Rapport 19-01. Pérenniser les centres de ressources biologiques : un enjeu majeur pour la recherche biomédicale – Académie nationale de médecine

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RAPPORT ET RECOMMANDATIONS DE L’ANM

Rapport 19-01. Pérenniser les centres de ressources biologiques : un enjeu majeur pour la recherche biomédicale ^夽

Sustainability of biological resource centers: A major challenge for biomedical research

B. Clément

, C. Duyckaerts

, J.-J. Hauw

, R. Ardaillou

, au nom de la Commission I (Biologie — Génétique —

Technologie biomédicales)

aInserm,UnivRennes,Inra,InstitutNuMeCan,U-1241,CHURennes,35033Rennes,France

bAcadémienationaledemédecine,75006Paris,France

cPôledesmaladiesdusystèmenerveux,départementdeneuropathologie,groupehospitalierPitié Salpêtrière,47-83,boulevarddel’Hôpital,75013Paris,France

Rec¸ule26novembre2018 ;acceptéle29janvier2019 DisponiblesurInternetle12mars2019

MOTSCLÉS Centrederessources biologiques; Biobanques; Recherche biomedicale; Produitsbiopharma- ceutiques/ressources etdistribution; Conservation biologique

Résumé LesCentresderessourcesbiologiques(CRBoubiobanques)collectent,conservent, transformentetdistribuentdesproduitsbiologiqueshumainsauxfinsderecherche.LesCRBsont desstructuresessentiellesauprogrèsdessciencesdelavieetdelamédecine,enparticulier avecledéveloppementdelabiologieàgrandeéchelle,destechnologiesàhautdébitetde lagénomique.L’Académienationale demédecinerecommandedecréerunComiténational de pilotage desCRB, dont lesmissions seront: dedéfinir unestratégie nationale pourles CRB,enconcertationaveclesétablissementsdesoins;d’établirundispositifd’évaluationdes CRB;deproposerunmodede financementunique basésurl’évaluationdel’activitéetde laparticipationduCRBàlarecherche;etdefairedespropositionsenmatièrelégislativeet réglementairepourl’utilisationdesressourcesbiologiqueshumainesàdesfinsderecherche.

©2019Publi´eparElsevierMassonSASaunomdeAcademieNationaleDeMedecine.

夽 Unrapportexprimeuneprisedepositionofficielledel’Académienationaledemédecine.L’Académiedanssaséancedumardi29janvier 2019,aadoptéletextedecerapportpar59voixpour,2voixcontreet14abstentions.

∗Auteurcorrespondant.

Adressese-mail:bruno.clement@inserm.fr(B.Clément),charles.duyckaerts@aphp.fr(C.Duyckaerts),j.hauw@academie-medecine.fr (J.-J.Hauw),raymond.ardaillou@academie-medecine.fr(R.Ardaillou).

1Membresdugroupedetravail:RaymondArdaillou,BernardBioulac,FrancisGalibert,Jean-JacquesHauw,PatrickNetter,AlexisBrice, BrunoClément,MarcDelpech,YvesDeugnier,CharlesDuyckaerts.

https://doi.org/10.1016/j.banm.2019.01.004

0001-4079/©2019Publi´eparElsevierMassonSASaunomdeAcademieNationaleDeMedecine.

KEYWORDS Biologicalresources centers;

Biobanks;

Biomedicalresearch;

Biological

products/supplyand distribution;

Biological preservation

Summary Biologicalresourcecenters(BRCorbiobanks)collect,preserve,transformanddis- tributehumanbiologicalproductsforresearchpurposes.BRCareessentialinfrastructuresfor theadvancementoflifesciencesandmedicine,particularlywiththedevelopment oflarge- scalebiology,high-throughputtechnologiesandgenomics. TheFrenchAcademyofMedicine recommendstoestablishaNationalSteeringCommitteeforBRCs,whosemissionsincludeto:

defineanationalstrategyforBRC,incooperationwithhealthcareorganizations;createaBRC evaluationmechanism;proposeauniquefundingmodel,basedontheevaluationoftheactivity andtheparticipationoftheBRCinresearch;andproposelegislativeandregulatorychanges fortheuseofhumanbiologicalresourcesinresearch.

©2019PublishedbyElsevierMassonSASonbehalfofAcademieNationaleDeMedecine.

