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NOUVELLES
médecine/sciences 1 994 ; 1 0 : 1060-1D
écouverte d'une nouvelle métalloendopeptidase
de la surface cellulaire impliquée dans les métastases
Depuis la découverte des collagénases, il y a de cela environ trente ans, on pense que certaines pro téases jouent un rôle important dans la dégradation de la matrice extra cellulaire. Ce phénomène est obser vé lors de la morphogenèse, la répara ùon de os et du carùlage, la guérison des blessures, 1 ' angiogenèse et la migraùon des neutrophiles [ 1 , 2] . Ces mêmes protéases pourraient être aussi impl iquées dans des phénomènes pathologiques tels que l ' inflamma tion et l 'invasion des ùssus par des m é tastases t u m o r a l e s [ 2-4 ] . D e s études i n vitro suggèrent que les pro cessus de dégradaùon de la matrice extracellulaire qui accompagnent les m é tastases so n t c o n fi n és à d e s régions particulières de la surface cellulaire où ces protéases occupe raient une posiùon stratégique pour aider les cellules à se frayer un che m i n a u travers des tissus [ 5 ] . La dégradaùon de la matrice extracellu laire est accomplie par des protéases i n trinsèques de la membrane, ou e ncore par des protéases solubles sécrétées sous forme de précurseurs i na c t i fs q u i serai e n t activés p a r l'acùon d'autres protéases à l a surfa ce cellulaire [3] .
La plupart des protéases sécrétées qui ont été décrites j usqu'à présent sont assez abondantes. Leur forme soluble majoritaire est toutefois pré sente sous forme de zymogène inac tif, alors q u e l a fo rme active s e retrouve, quant à elle, associée à l a surface cellulaire . O n peut donc idenùfier quatre acteurs principaux qui jouent un rôle dans la modula ùon de l'acùvité protéolyùque associée à la surface cellulaire : ( 1 ) les pro téases solubles elles-mêmes ; (2) les récepteurs qui les reùennent à la sur face cellulaire ; (3) les enzymes pro téolyùques impliquées dans la matu ration des précurseurs inactifs ; ( 4)
des inhibiteurs chargés de moduler l'activité protéolytique après acùva ùon.
Compte tenu de la grande diversité des substrats sur lesquels agissent ces protéases et de la résistance à la pro téolyse des composants de la matrice extracellulaire, il n 'est pas surpre nant de retrouver une grande varié té d'enzymes protéolyùques qui col laborent à la dégradation de cette matrice. La plupart des enzymes pro téolyùques appartiennent à l'une ou l'autre de deux grandes familles : les sérine protéases, en particulier le sys tème activateur d u p l a s m i n o gène/plasmine [6] et les métallopro téases de la matrice (MMP) [7, 8] . On a identifié au moin neuf MMP différentes ; l'une d'entre elles, la géla tinase A est responsable de la dégrada tion du collagène de types IV et V, de l'élastine et de la laminine [7] . On retrouve souvent des quantités élevées de gélatinase A dans les cellules stro males des tumeurs malignes [ 9 ] . Comme bien d'autres MMP, la géla tinase A est sécrétée sous forme de proenzyrne inactive, mais la progres sion tumorale s'accompagne d'une augmen tation de la quan t i té de forme active de cette protéase [ 1 0] dont l'activité catalytique doit ainsi être contrôlée de façon très stricte. Cette régulation a lieu à la surface cellulaire et donne naissance à une enzyme active qui reste associée à la membrane plasmique en se liant à un récepteur dont la natu re est inconnue,[ l l ] . Un grand pas dans la compréhension de l'activation de la gélatinase A vient d 'être accompli par l ' équipe de Sato ( Kan asawa, Japon ) [ 1 2 ] q u i a iden tifi é u n e métalloprotéase de la surface cellu laire responsable de la maturation de la progélatinase A en gélatinase A active. Cette enzyme pourrait donc jouer un rôle clef dans la cascade
d ' évén e m e n ts i m p l i q ués dans le remodelage de la matrice extracellu laire.
Sato et al. ont utilisé la technique de P C R pour a m p l i fier, dans une banque d'AD c de placenta hu mai n , un fragment d'ADNe ayant u n e s i m i l arité de séquence avec d ' au tres m e mbres c o n n u s de la famille des métalloprotéases (stro mélysine-3, stromélysine-1 , collagéna se, gélatinase A et gélatinase B) . La protéine codée par cet ADNe se dis tingue des autres membres de la fa m i l l e par la prése n c e d ' u n e séquence hydrophobe aux caractéris tiques de segment transmembranai re. Cette nouvelle protéase devrait donc être une protéine intrinsèque de la membrane ; elle a été effective ment retrouvée à la surface cellulai re des cellules après transfection . Pour la distinguer des autres MMP solubles, Sato et al. l'ont donc appe
lée MT-MMP (membrane-type MMP). Exprimée dans des lignées cellu laires sécrétant de la progélatinase A ou B, l'enzyme s'est révélée capable de transformer les formes précur seurs en produits comparables aux enzymes actives retrouvées dans les cellules tumorales. De plus, Sato et al. ont pu démontrer la présence de cette enzyme dans des carcinomes pulmonaires où on la retrouve en plus grande quantité que dans le pou mon normal. Les cellules IH 3T3 qui expriment à la fois la progélatina se A endogène et la MT-MMP recom binante ont un pouvoir invasif plus important que les cellules n' expri mant pas l ' e nzyme ou exprimant une forme tronquée et oluble de celle-ci. Cela conforte l ' hypothèse que cette MT-M M P pourrait être i mpliquée dans la formation des métastases.
