Mycophenolate mofetil and sirolimus combination in renal transplantation
J. M. GRINYO AND J. M. CRUZADO.
Servei de Nefrologia, Hospital Universitari de Bellvitge, University of Barcelona, Barcelona, Spain.
Am. J . Transplant., 2006,9: 1991 -1999.
Mycophenolate mofetil (MMF) and sirolimus (SRL) are potent non-nephrotoxic xenobiotic immunosuppressants. Their com- plementary properties may provide the rationale for their combi- nation in induction and maintenance regimens. MMF, a reversi- ble inhibitor of inosin monophosphate dehydrogenase (IMPDH) acts as an antiproliferative drug; and SRL, an mTOR (mamma- lian target of rapamycin) inhibitor, inhibits ce11 proliferation dri- ven by growth factors. Early experiences with the use of the SRL, MMF and steroid combination yielded insufficient pro- phylaxis of acute rejection. However, the introduction of induc- tion therapy with mono- or polyclonal antilymphocyte antibo- dies to the SRL-MMF and steroid combination brings an efficient acute rejection prophylaxis, while improving renal function andlor reducing of chronic allograft nephropathy (CAN). However, adverse events related to the use of this drug combination (mainly haematological and surgery-related) result in a high rate of discontinuations in some trials, which may ham- per the potential benefits of this calcineurin-inhibitor (CN1)- free strategy. Also, currently under investigation is whether in long-term immunosuppression, in MMF- treated patients, CNIs can be replaced by SRL to avoid andor halt progression of chro- nic nephropathy and to improve graft survival. However, some authors reported a high proportion of patients with oral ulcers and proteinuria after switching to SRL.
In short, refining the use of MMF and SRL may provide a better risklbenefit ratio to pave the way towards non-nephrotoxic immunosuppression.
Commentaires
Il s'agit d'une mini-revue de la littérature concernant lutilisa- tion combinée du sirolimus (SRL) et du mycophenolate mofetil (MMF) comme immunosuppression de maintien en transplanta- tion rénale.
L 'immunosuppression idéale est celle qui est associée à un mini- mum de rejet et d'effets secondaires et un maximum de survie du transplant avec la meilleure fonction. Or; les inhibiteurs des cal- cineurines (ICN) n'obéissent pas forcément à cette définition d'où l'idée de les exclure du traitement de maintien. Théorique- ment SRL et MMF ne sontpas néphrotoxiques mais qu'en est-il de leur association?
cette prolifération cellulaire et par conséquent sur la néphropa- thie chronique du transplant. Par ailleurs, cette association joue un rôle d'immunomodulation en inhibant l'activité des cellules dendritiques comme les ICN.
En clinique, 6 études randomisées ont détaillé les résultats de cette association:
L'incidence du rejet aigu semble identique à condition d'utiliser un traitement d'induction par du sérum anti-lymphocytaire ou par un anti CD-25 et d
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associer des corticoïdes. Quand à la fonction rénale, elle est meilleure à long terme mais le taux de DGF estplus élevé avec le SRL qui inhibe la régénération des cellules tubulaires. Enfin, la néphropathie chronique du transplant est moins fréquente que dans les traitements basés sur les ICN.Les effets secondaires ont aussi été détaillés. Ils concernent la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie et anémie), le tube digestif(diarrhées, douleurs abdominales, nausées et vomissements), la cicatrisation et les lymphocèles mais en asso- ciant l e rôle favorisant des corticoïdes, DGF e t obésité (BMI> 30). Enfin, pour CMZ BK virus et tumeurs l'avantage semble être au SRL même si des données manquent en ce qui concerne les tumeurs.
En conclusion, les bénéfices de cette stratégie sont tempérés par le nombre non négligeable des patients ",sortis" des études ran- domisées à cause de la mauvaise tolérance du SRL et le schéma immunosuppresseur idéal reste à trouver
G . KARAM.
Urologie, CHU Hôtel Dieu, Nantes
Les études expérimentales ont déjà montré la possibilité d'inhi- ber la migration des cellules musculaires lisses au niveau de l'intima des artères et par conséquent, bloquer l'épaississement de leur paroi et la diminution de leur lumière. L'association SRL/MMFsemble avoir un effet synergique sur l'inhibition de