L’accèsà deséchantillonsbiologiques humainsannotés de qualité est indispensable à la recherche biomédicale, visantenparticulier au développement destratégies thé- rapeutiques nouvelles et à la découverte de marqueurs diagnostiquesetpronostiques.Àpartird’unéchantillonbio- logiqueunique, ilest possibleaujourd’hui deproduire un grandnombrededonnéesparséquenc¸agedugénome(géno- mique),analyseglobaledesproduitsd’expressiondesgènes (transcriptomique, protéomique, métabolomique) et ima- gerie (microscopie photonique, électronique et imagerie moléculaire). Ces nouvelles capacités techniques per- mettentdeprogresserdanslacompréhensionetladéfinition des maladies, etde développer des traitementsadaptés.

Cependant,lafiabilitédesdonnéesmassivesainsigénérées dépendenpremierlieudelaqualitédumatérielbiologique analysé ainsique des informations quilui sont associées.

Lesconditionsdecollecte,detransformation,destockage etd’accèsauxéchantillonsbiologiquessontdoncunenjeu majeurpourledéveloppementdessciencesmédicales,avec d’importantes retombées économiques potentielles. Elles soulèventégalementdesquestionséthiquesspécifiques.

C’estdanscecontextequ’ontétécréésdesCentresde RessourcesBiologiques(CRB,biobanquesettumorothèques) qui rassemblent les échantillons biologiques d’origine humaine,lesstockentetlesmettentàladispositiondepro- jetsscientifiques,dansuncadrelégislatifetréglementaire précisetens’appuyantsurunensemble derecommanda- tionsetdenormestechniques[1—4].L’Académienationale demédecineavaitétéappeléepardeuxfoisàdonnerunavis etformulerdesrecommandationssurl’organisationdesCRB [5]etsurlalégislationencadrantleuractivité[6].Dansle cadredusuividecesrecommandations,l’Académienatio- naledemédecineasouhaitéévaluerl’efficacitédudispositif des CRB constitué au cours des 15 dernières années. Le présent rapport aété rédigéaprès consultationd’experts dontlalisteestdonnéeenannexe.Aprèsunbrefrappelsur l’étatactueldesCRB,nousconsidéreronslestroisdomaines

—réglementaire,structurel etfinancier—quimettenten difficultélapérennitédesCRB etnous concluronsparune sériederecommandations.

É tat des lieux

La France a été pionnière pour la reconnaissance et la structurationdes CRB par lesorganismesde recherche et

leshôpitaux, enformulantdes recommandationspuis des normesconcernantlesCRB (NFS96-900etISO-20387). Ce travailtechniqueetorganisationnelaétéaccompagnépar lamiseenplaced’uncadrelégislatifetréglementairespéci- fiquequis’appuiesurlesprincipesgénérauxdelabioéthique [7,8].

Cinquante-quatre des 91 CRB recensés dans les divers établissementsdesantéetderecherche,sontaujourd’hui certifiés. Les CRB collectent des échantillons biologiques issus des activités de soin (sang et fragments de tissus prélevésà des fins diagnostiques ou thérapeutiques, puis requalifiés vers la recherche et éventuellement transfor- més), d’essais cliniques ou d’examens post-mortem. Ils proviennent de personnes malades ou, plus rarement de volontairessains.LesformatsdeCRBsontvariésencequi concerneleurgouvernance,leurpérimètred’intervention, lesvolumes d’échantillons collectéset les institutionsde tutelle. Certains centres sont multithématiques ; ils ras- semblentparexemplelatotalitédescollectionsbiologiques d’unsite hospitalo-universitaire.D’autres sont spécialisés dansunepathologieouencore untypeparticulierdecol- lection(tissuspost-mortem,cellules,ADN,fèces,produits dérivésdusangetc.).Laquasi-totalitédesCRBconservent desspécimenscongelés(−20^◦C,−80^◦C,azoteliquide)pour garantiruneanalysebiochimiqueougénomiqueoptimale, l’inclusion des échantillons en paraffine étant réservé à l’examen ou au contrôle morphologique, dans l’attente d’évolutionstechnologiques(autresprocédésdeconserva- tionetdetechniquespré-analytiques).

QuinzeréseauxthématiquesdeCRB,dont9depatholo- giescancéreusesreconnusparl’Institutnationalducancer (INCa) se sont constitués pour harmoniser les documents d’informationet deconsentement, coordonner lesprocé- duresdeprélèvementetderecueildesdonnéesbiocliniques associées aux échantillons biologiques, ouvrir un portail web unique et proposer des tarifications standardisées.

Ces réseaux rassemblent des CRB de sites hospitalo- universitairesspécialisésdansuneouplusieurspathologies spécifiques. Cette organisation permet de rendre acces- sible un nombre important d’échantillons biologiques, de réduire les biais de recrutements monocentriques et de rassemblerdes groupes d’experts impliquésdans le choix des projets scientifiques et les orientations stratégiques des réseaux. Des échantillons biologiques sont également collectéslorsdu suividecohortes nationales,notamment dans le cadre des maladies rares (RADICO), du cancer

du sein (CANTO), de la sclérose en plaque (OFSEP), de transplantationspulmonaires(COLT),ainsiqu’enpopulation générale:E4N(femmes),ELFE(enfants)etCONSTANCESqui rassemble 200 000 participants des Centres d’examen de santé.

