’emblée
➢ Ou le cofacteur de la Ristocétine (activité fonctionnelle du facteur de Willebrand)
- On peut ne pas passer l’étape de dépistage mais il faudra l’argumenter
➢ Exemple : je décide de ne pas doser de TCA car je sais qu’il ne permet pas de détecter toutes les pathologies de Willebrand
➢ Ou bien je décide de ne pas faire de PFA car pas d’accès à ce test
Résultats des analyses biologiques
et interprétation
- TCA relativement normal
➢ Pas de dépistage
- Déficit quantitatif en facteur Willebrand et activité fonctionnelle bien corrélée à ce déficit : pas de discordance entre 27% et 28%
➢ Les 27% sont bien actifs car l’activité du cofacteur de la Ristocétine est d’à peu près le même pourcentage : déficit non qualitatif
- Déficit en FVIII liée à une diminution du taux de facteur Willebrand
➢ Activité stabilisatrice du facteur Willebrand moins bonne
- On aurait pu se limiter au TCA car le TCA était normal et par conséquent le taux de FVIII est > 30%
Biologie de dépistage de l’hémostase
primaire
Fonctionnement : on met le sang total dans la cuve en bas, l’appareil créé un flux avec un cisaillement très important qui va activer le facteur Willebrand. Le sang passe avec les plaquettes au niveau d’une membrane contenant des agrégants plaquettaires. Un clou se forme et on mesure le temps d’occlusion (comme in vivo).
➢ Temps > 110s : suspicion d’une maladie plaquettaire ou une maladie de Willebrand (temps d’occlusion trop long)
- Test global de dépistage d’une pathologie de l’hémostase primaire (pas disponible facilement)
- Biologie de Willebrand
➢ Mesure quantitative : dosage de l’Ag Willebrand
➢ Mesure qualitative : activité cofacteur de la Ristocétine, mesure de l’adhésion au collagène, capacité de liaison au facteur VIII (Willebrand Normandie)
- Lors de la prescription de ces dosages (le prof insiste là-dessus)
➢ Indiquer le groupe sanguin ABO
➢ Indiquer qu’on est hors grossesse ou hors inflammation
Page 6 sur ? Diagnostic
- Il existe 3 grands types de Maladies de Willebrand
- Le plus courant : type I déficit quantitatif (taux < 30% de la normale)
➢ Sujet de groupe O à 40/45% de la normale : maladie de Willebrand ou valeurs physiologiques d’un sujet de groupe O (physiologiquement plus bas) : on vérifie l’absence d’inflammation, et on répète les dosages pour conclure à un déficit modéré ou non
CAS CLINIQUE 2
Situation clinique Madame Chantal COLAS, 48 ans, présente une hémorragie digestive.
→ L’exploration digestive met en évidence des lésions d’angiodysplasies (malformation vasculaire acquise) au niveau de l’intestin grêle par endoscopie.
→ Elle présente une anémie sévère, d’aggravation récente.
→ Elle était porteuse d’une anémie ferriprive depuis de nombreuses années, malgré des traitements réguliers pour le fer per os (en comprimé) mais manque d’efficacité donc utilisation en injection, néanmoins reste d’une efficacité modérée.
→ Les explorations digestives antérieures étaient jusque-là restées négatives.
Diagnostic
Lien entre angiodysplasie et maladie de Willebrand : La patiente se dit porteuse d’une maladie de Willebrand.
En effet souvent la maladie se complique d’angiodysplasie ce qui fait toute la gravité de la pathologie.
Les angiodysplasies digestives doivent nous faire évoquer la maladie du facteur de Willebrand.
Interprétation biologique
Résultats biologiques :
Numération plaquettaire : Élevé (seuil 400 Giga /L) → Thrombocytose : surement lié à une carence en fer
Ratio de TCA : Normal
Facteur de Willebrand : Déficit quantitatif
Activité cofacteur de la Ristocétine : Surtout déficit qualitatif
VARIANTS DE LA MALADIE DE WILLEBRAND
Variants qualitatifs
- Dans le cas des variants qualitatifs de type 2 (c’est à dire quand il y a une différence entre le facteur de Willebrand et l’activité cofacteur de la ristocétine) la seule différence des profils biologiques entre le type A et le type B est liée à la numération plaquettaire : si thrombopénie = type 2 B
- Le facteur de Willebrand est défectueux et il va avoir tendance à agglutiner les plaquettes.
Frottis sanguins montrant une agglutination plaquettaire chez une femme enceinte avec un type 2 B :
Ces agglutinations sont la conséquence d’un facteur de Willebrand défectueux et explique que les patients soient thrombopéniques.
- En A : La patiente est en début de grossesse donc le VWF est relativement bas
- En B et en C : La grossesse progresse et le VWF s’élève grâce à la grossesse mais le VWF défectueux s’élève aussi donc l’agglutination plaquettaire est également plus importante.
→ La thrombopénie chez les types 2B augmente avec la grossesse.
Electrophorèse de la protéine de Willebrand :
➢ Sur l’électrophorèse, le « N » est pour normal et le « P » pour pathologique → patient ayant un déficit quantitatif
➢ La patiente n’a pas de haut poids moléculaire (bande trop claire) = dû à son déficit quantitatif
➢ Mais au cours de la grossesse on peut voir qu’elle récupère un peu
de haut poids au fur et à mesure, elle se rapproche donc d’un profil normal mais cela va aggraver la thrombopénie
➢ Dans les 2B on ne sait plus finalement si c’est bien car cette augmentation va arrêter le saignement ou va l’aggraver par le biais de la thrombopénie
Page 8 sur ? Différentes formes de
maladies de Willebrand
Type 1 Déficit quantitatif partiel, majorité des cas.
