60 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016
DOSSIER
Le cholangiocarcinome
Forme massive
Tumeur Tumeur
Infiltration périductale
Croissance intraductale Forme massive et infiltration périductale
Tumeur
Tumeur
Figure. Classification macroscopique des cholangiocarcinomes intrahépatiques (d’après Ohtsuka M et al. Br J Surg 2002;89:1525-31).
D. Fuks
Le cholangiocarcinome intrahépatique :
les limites de l’utile…
Intrahepatic cholangiocarcinoma:
the limits of the useful…
D. Fuks1, O. Farges2
1 Service de pathologie digestive, Institut mutualiste Montsouris, Paris.
2 Service de chirurgie hépato- pancréato-biliaire, hôpital Beaujon, Clichy.
Le cholangiocarcinome représente 3 % de l’ensemble des cancers digestifs. Le cholangio- carcinome intrahépatique est la deuxième tumeur primitive du foie la plus fréquente après le carcinome hépatocellulaire.
En règle générale, les cholangiocarcinomes intrahépatiques sont plus volumineux que les carcinomes hépatocellulaires et n’ont pas, en règle générale, de capsule péritumorale efficace. Leur progression se fait donc sur un mode infiltrant, avec envahissement des structures vasculobiliaires. Cet envahissement s’étend par ailleurs le plus souvent aux troncs vasculobiliaires principaux, ainsi qu’aux chaînes ganglionnaires (1).
Le caractère sombre du pronostic est dû en partie à la découverte souvent très tardive de cette tumeur.
La plupart des patients ont en effet une tumeur non résécable au moment du diagnostic.
Classification morphologique
(figure)
Les cholangiocarcinomes intrahépatiques sont des tumeurs morphologiquement et histologiquement hétérogènes en raison de :
➤ leur aspect macroscopique (massif ou mass- forming, infiltrant ou intraductal) ;
➤ leur localisation sur l’arbre biliaire (périphérique ou parenchymateuse lorsque la tumeur est déve- loppée à partir de canaux biliaires de petit calibre ; juxtahilaire ou centrale lorsqu’elle naît des branches segmentaires) ;
➤ leur mode de croissance (expansif ou infiltrant) ;
➤ l’aspect du front tumoral à la périphérie de la lésion (cholangiocarcinome ductal bien limité ou ductulaire à contours flous) ;
➤ leur aspect histologique, en particulier l’existence ou non d’une différenciation papillaire ou l’expression ou non de marqueurs moléculaires, au premier rang desquels figurent les mucoprotéines (2).
Épidémiologie
Le cholangiocarcinome intrahépatique est une tumeur survenant avec une quasi-égalité de fréquence chez l’homme et chez la femme, préféren- tiellement entre 55 et 75 ans. Les facteurs de risque classiques (tels que la cholangite sclérosante primi- tive, la lithiase intrahépatique, les anomalies de jonc- tion du canal biliopancréatique, la maladie de Caroli
et les infections parasitaires) ne sont qu’exception- nellement rencontrés. Parmi les nouveaux facteurs de risque, la cirrhose est plus fréquente dans les formes périphériques. Il n’existe pas d’argument pour penser que les formes massives, infiltrantes ou mixtes ont une épidémiologie différente (1, 3).
Circonstances de découverte, diagnostic
Les cholangiocarcinomes intrahépatiques sont long- temps asymptomatiques, ce qui explique leur diag- nostic tardif et leur caractère localement avancé au moment du diagnostic. La surveillance des hépato- pathies chroniques, virales C en particulier, du fait de leur fréquence, permet d’identifier des tumeurs asymptomatiques. Pour autant, la taille de la tumeur n’est pas clairement corrélée au mode de présenta- tion. Les symptômes, lorsqu’ils apparaissent, sont peu spécifiques, à l’exception de l’ictère, présent chez 10 à 15 % des patients. S’il témoigne souvent d’une forme juxtahilaire, il peut aussi correspondre à l’extension infiltrante d’une forme massive péri- phérique. L’absence d’ictère n’est donc que peu prédictive de l’étendue du geste, exérèse en parti- culier biliaire, qu’il sera nécessaire de réaliser pour obtenir une exérèse R0 (1-3).