Une infrastructure nationale, BIOBANQUES a étécréée dans le cadre des programmes d’investissementsd’avenir (PIA)pouraccompagnerlesdémarchesd’assurance-qualité etdecertificationdesCRB, soutenir lesinnovationstech- nologiquesetméthodologiques,apporteruneexpertisesur les aspects éthiques et réglementaires, et participer aux groupesdetravailinternationaux.L’infrastructureaaccom- pagné27consortiumsderecherche,9projetseuropéenset 53 projets de R&D industriels ; elle a répondu à plus de 450requêtesprovenantdelaboratoiresderecherche.Ellea étémembrefondateurdel’infrastructureeuropéenneBio- bankingandBiomolecularResearchInfrastructure(BBMRI) quicoordonnel’ensembledesnœudsnationauxderéseaux deCRB.

Les fragilités du réseau national des CRB

Uncadreréglementaireinadaptéauxmissionsdes CRB

Le Code de la Santé Publique encadre l’activité de col- lecteetd’utilisationauxfinsderecherchedeséchantillons biologiques qui sont recueillis chez des malades ou des volontaires sains, dans le cadre des activités de soins, d’essaiscliniques,dedonspourlarechercheouàl’occasion d’examens post-mortem, dans le respect des principes éthiques et juridiques de confidentialité, de dignité et d’autonomie de la personne humaine. Cependant, si ce cadreconvient aux projetsde recherche ciblés etbornés dansladurée,ilestinadaptéauxobjectifsdesCRB.Ceux-ci onteneffetpourbutd’optimiserl’utilisationd’échantillons biologiquesprécieux,ce quiimplique uneconservationde longuedurée,par exemple pour lesétudes longitudinales oupourpermettrel’utilisationsecondaire,parfoismultiple, auxfinsd’autresprojetsderecherchequeceluiquiamotivé lacréationdelacollection.Cettemissionrequiertdemain- teniruncontactentreleCRBetlapersonnemalade,dansle butdeluifournirtoutel’informationnécessaireetd’obtenir sonconsentement pour des projets souventéloignés dans letemps[9].Demêmeunerechercheutilisant deséchan- tillons biologiques issusdu soin, ouencore ceux prélevés post-mortempeut être empêchée faute deconsentement initial.Ellenécessiteentoutétatdecauseuneprocédure derequalificationquifaitintervenirunComitédeprotection despersonnes(CPP).

Cecadreréglementaireestpeuréalistedanssonappli- cation,voireinadaptépourl’activitédeconservationdans la durée. La loi n^o 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (dite loi Jardé) quipréciseles conditionsdela recherche,n’a pas répondu auxattentes des CRB : lesrecherches noninter- ventionnellesrétrospectives,lacollecteaufildel’eauetle stockageindéfinid’échantillons biologiques,etleurréuti- lisation à d’autres fins scientifiques que l’objectif initial restent en pratique difficile à mettre en œuvre dans le cadre législatif actuel. Il en va de même concernant les procéduresd’informationcontinuesdevant permettreaux donneursdegarantirleurdroitderetraitouleurdroitde demander la destructionde leur échantillon. Ces modali- tésnesontpasspécifiquementviséesparlecadrejuridique actuel.

L’Association Médicale Mondiale (AMM) a adopté en 2016 une déclaration (dite Déclaration de Taipei) [10]

qui propose dans son Article 12 une liste d’éléments d’information àdestination d’une personnequiconsent à rendre disponibleles échantillonsbiologiquespour le sto- ckage d’une durée indéfinie dans un CRB avec l’objectif d’utilisations multiples². Dans le même temps,le Conseil des Organisations Internationales des Sciences Médicales (CIOMS, établi par l’OMS et l’UNESCO) a publié des lignes directrices soulignant la valeur sociale des échan- tillons biologiques et des données biocliniques associées quisontindispensablesau développementdelarecherche biomédicale pour l’amélioration de la santé publique (ligne directrice n^o 11) [11]. Le CIOMS propose un mode d’informationpourrecueillirunconsentementspécifiqueou général envue dustockage etde l’utilisation des échan- tillonsbiologiquesquiconforteladéclarationdel’AMM.De plus,ilinsistesurl’exigencedebonnegouvernancedesCRB quidoitgérerl’informationauxparticipantsàlarecherche etpermettreunaccèspérenneauxéchantillonsbiologiques pourlesrecherchesfutures,danslerespectdel’éthique.

