ADRÉNOLEUCODYSTROPHIE

272 Maroc Médical, tome 24 n°4, décembre 2002 Résumé : L’adrénoleucodystropyhie est une affection héréditaire récessive liée au chromosome X d’origine péroxysomiale due à une déficience en une acyl-Coenzyme A-synthétase et faisant partie des leucodystrophies.

L’observation rapportée est celle d’un patient âgé de 9 ans issu d’un mariage consanguin de premier degré, sans cas similaire dans la famille, qui a présenté à l’âge de 8 ans des troubles de l’équilibre et une hypoacousie. L’examen retrouve un syndrome cérébelleux, un syndrome tetrapyramidal et un déficit de la ceinture pelvienne accompagné d’une hypoacousie. Les examens complémentaires étaient en faveur d’une affection démyélinisante de type adrénoleucodystrophie. Le malade est mis sous hydrocortisone (15mg matin, 5mg le soir).L’évolution a été marquée par la régression des signes cliniques. Cette observation a pour but de rappeler l’adrénoleucodystrophie qui est une affection rare retrouvée dans 1/4000 naissances, liée au chromosome X. Le gène a été localisé sur le chromosome Xp28. Il est proche du gène du facteur VIII, de celui de la glucose 6- phosphate déshydrogénase et de la myopathie d’emery-dreyfus et des gènes des pigments verts et rouges. Le gène a été identifié par Aubourg .

Ce qui est actuellement important dans cette affection, c’est le conseil génétique et ceci grâce au diagnostic prénatal qui est possible par le dosage des acides gras à très longues chaînes dans les villosités choriales où les cultures des cellules amniotiques à 9 semaines d’aménorrhée permettant le diagnostic dans 100% des cas.

Mots-clés :Adrénoleucodystrophie, démyélinisation cérébrale, emyélopathie inflamatoire.

ADRÉNOLEUCODYSTROPHIE

(à propos d’un cas)

ADRENOLEUKODYSTROPHY

(a case report)

O. MESSOUAK, A. BENOMAR, W. REGRAGUI, M. BENABDELJALIL, M. JIDDANE, M. RKIOUAK, M. YAHYAOUI, T. CHKILI

Abstract :The adenoleukodystrophy is a recessive X linked hereditary affection related to the X peroxysomal origin to a deficiency in acyl–coenzymeA- synthetase.We reported a case of patient aged 9 born after a consangun mariage, with no similar case in the family,who presented at the age of 8 cerebellar syndrome and decreasing acuity. The neurological exam found a cerebellar and a tetrapyramidal sydrome and a deficiency of the pelvienne ceinture .The paraclinical investigation were in favor of desmyelinisante affection the adrenoleukodystrophy.The patient was traited by hydrocortisone (15 mg morning, 5 mg evening).This observation reminding us that adrenoleukodystrophy whish is a rare affection found in 1 out 4000 birthis, related to the X chromosome.The gene was localised on the chromosome Xp28. It is near to factor VIII, the glucosed 6 phosphate deshydrogenase, the myopathie d’emery- dreyfus and the genes of green and red pigments.The gene was identified by Aubourg. Actually the genetic council is important in that affection, and that is thanks to the prenatal diagnosis possible by the very long chains fatty acid dosage in the chorial villosities where the culture of the amniotic cells at weeks of amenorrhea permitting the diagnosis in 100% of cases.

Key-words :Adrenoleukodystrophy, cerebral demyelinisation inflamatory myelinopathy

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Tiré à part :O. Messouak : Service de neurologie Hopital des spécialités, Rabat Institut Maroc.

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Maroc Médical, tome 24 n°4, décembre 2002 273

Adrénoleucodystrophie O. Messouak et coll.