Extension
du cholangiocarcinome intrahépatique
Il s’agit habituellement d’une tumeur mal différenciée, ayant un indice mitotique élevé. La fréquence des nodules satellites (corrélée à la taille de la lésion prin- cipale et à son extension microvasculaire), de l’envahis- sement vasculaire et de l’extension biliaire permet de comprendre la difficulté d’obtenir des exérèses R0 (4).
Nodules satellites
Même si l’on ne considère que le groupe sélectionné de patients opérés et réséqués, les cholangio- carcinomes intrahépatiques sont des tumeurs
fréquemment multiples (40 % des cas). Il est de ce fait difficile de différencier les nodules multiples qui correspondent à une carcinogenèse multi focale de ceux qui correspondent à une extension par contiguïté à partir d’une tumeur principale, mais cette dernière hypothèse semble cependant de loin la plus fréquente.
Globalement, ces nodules satellites sont observés le plus fréquemment dans les cholangio carcinomes intrahépatiques de forme macroscopique massive, de localisation périphérique et volumineux (5).
Extension vasculaire
Dans la très grande majorité des cas, l’extension vasculaire du cholangiocarcinome intrahépatique se fait sous un mode infiltratif, engainant les pédicules veineux, portes en particulier, mais aussi les pédi- cules sus-hépatiques et la veine cave rétro hépatique, au point d’en réduire ou d’en interrompre le flux. La non-visibilité d’un vaisseau sur un examen d’imagerie correspond donc classiquement à cet engainement tumoral, contrairement aux carcinomes hépato- cellulaires, qui envahissent les vaisseaux sous la forme de thrombus tumoraux (4, 5).
Extension capsulaire
Une autre caractéristique du cholangiocarcinome intrahépatique est la fréquence de son extension séreuse, en particulier à la capsule de Glisson. Elle se traduit, pour les lésions les plus superficielles, par une rétraction capsulaire, qui est l’un des éléments clés du diagnostic radiologique. Bien que la rupture péritonéale soit rare, l’extension capsulaire s’accom- pagne d’une extension par contiguïté aux organes de voisinage dans un quart des cas.
Extension biliaire
Le cholangiocarcinome intrahépatique étant une tumeur d’origine biliaire, il n’est pas très étonnant qu’elle ait également un tropisme biliaire dans le cadre de son extension. Même pour les formes péri- phériques, les marges biliaires sont parfois envahies alors que les marges parenchymateuses sont saines et qu’un pourcentage significatif de patients ont une résection associée de la voie biliaire principale.
sont présents : envahissement ganglionnaire, nodules satellites, exérèse R1.
Pronostic
Highlights
»Intrahepatic cholangiocar- cinoma have an infiltrating spreading pattern and infiltrate bilio-vascular structures. This spread extends to the main branches as well as to lymph nodes.
»Surgery for intrahepatic cholangiocarcinoma has four characteristics or, more precisely four risks: that of not being possible, to correspond to a major surgery, to be asso- ciated with high morbidity and mortality and not to be a R0 resection.
»Resection of an intrahepatic cholangiocarcinoma does not seem justified when two of the following three criteria are present: lymph node invasion, satellite nodules, anticipated R1 resection.
Keywords Cholangiocarcinoma Biliary malignancy Surgery
Tumor staging Prognosis
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Le cholangiocarcinome intrahépatique : les limites de l’utile…
DOSSIER
Le cholangiocarcinome
Cette extension peut revêtir essentiellement 3 formes :
➤ péribiliaire infiltrante, comparable à celle observée pour l’atteinte vasculaire ;
➤ bourgeonnante endobiliaire, à partir d’une forme massive ou infiltrante ;
➤ endocanalaire linéaire, à partir d’une tumeur intraductale papillaire (2).
Extension périnerveuse
Les nerfs de la région hépatique sont principalement localisés au niveau du pédicule hépatique, en regard de la plaque hilaire et le long des pédicules glisso- niens, où ils s’étendent jusqu’aux canaux biliaires septaux. Cette topographie explique que, à taille égale de tumeurs, l’extension tumorale périnerveuse soit moins fréquente dans les formes périphériques (30 % des cas) que dans les formes juxtahilaires des cholan- giocarcinomes intrahépatiques (85 % des cas) [6].