L’adaptation du cadre réglementaire franc¸ais et euro- péen à la réalité dela recherche doit être accompagnée d’une politique forte de communication en direction des malades etdu grand public. Des progrès ont été réalisés pour informer les personnes malades de l’importance de leur participationà la recherche. Denombreux établisse- mentshospitaliersontinscritdansleurlivretd’accueildes informations spécifiques sur la possibilité de consentirau dond’échantillonsbiologiquespourlarechercheetsurles missionsetle cadreréglementairedesCRB.Cependant,il manque une stratégie nationale à cette mission pédago- gique.

La cohorte CONSTANCES, qui collecte et conserve des échantillons biologiques issus de la population générale, entretient une relation continue avec les participants à la cohorte : information et consentement qui précèdent le recrutement, réunion annuelle des participants, ren- contreavecleschercheurs,journald’information,siteweb, comitéscientifique international indépendant... Un mode de fonctionnementcomparable est trouvé dans beaucoup d’associationsdemalades.Ilcontribueàétabliretàentre- tenir larelation deconfiance entremalades, médecinset chercheurs.Lerôledeces associationsdans l’acceptation sociale de la recherche et la diffusion des progrès médi- cauxobtenusgrâceàl’accèsauxéchantillonsbiologiquesest

2Art.12:Silesdonnéesoulematérielbiologiquesontcollectés etstockésdansunebasededonnéesdesantéouunebiobanque pourdesutilisationsmultipleset indéfinies,leconsentementest valableuniquementsilespersonnesconcernéesontétéinformées demanièreadéquatesur:l’objetdelabasededonnéesdesantéou delabiobanque;lesrisquesetcontraintesassociésàlacollecte,au stockageetàl’utilisationdesdonnéesetdumatériel;lanaturedes donnéesoudumatérielàcollecter;lesprocéduresderetourdes résultatsycomprisdesdécouvertesfortuites;lesrèglesd’accèsàla basededonnéesdesantéouàlabiobanque;lamanièredontlavie privéeestprotégée;lesdispositifsdegouvernancetelsquestipulés dansleparagraphe22;lefaitquedanslescasoùlesdonnéeset lematérielsontrendusnonidentifiables,lapersonnen’estplusen mesuredesavoircequiestfaitdesesdonnées/matérieletnepeut plusretirersonconsentement;leursdroitsfondamentauxetles mesuresdesauvegardeénoncéesdanscetteDéclaration;etlecas échéant,l’utilisationcommercialeetlepartagedesbénéfices,la propriétéintellectuelleetletransfertdedonnéesoudematérielà d’autresinstitutionsouàdespaystiers.

indispensable au développement des CRB. Deux exemples illustrentcerôle:ungroupementd’associationsdemalades a financé et mis sur pied une banque nationale de cer- veauxdontlebutestd’étudierpostmorteml’encéphalede maladesatteints de maladies neurodégénératives (Neuro- CEB); l’association Vaincre la Mucoviscidosesoutient une collectiond’échantillonsbiologiquesraresissusdemalades transplantésdespoumons(COLT).Malgréceseffortspéda- gogiques réalisés par les hôpitaux, les coordinateurs de cohorte,l’infrastructureBIOBANQUESoulesassociationsde malades,lapopulationnedisposequedepeud’informations relatives àl’importancedes échantillons biologiquespour lesprogrèsdelarecherchemédicale.

Undispositifd’envergureàlagouvernance morcelée

La grande majorité des CRB sont localisés dans les éta- blissements de soins, CHU et Centres de lutte contre le cancer(CLCC).Des91CRBexistant surleterritoirenatio- nal, la DirectionGénérale del’Offre desSoins (DGOS) en identifie 54 qui ont une activité évaluable et qui sont pourlaplupartcertifiésNFS96-900³.Lenombreélevédes CRB s’explique par l’histoire individuelle des chercheurs- collecteursd’échantillonsbiologiques,l’organisationterri- torialedes établissements desoins ouencorela stratégie nationalederecherche.D’autrespaysdel’OCDEontmisen placeunelabellisationbeaucoupplussélective,ouencore desréseaux decollecte adossés àquelquesCRB disposant demoyensconcentrés.