INTRODUCTION

L’adrénoleucodystrophie est une affection héréditaire récessive liée au chromosome X d’origine péroxysomiale due à une déficience en acyl-Coenzyme A- synthétase faisant partie des leucodystrophies (1). Elle se traduit cliniquement par une détérioration progressive des fonctions supérieures et une altération des fonctions visuelles. Une dysarthrie, une hypoacousie, un syndrome cérébelleux et pyramidal ainsi que des crises convulsives sont habituelles. L’évolution est marquée par un syndrome de décortication avec quadriplégie spastique et une vie végétative après trois années d’évolution. Le diagnostic biologique est basé sur les tests d’explorations dynamiques de la surrénale permettant de retrouver le déficit surrénalien (cortisolémie basse, ACTH élevée).Ce déficit n’est parfois objectivé que par le test au synacthéne (2). Le taux des acides gras à très longues chaînes est augmenté dans le sérum ou dans les fibroblastes (3). L’imagerie cérébrale permet de visualiser des lésions de démyélinisation de la substance blanche de siège pariéto-occipitale, associée à une atrophie surrénalienne objectivée à la tomodensitométrie

OBSERVATION

L’enfant A.Z âgé de 9 ans de sexe masculin est l’aîné d’une fratrie de deux membres, issu d’un mariage consanguin, sans cas similaire dans la famille avec notion d’une souffrance et d’un ictère néonataux. Le développement psychomoteur était tout à fait normal par la suite. Traité pour une fièvre typhoïde à l’âge de 6ans et une pyélonéphrite à l’âge de 8 ans. C’est à l’âge de 9 ans que l’enfant a présenté une lourdeur des membres inférieurs et des troubles de l’équilibre occasionnant des chutes fréquentes et réduisant le périmètre de marche à 50 mètres. Apparaissait de façon concomitante d’une hypoacousie droite, sans troubles sphinctériens et sans atteinte visuelle, le tout évoluant dans un contexte apyrétique et de conservation de l’état général, sans notion de poussées ni de rémissions.

L’examen à son entrée montre un patient conscient, bien orienté dans le temps et dans l’espace, une marche ataxique et un discret steppage du pied gauche, avec un déficit moteur prédominant au niveau de la ceinture pelvienne. Un syndrome tétra pyramidal a été noté avec une discrète dysmétrie et une atteinte de la VIII^èmepaire crânienne à droite. Par ailleurs on ne note pas de troubles de la sensibilité profonde. L’étude des fonctions supérieures, ainsi que le fond d’œil sont normaux..

L’examen somatique montre une mélanodermie. En revanche, il n’y a pas de syndrome dysmorphique et pas d’anomalies osseuses, cardiaques ou autres.

Au total il s’agit d’un patient âgé de 9 ans ayant comme antécédent une souffrance et un ictère néonataux, et qui présente depuis une année des troubles de l’équilibre et une

hypoacousie, et chez lequel l’examen retrouve un syndrome ataxo-spasmodique. Devant ces signes cliniques, plusieurs diagnostics ont été évoqués, en particulier :

- Un processus expansif de la fosse cérébrale postérieure, mais l’absence de signes d’hypertension intracrânienne est contre ce diagnostic.

- Une anomalie de la charnière cervico-occipitale, mais l’absence de syndrome dysmorphique, de nystagmus et l’existence d’une atteinte de VIII est contre ce diagnostic.

- Une sclérose en plaques de l’enfant (maladie de Shilder ) mais le tableau est dans ce cas plus brouillant, avec une détérioration mentale et des signes d’hypertension intracrânienne.

- Une ataxie cérébelleuse héréditaire de type Pierre Marie.

La Tomodensitométrie cérébrale (figure1) a mis en évidence des hypodensités bilatérales et symétriques de la substance blanche pariéto-occipitale adjacentes au carrefour ventriculaire, en faveur d’une adrénoleucodystrophie, éliminant le processus expansif et la SEP.

L’IRM : (figures 2,3,4) cérébrale objective de larges plages d’anomalies de signal de type hyposignal en T1 et hypersignal en T2 intéressant électivement la substance blanche encéphalique, l’atteinte de la substance blanche paraventriculaire postérieure autour du carrefour ventriculaire et des cornes occipitales avec respect des fibres en U, ainsi qu’une atteinte du splenium du corps calleux. Par ailleurs la démyélinisation intéresse le bras postérieur de la capsule interne, les faisceaux cortico-spinaux sur tout leur trajet au niveau du tronc et de la moelle cervicale haute. Les pédoncules cérébelleux sont également atteints avec une prédominance des lésions du côté droit. Les conduits auditifs internes sont libres et le paquet accoustico-facial est normal à droite comme à gauche. Cet aspect est fortement évocateur Fig. 1: T D M cérébrale sans injection de produit de

contraste en coupes axiales passant par les centres semi-ovales.