Extension ganglionnaire
Le cholangiocarcinome intrahépatique est une tumeur davantage lymphophile que les autres tumeurs du foie. Dans une série ayant comparé l’incidence des métastases ganglionnaires chez des patients ayant eu un curage systématique, celle-ci était de 40 % pour les cholangiocarcinomes intrahépatiques, de 14 % pour les métastases hépa- tiques de cancers colorectaux, de 10 % pour les carcinomes hépatocellulaires sur foie sain et de 7 % pour les carcinomes hépatocellulaires sur cirrhose.
Un curage ganglionnaire limité au pédicule hépa- tique va méconnaître 20 % de patients N+ lorsque la tumeur est située dans le foie gauche car, dans cette localisation, le drainage se fait également dans les chaînes gastriques gauches, et ce de façon indé- pendante de l’extension pédiculaire (6, 7).
Traitement
L’exérèse chirurgicale est le seul traitement efficace du cholangiocarcinome intrahépatique. Il n’existe bien sûr, comme pour les autres tumeurs du foie, aucune étude contrôlée pour le démontrer, mais la survie à 3 ans est pratiquement nulle en l’absence d’exérèse, alors qu’elle est en moyenne de 38 % dans les séries chirurgicales. Cette chirurgie a 4 caractéristiques ou, plus précisément, comporte 4 risques : ne pas être réali- sable, nécessiter des gestes majeurs, être grevée d’une morbi-mortalité élevée et ne pas être R0 (6, 8, 9).
Étendue de l’exérèse
Sur l’ensemble des cas rapportés dans la littérature médicale, le geste d’exérèse réalisé chez les patients atteints d’un cholangiocarcinome intrahépatique est une hépatectomie majeure dans les trois quarts des cas, enlevant 4 segments ou plus dans la moitié des cas et comportant l’exérèse du segment 1 dans un peu moins du tiers des cas. Une résection de la voie biliaire principale y est associée chez 27 % des patients, et un geste de reconstruction ou de réparation vasculaire chez 18 %. Il s’agit donc, le plus souvent, d’interventions majeures, qui se justifient par les caractéristiques de l’extension tumorale (6, 9).
Mortalité postopératoire
Elle varie entre 0 et 12 % selon les centres mais, rapportée à l’ensemble des patients, elle est fina- lement remarquablement constante, à 6 % dans toutes les régions du monde. Une seconde constante est que les trois quarts des décès sont directement imputables à une complication directe de l’interven- tion, principalement l’insuffisance hépatocellulaire et le sepsis (6, 9).
Résultats du rapport national de l’Association française de chirurgie (AFC)
Environ 20 % des patients opérés pour un cholangio- carcinome intrahépatique n’ont pas de résection et, parmi les patients réséqués, 25 % environ n’auront pas une exérèse R0. On peut dès lors considérer que seuls les deux tiers des patients soumis à une laparo- tomie pour un cholangiocarcinome intrahépatique auront finalement une exérèse curative (6).
L’imagerie préopératoire (et, dans une certaine mesure, la laparoscopie exploratrice) manque de fiabilité pour le prédire.
La chirurgie des cholangiocarcinomes intra- hépatiques comporte en règle générale un sacrifice parenchymateux important, associé, chez 1 patient sur 5 au moins, à une anastomose biliodigestive et, parfois, à un geste de reconstruction vasculaire.
La conséquence de ces exérèses complexes est un risque périopératoire élevé, supérieur à celui rapporté pour les métastases hépatiques et proche de celui rapporté pour le carcinome hépatocellulaire, alors que, pour ce dernier, la prévalence d’une cirrhose sous-jacente est beaucoup plus élevée. L’insuffisance hépatocellulaire postopératoire est la principale complication grave.