Cet article oulève aussi d'au tres questions importantes. L'enzyme est
également exprimée dan le placen ta et dans le rein . Quel est son rôle dans ces tissus ? Comm e d 'aut res membres de la même famille, l'enzy me membranaire possède une << pro région ,, dont le clivage est peut-êu·e nécessaire pour conférer une activité catalytique. Est-ce vraiment le cas, et quel en serait le mécanisme ? Cette enzyme agi t-elle sur d ' autres sub strats que la progélatinase A ? Y a-t-il d'autres membres de la même famil le à la surface cellulaire pour activer d'autres MMP ? Ce travail ouvre cer tainemen t la voie à d'autres travaux dont les résultats pourraient avoir des conséquences importan tes dans la thérapie du cancer.
P.C.
••• Rôle de la protéine Rb et de
p53 dans l'équilibre entre proliféra tion et apoptose de la rétine et du
cristallin. Les gènes Rb et p53 son t con sidérés comme des an tionco gènes. p53 joue également un rôle très important dans le contrôle de 1 'apoptose [ 1 ] . Des souris transgé n iques exprimant l'an tigène T du virus SV40 dans la rétine, sous le contrôle du promoteur codant pour 1 'IRBP (inlerstitial retin al-binding pro tein) , développent un rétinoblasto me. Cepen dant, l 'an tigène T est capable de se lier tout à la fois au produit du gène Rb et à la protéine p53, si bien que le rôle respectif de l'inactivation de ces deux protéines dans l'apparition de la tumeur ne peut être établi. Howes, et al. (San Antonio, TX, et Madison , WI, USA) ont résolu ce problème de manière élégante. Ils ont construit des souris transgéniques exprimant le gène E7 du papillomavirus humain de type 1 6 (HPV- 1 6 E7) sous le contrôle du promoteur du gène IRBP. E 7 p e u t complexer la pro t é i n e Rb, mais pas p53. Les animaux transgé niques ne développent pas de can cers mais, au contraire, une dégéné rescence rétinienne en rapport avec une apoptose des photorécepteurs
m/s n • 10, vol. 10, octobre 94
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BRÈVES
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[2] . En revanche, le même transgè ne chez des souris dont les deux allèles p53 ont été mutés par recom binaison homologue induit l'appari tion d'une tumeur rétinienne. On peut interpréter ces résultats en pro posant que l'inactivation de Rb par la protéine E7 entraîne une stimulation du cycle cellulaire, donc un signal mitotique, non coordonné ; dans ces conditions, ce gardien de la prolifé ration cellulaire qu'est p53 entraîne 1 'apoptose [ 1 ] . Lorsque le gardien lui-même est absent , la stimulation mi totique about i t à la formation d ' une tumeur. Pan et Griep, de M ad i son ( W I , U SA) o n t é t u d i é l ' i n fl uence d e s m ê m e s ant ionco gènes dans le cristallin de l'œil, en utilisan t une stratégie légèrement différente. Des souris transgéniques synthétisant les protéines E6 ou E7 de papillomavirus humain sous le contrôle du promoteur du gène de l'a cristalline (o:A) ont été créées. Les souris simples transgé n iques ont, dans les deux cas, une catarac
te don t les caractéristi ques son t cependant légèrement diffé ren tes en ce que les souris aAE6 n 'ont pas de m ic ro p h t a l m i e a l o rs que ce signe existe chez les souris aAE7. A l'examen histologique, les animaux
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aAE6 possèdent des fibres cristalli niennes qui demeurent nucléées, ce qui suggère que l'apoptose respon sable de la dénucléation a été inhi bée chez ces animaux dont p53 est t i t rée par la pro t é i n e E 6 . E n revanche, o n note, a u niveau des animaux E7 des signes d'apoptose avec inhibition de la différenciation des fibres cristalliniennes et, en cer taines zones, prolifération inappro priée. Les an imaux double-transgé niques développent des tumeurs du cristallin [ 3 ] . Dans cet exemple, comme dans le précédent, l'inacti
vation de Rb par E7 s'accompagne
d'une augmentation de l'apoptose avec des signes de prolifération i nappropriée alors que l ' inactiva tion surajoutée de p53 par E6 per met le dével o p p e m e n t t u m oral. Cette dernière anomalie isolée per turbe le phénomène d'apoptose qui joue un rôle important dans l'orga
nogenèse terminale du cristallin.
[ 1 . Kahn A, Briand P. médecine/scien ces 1 993 ; 9 : 663-6. ]
[2. Howes KA, el al. Genes Dev 1 994 ;
8 : 1 300- 1 0 . ]
[ 3 . Pan H , G r i e p A E . Genes Dev