Hypodensités de la substance blanche postérieure bilatérales et symétriques séparées par une bande hyperdense correspondant à la zone inflammatoire active.

274 Maroc Médical, tome 24 n°4, décembre 2002

O. Messouak et coll. Adrénoleucodystrophie

d’une affection démyélinisante de type adrénoleucodystrophie. Ces données ont conduit à l’exploration des glandes surrénales. La Tomodensitométrie surrénalienne montre une atrophie surrénalienne bilatérale (figure 5). La cortisolémie etait diminuée à 69 ng/ml , le déficit a été également objectivé par le test au synacthène. Les autres examens biologiques sont normaux en particulier la ponction lombaire. Sur le plan éléctrophysiologique : L’audiogramme montre une hypoacousie de perception à droite. Les Potentiels évoqués auditifs sont altérés des deux côtés. L’électromyogramme et l’électroencéphalogramme sont normaux.

Une fois le diagnostic d’une adrénoleucodystrophie a été posé le malade fut adressé en endocrinologie où un traitement à base d’hydrocortisone 15 mg/j a été instauré. L’étude des mutations du gène de l’adrénoleucodystrophie n’a pu être réalisée. Deux mois plus tard, l’évolution a été marquée par une régression de la mélanodermie, une reprise de poids avec une légère amélioration de la symptomatologie neurologique et une TA systolique à 100 mm hg. En suivant le même traitement à base d’hydrocortisone avec une légère augmentation des doses (15mg le matin et 5mg le soir) et ceci avec un recul de deux ans, le patient s’est légèrement amélioré.

DISCUSSION

En 1923 Siemaling et Creutsfeld signalaient pour la première fois l’existence d’une pigmentation cutanée au cours de certaines scléroses cérébrales diffuses (4). A la suite des travaux de Gagnonet Leblancen 1959, Hoefnagetet Coll en 1962 et Fanconiet Coll en 1963 (5,6,7), l’attention a été attirée sur le caractère familial de ces observations et une quarantaine de cas de formes récessives liées au sexe ont été rapportées. Il s’agissait de garçons présentant une insuffisance surrénalienne et une maladie démyélinisante.

Fig. 3 : IRM cérébral

Les anomalies de signal intéressant la substance blanche parieto- occipitale de façon bilatérale et symétrique, avec atteinte du splenium du corps calleux.

Fig. 4 : IRM cérébral

Démyelinisation des faisceaux cortico- spinaux (figure 2 d)

Fig. 5

T D M des surrénales en coupe axiale, montrant une atrophie surrénalienne bilatérale.

Fig. 2 : I R M en coupes axiales pondérées T2

Anomalies de signal de type hyper -intense intéressant le pied du Pons, les pédoncules cérébelleux moyens.

Maroc Médical, tome 24 n°4, décembre 2002 275

Adrénoleucodystrophie O. Messouak et coll.

1- HH. Schaumburg, J.H. Powers, CS. Raine, E.P. Richardson, Adrenoleukodystrophy : a clinical and pathologic study of 17 cases. Arch Neurol 1975, 32, 577-591.

2- J.M. Power, W. Moser, A.B. Moser, H.H. Schaumburg, Fetal adrenoleukodystrophy. The significance of pathologic lesions in adrenal gland and testis. HUM pathol 1982. 13 : 1013-1019.

3- J.H. Menkes, L.M. Corbo, adrenoleukodystrophy.

Accumulation of cholesterol esters with very long chain fatty acids. Neurology, 1977, 27, 928-932.

4- E. Siermerling, H.G. Creutzfeld, bronzerkrankheit und sklerosierende Encephalomyelitis (diffuse sclerose).

Arch Psychiatr Nervenkr,1923, 68, 217-244.

5- J. Gagnon, E. Leblanc,Sclérose cérébrale diffuse avec mélanodermie et atrophie surrénale (maladie d’Addison- Sholz). Union Med Can, 1959, 88, 392-415

6- A. Hoefnagel, D.S. Vandennoort, S.H. Ingbar, Diffuse

cerebral sclerosis with endocrine abnormalities in young males. brain, 1962, 85, 553-568

7- A. Fanconi, A. Prader, W. Isler, F. Luthy, R. Siebenman, Morbus Addison mit hinsklerose imkindesalter. Eimheriditaus syndromit X chromosomaler vererbug ?. Helv. Pediatr. Acta, 1963, 18, 480-501

8- HH. Schaumburg, JM. Powers, Adrenoleukodystrophy (sex-linked schildee desease).