Les CRB ne sont pas des organismes indépendants, à l’exceptiondequelquesraresentitésdotéesdepersonna- lité morale (association, fondation, groupementd’intérêt public,groupementd’intérêtéconomique).Ilssontcommu- nément rattachésà des Pôles hospitaliersd’activité, plus rarement à des Centres d’investigations cliniques ou à des unités de recherche. Ils disposent le plus souvent de ressources humaines et de locaux, parfois partagés avec d’autresservices.CertainsCRBsont trèsstructurésetdis- posent d’un organigramme et d’organes de gouvernance bien définis : Comité de direction, Conseil scientifique, Comité de pilotage etc. Dans une logique de circuit de collecte, mais aussi pour contrôler leur financement, les CRBsontleplussouventdevenusdesunitésfonctionnelles deservices(biologie,anatomieetcytologiepathologiques) intégrésàlastructurehospitalière,aveclesmêmes règles et contraintes de fonctionnement. À l’extrême, certains hôpitaux font des CRB des centres techniques d’entrepôt d’échantillonsbiologiquespourl’ensembledel’activitédu site, soins y compris. Cette évolution dans l’organisation des CRB s’explique parla nécessité d’optimiser lesfinan- cements, de mutualiser les moyens et de réduire les coûts. Mais elle écarte de facto les acteurs impliqués dans l’annotation, l’exploitation et la valorisation des échantillonsbiologiques,notamment lesuniversités etles Etablissementspublicsàcaractèrescientifiqueettechnolo- gique(EPST).

Descollectionsd’échantillons biologiquesexistentdans des unitésde recherches oudans d’autres entités acadé- miquesmaisellesnerépondentpastoujoursàladéfinition des CRB. Leur périmètre est parfois réduit à la collecte ciblée d’échantillons biologiques spécifiques, la gouver-

3Dont29CHU,3CH,14CLCC,4établissementsprivésnonlucra- tifs,et4autresétablissements.

nancenereposepassurunorganigrammeprécisetlesrègles defonctionnementetd’accèsauxéchantillonsnesontpas toujoursclairementétablis.Enfin,certainsétablissements privésdétiennentdescollectionsd’échantillonsbiologiques, maisils se heurtent aux principes éthiques de non patri- monialitéetdelibreaccès,etaumodèleéconomiquedes CRB.

LemorcellementdanslagouvernancedesCRBprésente desrisquesdontleseffetssontaujourd’huiperceptibles:

• en l’absence de stratégie scientifique, certains CRB sont mal gérés. Leur stock augmente sans limite du fait d’entrées non contrôlées et de sorties faibles ou absentes : l’importance des entrées peut être la conséquenced’unecollectenonsélectived’échantillons biologiques ; la rareté des sorties est due au défaut demises àdisposition etd’élimination deséchantillons de mauvaise qualité. De trop nombreux échantillons sont ainsiaccumulésdans l’attentededemandes hypo- thétiques de chercheurs, avec l’espoir infondé de les valoriser.Lacessionàdesofficinesprivéessansréelprojet derecherchepeutêtrelaconséquencedecetteabsence de politique scientifique. L’accumulation indiscriminée conduitàunapparentexcèsdel’offre:ils’agitenréa- litéd’uneoffredepiètrequalité,àl’originederésultats douteux.Cettedériveestamplifiéeparladiminutiondes besoinsdeschercheursdufaitdelasensibilitéaccruedes techniques. L’échantillon acquisau CRB pour un projet spécifique peut être utilisé pour plusieurs autres etde véritablessous-banquessontainsicrééesdansleslabora- toires,àpartir desspécimensfournis parlesCRB oude leursproduitsdérivés(ADN,ARN,cellules...);

• sidesprogrèsimportantsontétéréaliséspourlamiseen placedecircuitdecollecte,destockageetdedistribution des échantillons biologiquesselon des procéduresstan- dardisées [12], l’accès aux données épidémiologiques, biocliniques et génomiques demeure mal aisé. Dans la plupart des sites, ces données sont ressaisies manuel- lement dans les bases de donnéespropres au CRB, ce qui induit des surcoûts et des risques d’erreur impor- tants.Àl’exceptiondequelquesexpériencesencoretrop localisées[13],la Franceaccuse unretardconsidérable comparé à d’autrespays développésde l’OCDE pour le transfertauxCRBdesdonnéesassociéesauxéchantillons biologiques;

• le clivage entre lesactivités propres à la recherche et les activités de soins est contraire à l’évolution de la recherche biomédicale et de la pratique médicale, en particulier pourcertainesdisciplinescommel’anatomie pathologique,labiologieoulagénétique.Ledélaientre la découvertede nouveauxmarqueurs,leur application en clinique et leur intégration dans les critères inter- nationaux de consensus est si rapide aujourd’hui qu’il est de plus en plus difficile de tracer une frontière entre la bonne pratique clinique et la recherche. Un exemple est fourni par la génomique à haut débit où l’information diagnostiqueseradeplus enplus obtenue en associant les résultats de la recherche réalisée sur l’échantillon biologiqueetsur lesdonnéesmassives qui enserontextraites.Celaapourconséquencelanécessité de garantirune continuité dans l’assurance-qualité des échantillonsbiologiques⁴;