Facteurs pronostiques
Deux variables liées à la tumeur apparaissent déter- minantes : le nombre de nodules (en pratique, la présence ou l’absence de nodules satellites) et le statut ganglionnaire. Les autres variables tumo- rales ont une influence plus marginale. Même si le pronostic des petits cholangiocarcinomes intrahépa- tiques (2 cm ou moins) est très supérieur à celui des tumeurs plus volumineuses, ils sont trop rares pour que cette variable ait une influence statistiquement identifiable. Contrairement à ce que l’on observe dans les carcinomes hépatocellulaires, l’extension vasculaire n’apparaît pas de façon suffisamment constante comme une variable indépendante pour avoir une valeur pronostique décisive, et il est probable qu’elle est partiellement redondante avec la présence de nodules satellites, le statut ganglion- naire ou le caractère R0 de l’exérèse (10).
Le caractère complet (R0) de l’exérèse est une variable très fréquemment indépendante dans la littérature, mais n’apparaît pas comme telle dans la série de l’AFC 2009 (6). L’analyse par sous-groupe nous a cependant permis de montrer que, si la qualité de l’exérèse n’avait pas d’impact chez les patients N+, elle avait une influence décisive dans les autres situations et, a fortiori, chez les patients n’ayant ni adénopathie tumorale, ni nodules satellites. Il est possible que, chez les patients ayant des nodules satellites, dont beaucoup sont en fait fortuitement découverts sur la pièce d’exérèse, la longueur de la marge, plus que le simple caractère R0, soit un élément déterminant. Il n’existe pas de données suffisantes pour recommander actuellement une longueur précise de marge ou un type particulier d’exérèse. Cependant, la fréquence de la composante infiltrante des cholangiocarcinomes intrahépatiques, la possibilité d’une diffusion épithéliale biliaire à partir de la tumeur primitive et la fréquence des nodules satellites péritumoraux pourraient inciter à réaliser des exérèses anatomiques visant à obtenir des marges péritumorales d’au moins 1 cm.
Chez les patients n’ayant aucune de ces 3 variables de mauvais pronostic (tumeur unique, N0, exérèse R0), la courbe de survie tend à se stabiliser à partir de la cinquième année postopératoire (survie à 10 ans : 46 %), alors que, dans tous les autres groupes, elle continue de décroître avec le temps, si bien qu’il paraît actuellement impossible de définir une date à partir de laquelle on peut parler de guérison. Ce résultat suggère par ailleurs, et ce d’autant que les récidives sont principalement intrahépatiques, que les mécanismes conduisant au développement d’un cholangiocarcinome intrahépatique persistent ou ont une action prolongée dans le temps (6).
Chez certains patients ayant une extension ganglion- naire au moment de l’intervention (chez lesquels on peut donc supposer que l’exérèse n’a pas été complète), les survies peuvent être relativement prolongées, même si tous ces patients décèdent finalement ; il en est de même des patients ayant une récidive précoce. Ces résultats suggèrent que le cholangiocarcinome intrahépatique est peut-être une tumeur d’évolution plus lente qu’on ne l’ima- ginait. Ces résultats sont cohérents avec l’absence fréquente de symptômes, même chez des patients ayant des tumeurs évoluées (10).
L’exérèse d’un cholangiocarcinome intrahépatique ne paraît pas justifiée lorsque 2 des 3 critères suivants sont présents : un envahissement ganglionnaire, des nodules satellites, une exérèse R1. La survie à 5 ans est alors inférieure à 10 %, et il paraîtrait justifié, à l’avenir, d’inclure ces patients dans des protocoles de chimiothérapie néo-adjuvante (6, 11).
Une exérèse paraît justifiée chez les patients ayant 1 seul des 2 critères que sont des nodules satellites ou un envahissement ganglionnaire, sous réserve qu’elle soit R0 (et tout doit être mis en œuvre pour atteindre cet objectif), car certains cholangio carcinomes intrahépatiques semblent avoir une évolution lente.
Cette lenteur de l’évolution chez certains patients semble justifier le traitement agressif des récidives, sous réserve qu’elles soient limitées et qu’elles
surviennent plus de 6 mois après l’intervention. ■ D. Fuks et O. Farges déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Références bibliographiques
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Le cholangiocarcinome intrahépatique : les limites de l’utile…
DOSSIER
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Références bibliographiques (suite de la p. 63)