Ultrastructural demonstration of specific cytoplasmic inclusions in the central nervous system. Arch Neurol, 1974, 31, 210-213.

9- J.W. Griffin, H.H. Schaumburgh, W.K. Engel, Adrenomyeloneuropathie : a probable variant of adrenoleukodystrophy clinical and endocrinologic aspects. Neurology, 1977, 27, 1107- 1113.

10- P. Aubourg, F. Scotto, R. Rochiociolli, Neonatal adrenoleukodystrophy. J.Neurol., Neurosurg.Psychiat.,

REFÉRENCES

L’atteinte cérébrale était habituellement considérée, du fait de la présence des signes inflammatoires, comme une maladie de Schilder, et beaucoup plus rarement comme une leucodystrophie soudanophile. C’est à Schaumburg et Coll, que l’on doit l’individualisation de cette entité (1,8).

Ils ont en effet mis en évidence à l’examen ultrastructural à la fois dans les cellules de la cortisosurrénale et dans les macrophages de la substance blanche, des inclusions suggérant un trouble métabolique commun à l’origine des deux symptômes. A partir de 1976 de nombreux travaux biochimiques mettaient en évidence une accumulation pathologique d’acides gras à très longues chaînes (3). Cette adrénoleucodystrophie ainsi définie sur des critères biochimiques et utrastructuraux était alors reclassée parmi les leucodystrophies. En 1977, Griffin et Coll (9) isolaient une forme particulière d’adrénoleucodystrophie survenant chez l’adulte, associant une insuffisance surrénale et une paraplégie spastique lentement progressive et une atteinte périphérique symétrique et distale comportant les mêmes stigmates biochimiques et ultrastructuraux notamment dans le nerf périphérique.

Dans ce cadre, des signes neurologiques, sans troubles endocriniens ont été observés chez des femmes hétérozygotes donnant lieu au concept d’adrénomyéleucodystrophie.

Nous rapportons un cas d’adrénoleucodystrophie qui répond aux critères retenus dans la littérature : l’âge de survenue entre 5 et 9 ans, et la présence des signes neurologiques qui sont retrouvés dans 80% des cas de la littérature (fatigabilité, dysarthrie, hypoacousie, syndrome cérébelleux, syndrome pyramidal). Notre patient n’a jamais présenté de crises convulsives, ces dernières pouvant inaugurer la maladie dans 30% des cas d’après la littérature. Sur le

plan clinique la mélanodermie retrouvée chez notre patient est décrite dans 80 à 90% des cas de la littérature. Une insuffisance surrénalienne peut en effet révéler l’adrénomyéloleucodystrophie liée au chromosome X dans 1 à 15% des cas. Aucune anomalie biologique n’a été rapportée chez notre patient à part la baisse de la cortisolémie. Une hyperprotéinorachie à été retrouvée dans 50% des cas de la littérature. Cette dernière peut avoir un aspect oligoclonal trompeur à l’électrophorèse. Les autres examens complémentaires aussi bien électriques que les données de l’imagerie de notre patient sont conformes aux données de la littérature.

Sur le plan génétique, l’adrénoleucodystrophie est une affection héréditaire liée au chromosome X, retrouvée dans 1/4000 naissances, dont le gène a été localisé sur le chromosome X p 28 (10). Ce gène est proche de ceux du facteur VIII, de la glucose 6 - phosphate désydrogénase et de la myopathie d’Emery-Dreyfus ainsi que des gènes des pigments verts et rouges.

CONCLUSION

Ce qui est actuellement important dans cette affection c’est le conseil génétique grâce au diagnostic prénatal qui est possible par le dosage des acides gras à très longues chaînes dans les villosités choriales ou dans les cultures des cellules amniotiques à 9 semaines d’aménorrhée permettant le diagnostic dans 100% des cas. Actuellement 20 mutations ont été identifiées ce qui rend toutefois très difficile leur analyse en vue d’un conseil génétique adéquat.