4Lerèglement(UE)2017/746surlesdispositifsmédicauxdediag- nosticinvitrorenforcelesexigencesenmatièredecertificationdes biomarqueurs(entréenvigueurle26mai2017,ilserad’application

• malgré les efforts déployés par plusieurs organisa- tions telles que l’Infrastructure nationale BIOBANQUES, leComitéNationaldeCoordinationdelaRecherchedes Etablissements Publics de Santé (CNCR), ou encore la Conférence des Directeurs Généraux de CHU, force est de constater l’absence de pilotage du réseau national desCRB.Danslapratique,lesétablissementsmettenten routedesstratégiesindividuellesdedéveloppement,par- fois concurrentiellesàlanotableexceptiondes réseaux thématiquesdeCRB.Lepartenariataveclesuniversitéset lesEPSTestinsuffisant,parfoisconflictuel.L’absencede coordinationapourcorollairel’absencedemutualisation desmoyens.

UnmodèleéconomiqueinstablequifragiliselesCRB Les CRB sont des infrastructures de recherche qui ras- semblent des équipements spécialisés nécessaires au stockage,à latransformationdes échantillonsbiologiques etàleurmise àdisposition, etquifonctionnent avecdes personnelsdédiés.Lescoûtssontélevés,environ500000D à1MD paranpourunCRBpluri-thématiquedeCHU,avec prédominance des dépenses de personnels [2,14,15]⁵. De plus,lemaintiendecollectionsbiologiquespourdesdurées indéterminéesentraînedessurcoûtsdefonctionnementet d’amortissementquisontleplussouventsous-évalués.

Laplupartdesétudes réaliséesdansdifférents paysde l’OCDE ontsouligné ladifficulté d’établirunmodèleéco- nomiqueassurantla continuitédes CRB. Iln’existe aucun exempledeCRBayantatteintunréeléquilibrebudgétaire parla seulecessionouvalorisationdes échantillonsbiolo- giques.DesactionsdesoutienàlacréationdeCRBontété lancées:outrecellesentreprisesenFrance⁶onpeutciter commeexemplelesinvestissementsmassifsréalisésparles États-Unisd’Amériquedans lecadredu programmeAll of Us⁷. Cesactions, quoique très significatives nerépondent pasaubesoind’établirunmodèleéconomiquepérennepour lesCRB.

Lemodedecomptabilitéetdefinancementpropreaux établissements publics de soin est appliqué aux CRB. Les directions hospitalières encouragent donc les CRB à aug- menterleurvolumed’activité.Eneffet,grâceauxrecettes

obligatoireà compter du 26mai 2022).Le règlement définiles requisnécessairespourgarantirlaqualitédel’échantillonbiolo- gique,indispensableaudéveloppementdesbiomarqueursetàla robustessedesanalysesdanslecadredudiagnostic.

5En 2017, les dépenses annuelles se répartissaient en : per- sonnels, 65,7% et 70,3% ; fonctionnement, 21,5% et 20,3% ; amortissements,12,7% et 9,3%, respectivement pour le CRB de RennesetlaBiobanquedeNice.

6Aucours dela dernièredécennie lesCRBont étéfinancésà hauteurd’environ 190MD, répartisen : Ministère chargé dela recherche:7MD,ycomprisIBiSAetnormalisation;PIA:13MD ; INCa:14,5MD;Ministèrechargédelasanté(dotationsMERRI):5,2 MD/an(tumorothèques:2008—2013)puis25MD/andepuis2014.

S’yajoutentlesdonsdefondationsetassociations,lescontributions descollectivitésterritorialesetContratsdeprojetsÉtat-Régions, etlesprélèvementssurlesprojetsderechercheANR,INCa,ANRS etEU.

7 LeprogrammeAll ofUsduNIH(anciennement UnitedStates Precision Medicine Initiative) est doté de 1,45 Md$. Il vise à constituerunecohorted’1milliondevolontairesetcoordonne3 sous-programmes:biobanque(centraliséeàlaMayoClinic);plate- formesdegénomiqueetbasesdedonnées;etcommunication.

des Missions d’enseignement, de recherche, de référence etd’innovation(MERRI)lesétablissementsbénéficientd’un financementspécifiquepourlesCRBreconnusparlaDGOS.