Type 2 - 2A : Absence de multimères de haut poids moléculaire - B : Diminution des multimères
- 2M : perte d’affinité du facteur de Willebrand mais sans anomalies des multimères
→ Il faut faire le dosage de multimères à chaque fois
- 2N : L’Ag de W, l’activité cofacteur de la ristocétine et l’adhésion au collagène seront normaux.
- TCA et facteur VIII anormaux
→ On identifie le type N par la liaison au facteur VIII
Attention : Beaucoup d’erreur de diagnostic au début car confusion avec une hémophilie A. On prescrivait alors du facteur VIII ce qui comblait le déficit et arrêtait quand même le saignement mais le facteur VIII avait une faible durée de vie car il n’était pas stabilisé par le facteur de Willebrand.
Il arrive encore aujourd’hui qu’on prescrive du facteur VIII pour un type 2N.
Type 3 - Très peu en France
- On ne mesure rien : pas de dosages de multimères, pas de TCA etc.
→ Ressemble à une hémophilie sévère
GENOTYPAGE DE LA MALADIE DE WILLEBRAND
Schématisation du gène : On connait très
bien les sites d’activités
Interprétations
En fonction du profil biologique du patient on ne recherche pas les mutations dans les mêmes régions du gène.
Pour le type 1 : 4 mutations identifiées au niveau de D3 et une au niveau de D4 = beaucoup d’anomalies génétiques sur le gène du facteur de Willebrand voir sur les gènes de régulation : difficile de génotyper un type 1
Pour le type 2A : il faut quasiment séquencer tout le gène du facteur de Willebrand puisque certains 2A ont des mutations au niveau de D1, D2 ou au niveau de D’, D3, A1, A2, A3 → multitude de spots d’anomalies génétiques sur l’ensemble du gène = plus difficile à diagnostiquer.
Pour le type 2B et 2M : on a recherché les mutations dans une zone très précise qui correspond au site de liaison avec les plaquettes avec la GPIb plaquettaire.
Pour un type 2N : on se focalise sur une zone assez compacte pour la recherche des mutations = plus facile
CONCLUSION DE LA MALADIE DE WILLEBRAND
Majoritairement génétique
- Arbre généalogique à reconstruire mais la transmission n’est pas simple donc difficile à interpréter.
- Il est important d’avoir les groupes ABO dans la famille pour connaitre leur répartition.
- Génotypage systématique.
Exceptionnellement acquises
- On parle alors de maladie auto immune.
- Associée à une dysglobulinémie monoclonale.
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CAS CLINIQUE 3
Situation clinique
Biologie
- Hémostase :
→ TCA : 1,39 (un peu au-dessus de 1,2) - Hémogramme :
→ Anémie normocytaire arégénérative (Hb = 100 g/L)
→ Plaquettes : 498 giga/L
- On peut discuter de la stratégie d’exploration biologique
Interprétation
- Dosage de l’activité facteur VIII : Bas - Dosage Ag de Willebrand : Bas
- Activité du cofacteur de la ristocétine : un peu plus basse que la mesure antigénique
- Le PFA est long
- Les Ac anti-VIII sont non détectables donc non présents - Mais on retrouve des Ac anti-facteur Willebrand Dosage des deux Ac car maladie rare.
Les Ac anti-facteur de Willebrand ne sont pas toujours mis en évidence donc la négativité des Ac anti-facteur de Willebrand n’exclut pas le diagnostic.
On remarque sur cette électrophorèse la présence d’une bande mince, ce qui nous fait évoquer une dysglobulinémie.
→ Maladie de Willebrand acquise, maladie auto immune.
ANNALES
1. Concernant les aspects cliniques de la maladie de Willebrand, quelle(s) est (sont) la (es) proposition(s) exacte(s) ?
A - la maladie de Willebrand peut passer inaperçue pendant de nombreuses années B - une hémarthrose spontanée est caractéristique de la maladie de Willebrand C - un saignement de nez (épistaxis) est caractéristique de la maladie de Willebrand
D - une patiente atteinte d'une maladie de Willebrand (type 1 quantitatif, modéré) présente une recrudescence des manifestations hémorragiques pendant la grossesse
E - une anémie par carence martiale peut être le mode de révélation d'une maladie de Willebrand
2. Quelle(s) est (sont) la (les) propositions(s) exacte(s) concernant les aspects biologiques de la maladie de Willebrand ?
A - le facteur Willebrand joue un role majeur dans l'hémostase primaire
B - la concentration de facteur Willebrand est différente entre des sujets de groupe O et des sujets de groupe "non O"
C - la mesure de l'activité cofacteur de la ristocétine permet de déterminer la concentration plasmatique de facteur Willebrand
D - la mesure de l'activité cofacteur de la ristocétine permet d'évaluer la fonctionnalité du facteur Willebrand
E - il est pertinent de doser le facteur VIII lors du diagnostic biologique initial d'une maladie de Willebrand
CORRIGE
Q1 Q2
A E (E indispensable)
ABDE (A indispensable)
