Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial
L.S MARKS, N.A. MAZER, E. MOSTAGHEL, D.L HESS, F. J. DOREY, J.I. EPSTEIN, R.W. VELTRI, D.V. MAKAROV, A. W. PARTIN, D.G. BOSTWICK, M.L. MACAIRAN, P.S. NELSON.
Department o f Urology, G e f e n School ofMedicine, Universig of California, Los Angeles, USA.
Context PSA, taux d'incidence du cancer inchangé dans les populations trai-
prostate safety is a primary conceni aging men receive testostero- tées. Mais quelles sont, en amont, les modifications intra-tissulaires ne replacement therapy (TRT), but little information is available regar- réelles? Voilà la question que les auteurs ont oul lu aborder.
ding the effects of TRT on prostate tissue in men. OBJECTIVE: To 44patientsprésentant des symptômes cliniques compatibles avec un determine the effects of TRT on prostate tissue of aging men with low syndrome de déj?cit en testostérone (moyenne 9.8nmol/L), un TR non serum testosterone levels. suspect, un PSA <IOng/ml et une biopsie deprostate ne montrantpas Design, setting and participant
Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 44 men, aged 44 to 78 years, with screening serum testosterone levels lower than 300 ng/dL ( 4 0 . 4 nmoYL) and related symptoms, conducted at a US community- based research center between Febniary 2003 and November 2004.
Intervention
Participants were randomly assigned to receive 150 mg of testosterone enanthate or matching placebo intramuscularly every 2 weeks for 6 months.
Main outcome measure
The primary outcome measure was the 6-month change in prostate tis- sue androgen levels (testosterone and dihydrotestosterone). Secondary outcome measures included 6-month changes in prostate-related clini- cal features, histology, biomarkers, and epithelial ce11 gene expression.
Results
Of the 44 men randomized, 40 had prostate biopsies performed both at baseline and at 6 months and qualified for per-protocol analysis (TRT, n
= 2 1 ; placebo, n = 19). Testosterone replacement therapy increased serum testosterone levels to the mid-normal range (median at baseline, 282 ng/dL [9.8 nmoVL]; median at 6 months, 640 ng/dL [22.2 nmolL]) with no significant change in serum testosterone levels in matched, pla- cebo-treated men. However, median prostate tissue levels of testostero- ne (0.9 1 ng/g) and dihydrotestosterone (6.79 ng/g) did not change signi- ficantly in the TRT group. No treatment-related change was observed in prostate histology, tissue biomarkers (androgen receptor, Ki-67, CD34), gene expression (including AR, PSA, PAPZA, VEGF, NXK3, CLU [Clusterin]), or cancer incidence or severity. Treatment-related changes in prostate volume, serum prostate-specific antigen, voiding symptoms, and urinary flow were minor.
Conelusions
These preliminary data suggest that in aging men with late-onset hypo- gonadism, 6 months of TRT normalizes serum androgen levels but appears to have little effect on prostate tissue androgen levels and cellu- lar functions. Establishment of prostate safety for large populations of older men undergoing longer duration of TRT requires M e r study.
Commentaires
La croissanceprostatique normale etpathologique est androgéno- dépendante. De cette notion, base du traitement hormonalpalliatifdu cancer de prostate, est née une crainte qu 'aucun travail sérieux n 'est venu étayer ni balayer: le traitementpar testostérone des patients âgés défkitaires pourrait favoriser le cancer de prostate?
de cancer (12prélèvements) ont participé à une étude randomisée contrôlée. 40 ont terminé 1 ëtude de 6 mois: 21 ont reçu une injection de 1 SOmg d 'énanthate de testostérone ZM toutes les deux semaines, 19 une injection IMde sérum salé au même rythme. Tous ont eu une seconde série de 12 biopsies de prostate à l'issue du traitement. SU: cancers de petit volume ont été détectés sur les biopsies de-fin d ëtude: 4 dans le groupe placebo (n= 19) et 2 dans le groupe traité (n=21).
L'originalité tient surtout au fait que chaque série biopsique à visée his- tologique (avant et après traitement) s'est accompagnée de biopsies de la zone périphérique moyenne droite et gauche pour les études tissulai- res, autorisant une comparaison intra-individuelle et entre les deux groupes. Parmi les données tissulaires étudiées:
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les androgènes (dosage biochimique sur tissu congelé): testostérone,5m
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les marqueurs de prolijëration (Ki-67, MZB-I), dangiogenèse (CD34) et le récepteur des androgènes sur coupes déparafinées-
le profil d'expression génique des cellules épithéliales prostatiques obtenuespar microdissection (puces testant 6700 ADN issus d'une base de données d'expression prostatique), avec contrôle par PCR quantita- tive des niveaux d'expression de AR, PSA, NKX3, PAP2A (gènes andro- géno-régulés) et CLU[clusterin], VEGF (gènes liés a la survie cellulai- re et à 1 'angiogenèse).Les résultats sontpour le moins surprenants. Passons d'emblée sur les données indirectes qui recoupent celles observées dans les autres étu- des: les taux sériques de testostérone totale et libre, de DHI: d'oestra- diol et de LHse normalisent dans legroupe traité mais ne varientpas dans le groupe placebo. L'essentiel, pour faire breJ est que les données tissulaires ne changent ni dans le groupe traité ni dans le groupeplace- bo! Même les rares sujets ayant significativement augmenté leurs androgènes tissulaires ne montraientpas de différence significative dans l'expression des gènes ou dans les paramètres physiologiques.
Ainsi, dans un environnementpauvre en androgènes, les tissusprosta- tiques pourraient absorber ou séquestrer sufisamment d'androgènes pour maintenir le niveau d'expression des gènes. Au dessus d'un seuil minimal qui reste indéterminé, l'augmentation de la testostérone sérique, au moins dans des taux physiologiques, n 'entraînerait pas d'activité sup- plémentaire du récepteur des androgènes dans la prostate.
Ces données préliminaires demandent à être conjirmées sur une plus grande échelle mais apportent des arguments forts sur la sécuritépro- statique de la supplémentation physiologique par testostérone.
J.TOSTAIN, Urologie Andrologie, CHU St Etienne, Saint Etienne Les données rassurantes existent mais ne sont qu'indirectes: faible
variation poids de la prostate, du score ZPSS, de la débitmétrie, du