Ce financement est réparti endotation socle eten dota- tionactivitélaquelleprendnotammentenconsidérationles flux déclarés d’échantillons biologiques⁸. Plusieurs points peuventêtresoulignés:

• environlamoitiédes établissementsdéclare unefaible activité,avecunedotationsocleprééminente

• certainssitescumulentlesdotations,carl’établissement peutdéclarerplusieursCRB;

• l’évaluation de l’activité, purement déclarative, est influencée par les modalités de comptabilité : sous le termed’échantillonspeuventêtreconsidérés aussibien un prélèvement de sang (requérant quelques minutes) qu’un prélèvement d’encéphale post mortem (nécessi- tantdenombreusesheuresdetravail);

• laparticipationdesCRBàlarecherchen’entrepasdans laformuled’attributiondesdotations.Cette évaluation demanderait une expertise contradictoire et indépen- danteparlespairs.

LesCRBperc¸oiventd’autresressources,notammentpar lamise àdisposition oucessiond’échantillons biologiques àdespartenairesexternes,académiquesouprivés.Leplus souvent,lafacturationneprendpasenconsidérationlecoût réel(consolidé)del’échantillonquiseraitprohibitif[14,15].

LerisqueesteneffetqueleCRBsoitperc¸ucommeunfrein etnon uneaideaux projets scientifiques; leschercheurs pourraientalorss’orienterverslesCRBpratiquantlemoins disantfinanciersanségardàlaqualitédeséchantillons.Si certainsCRBproposentdestarifsbasc’estqu’ilsperc¸oivent par ailleursdes dotations élevées de lapart deleurs ins- titutions et pratiquent de facto un dumping commercial.

Endépitdes recommandationsd’institutionsnationaleset internationales, tous les effortsd’harmonisation ont à ce jouréchoué.

Autotal,leréseaudensedesCRB n’estpassoutenable à long terme sans une profonde refonte de son organisa- tionetdesonmodedefinancement,quiinduitaujourd’hui uneffetd’aubainepourcertainsétablissements.Lesdota- tionsallouéesparlesMinistèreschargésdelasantéetde larechercheetlesdifférentesagencesdefinancementsont déjà conséquentes, alorsqu’une évaluation réelle deces investissements et de leur impact sur la recherche et la connaissance médicalen’a pas été réalisée. Dans unrap- port publié récemment, la Cour des Comptes souligne la complexitédufinancementdelarecherchebiomédicaleet déplorelemanquedepilotageauplannational[16].LaCour préconise de concentrer lesefforts sur des sites à visibi- lité internationale, notamment les plates-formes de haut niveauetlesmoyensdesoutienspécialisés,etderéformer lesMERRIpourlesrapprocherdesmodesdefinancementde larecherchepublique.

825MD de dotations annuellesMERRI,répartisen 9,8MD de

« Dotation socle » : CRB certifiés (150 000D) ou non certifiés (100000D)et14,8MD de«Dotationactivité»calculéeàpartir de6indicateursdéclarésparlesétablissements(nombred’actes, nombred’échantillonsbiologiquesentrésetsortisduCRB).

C onclusions

Leseffortsentrepris enFrance au coursdes 15 dernières années en faveur des CRB et l’adoption d’un cadre nor- matifetlégislatifontpermisd’améliorerconsidérablement l’accèsauxéchantillonsbiologiquesetontindiscutablement favorisé le développement de la recherche biomédicale.

Cependant,l’évolution de larecherche etdes biotechno- logies,l’environnementbudgétairecontraint,etlaréforme hospitalièrenécessitentdes’interrogersurl’efficacitéetla pérennitéd’unteldispositif.

L’Académie nationale de médecine a produit par deux foisdesrecommandationssurlesmissionsetl’organisation desCRB etsurl’adaptationnécessaireducadrelégislatif.

Forceestdeconstaterl’actualitédecesrecommandations.

Ilconvientdoncenpremierlieuderappelerque:

• l’appellation Centre de Ressources Biologiques,ou Bio- banque est réservée aux seuls centres collectant, stockant etdistribuantdes échantillonsbiologiquesaux fins de recherche, selon la définition internationale de l’OCDE;

• les CRB ont pour mission la gestion d’échantillons bio- logiques annotésaux finsderecherche, dansle respect des principes éthiques de confidentialité, d’intégrité, d’autonomie et de dignité des personnes malades et volontairesquiontconsentiàparticiperàlarecherche;

• les échantillonsbiologiqueshumains sontmis à disposi- tionpourtousprojetsscientifiquesvalidésparuncomité adhoc,sansqu’aucunbénéficefinancierdirectpuisseen êtretiréparquiconquedesparticipantsdelachaînequi conduitdumaladeauchercheur(personnelsetétablisse- ments);

• la stratégiescientifiquedes CRB doit êtreautonome et indépendantedesadministrationsdetutelle,ets’appuyer sur un collège d’experts techniques, scientifiques et médicaux;lesCRBdoiventdisposerdemoyenshumains etfinanciersquileursontpropres;

• l’apport intellectuel des cliniciens et chercheurs qui contribuentàl’annotationetàlavalorisationdeséchan- tillonsbiologiquesdoitêtreprotégé.

LapérennisationdesCRBimposeleurréorganisation:

• le pilotage du réseau des CRB de référence doit être confiéàuneinstanceuniqueregroupantlesmembresde l’Alliancepourlessciencesdelavieetdelasanté(AVIE- SAN) : Centres hospitaliers universitaires, Universités, EPST,Unicancer, InstitutPasteur,Établissementfranc¸ais dusang(EFS),etc.;

• des CRB de référence,thématisés, mono-ou multicen- triquesferont l’objetd’une labellisationparcecomité.

Celabelpourraintéressertoutoupartied’unCRBdesite;

• lesCRBderéférencemettrontenœuvrelanormeinter- nationale ISO-20387 relativeaux activités des CRB,afin d’améliorerlaqualitédeséchantillonsbiologiquesmisà dispositionpourlarecherche;

• l’évaluationdel’activitédesCRBetdeleurparticipation effective aux progrèsde la recherche biomédicale sera périodique,spécifiqueetmenéepardesexpertsindépen- dants des organismesde tutelles(par exemple tous les 5ans)encoordinationaveclesévaluationsdesiteréali- séesparleHautconseildel’évaluationdelarecherche etdel’enseignementsupérieur(HCERES);

• la loi et les règlements relatifs aux activités des CRB doivent être adaptés à la mission de conservation au long cours et de mise à disposition des échantillons,

y compris ceux prélevés post-mortem pour des projets scientifiques multiples. L’information fournie aux per- sonnesmaladesetauxvolontairesdoitlesinciteràdonner un consentement àla recherche autorisant l’utilisation multipleetindéfiniedansletempsdeleurséchantillons biologiques et des données qui leur sont associées⁹. Celaimplique unetrac¸abilitésansdéfautetlesuivides rechercheseffectuées,permettantuneinformationrégu- lière sur leur avancement à la demande expresse de la personne qui doit avoir la possibilité de retirer son consentement;

• descampagnesd’informationrégulièresdupublicdoivent expliquer les enjeux de la recherche biomédicale per- miseparleséchantillonsbiologiquesetl’importancede l’utilisationmultipleetindéfiniedeceséchantillons;

• les établissements desoins, lesuniversités et l’INSERM doivent être incités à établir des plateformes qui rassemblent CRB, entrepôts de données cliniques et génomiques,etCentresd’investigationouderecherche clinique.

En conséquence, l’Académie nationale de médecine recommandedecréerunComité nationalde pilotagedes CRB,souscouvertd’AVIESANdontlesmissionsseront:

• dedéfinirunestratégienationalepourlesCRB,enconcer- tationaveclesétablissementsdesoins;

• d’établirundispositifd’évaluationdesCRB,enpartena- riatavecl’HCERES;

• de proposer un mode de financement unique basé sur l’évaluation de l’activité etde la participation du CRB àlarecherche,parredéploiementdesdotationsMERRIet PIA;

• defairedespropositionsenmatièrelégislativeetrégle- mentaire pour l’utilisation des ressources biologiques humainesàdesfinsderecherche.

Liste des experts consultés

Ministère des solidarités et de la santé : Gregory Emery, Franc¸ois Lemoine, Anne-Marie Gallo, Franc¸ois Bruneaux ; ComitéNationaldeCoordinationdelaRecherche:Antoine Magnan;Inserm:GeorgesDagher,EmmanuelleRial-Sebbag, DanielFagret, Frédérique Bulle ; Cnrs : Daniel Boujard ; InstitutNational du Cancer: ChristineChomienne, Pascal Boucher,FrédériqueNowack;CRBdeRennes:BrunoTurlin, MireilleDesille ; CRB de Nice : Paul Hofman; CRB Saint- Antoine:TabassomeSimon;CohorteCONSTANCES:Marie Zins,MarcelGoldberg.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

9Le formulaire de consentement pourra comporter plusieurs options : un consentement à un programme spécifique de recherche; unconsentementà toutesrecherchesportantsurla maladiequiamotivélacollectedeséchantillonsbiologiques;un consentementàtoutesrecherchesbiomédicales;unconsentement auxrecherchesgénétiques;unconsentementàuneutilisationdes échantillonsbiologiquespardeséquipesderecherchenonacadé- miques,ycomprisindustrielles.

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