Microbiote en transplantation d'organe solide

(1)

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 2 - avril-mai-juin 2016 66

Microbiote en transplantation d’organe solide

Microbiota in solid organ transplantation

S. Ait Faqih*, F. Guebre-Egziabher**

* Service de néphrologie, transplantation, dialyse, centre hospitalier universitaire Grenoble-Alpes.

** Service de néphrologie, transplantation, dialyse, centre hospitalier universitaire Grenoble-Alpes ; université Grenoble-Alpes ; Inserm U1042, laboratoire HP2.

L

e microbiote humain, qui est présent majori- tairement au niveau intestinal , est un organe virtuel qui possède des fonctions métaboliques et physiologiques indispensables au maintien d’une homéostasie cellulaire chez l’hôte.

Description du microbiote intestinal humain

Les avancées techniques de cette dernière décennie (séquençage haut débit, pyro séquençage de l’ARN ribosomal 16S, méta génomique) et l’utilisation de modèles animaux dépourvus de germes (axéniques) ont permis de comprendre comment la santé humaine est infl uencée par le microbiote (1) .

À la naissance, le tube digestif est dépourvu de bactéries.

La colonisation débute dès l’accouchement, lors du passage de la fi lière génitale. La compo sition du microbiote atteint son équilibre fonctionnel au bout de 3 à 6 ans, le conserve globalement durant la vie adulte puis se modifi e progressivement après 65 ans. Ainsi, diff é- rentes espèces bactériennes sont présentes à des points diff érents du tractus digestif, et la quantité et le type de bactéries varient en fonction de l’environ nement local (pH, sécrétions digestives). La quantité la plus importante se trouve en distalité dans le côlon .

Le microbiote intestinal humain est un écosystème complexe, composé, d’une part, de 10¹⁴ bactéries appartenant à près de 200 espèces fréquentes et près de 1 000 espèces peu fréquentes, réparties en 4 grands

P oin ts f o rts

»

Les avancées techniques et les connaissances récentes sur la fl ore microbienne humaine ont mis en évidence que l’être humain peut être considéré comme un superorganisme constitué à la fois de cellules humaines et de cellules microbiennes majoritaires résidant principalement au niveau intestinal.

»

Le microbiote ressemble à un organe virtuel multicellulaire qui a coévolué avec l’hôte et lui procure des fonctions métaboliques essentielles.

»

La santé de l’homme est infl uencée par l’interaction entre ce microbiote, l’hôte et l’environnement (en particulier le régime alimentaire).

»

Une altération qualitative et quantitative de ce microbiote, ou dysbiose, est à l’origine de pathologies métaboliques, intestinales, cardiovasculaires, néoplasiques et/ou neurologiques.

Mots-clés : Microbiote intestinal - Immunosuppression - Transplantation - Clostridium diffi cile - Dysbiose.

Microbial fl ora is now recognized as a virtual organ which has been coevolving with the host and has benefi cial metabolic and physiological eff ects shaping the host’s immune system and metabolism.

Quantitative and qualitative alteration of the microbiota or dysbiosis, specifically in the gut, has been shown to be asso ciated with a number of diseases.

Dysbiosis has been documented in solid-organ (kidney, intestine, liver, lung) transplant patients and can be related to multiple causes, including the diet, the underlying chronic disease, the use of antibiotic and immunosuppression.

Preliminary studies suggest that this dysbiosis is associated with unfavourable outcome (rejection, infections), but the relevance of these fi ndings needs to be confi rmed in larger clinical studies investigating the etiologies and their relative importance as well as the long-term impact in patients and graft outcome.

Keywords: Gut microbiota - Immunosuppression - Transplantation - Clostridium diffi cile - Dysbiosis.

H ighli gh ts

D o s s i e r

Infections au cours des greffes d’organes solides

0066_CTR 66 21/06/2016 11:43:38

(2)

groupes (ou phyla) qui représentent ensemble plus de 95 % du microbiote total : Firmicutes , Bacteriodetes , Actinobacteria et Proteobacteria, ainsi que, d’autre part, de virus, parasites et micro-organismes particuliers : les archées. Seules 20 à 30 % de ces bactéries sont culti- vables. Le nombre de cellules microbiennes dépasse ainsi largement celui des cellules humaines (10¹³) et représente 3 millions de gènes, soit 100 fois le génome humain.

Fonctions du microbiote intestinal humain

Les études s’intéressant au microbiote intestinal ont permis de montrer la place essentielle qu’il occupe dans la santé humaine. Fonctionnant comme un véri table

“organe dynamique endogène métabo liquement actif ou organe symbiotique” (1) , il joue un rôle fondamental dans :

✓

La maturation du système immunitaire et la tolé- rance aux antigènes ;

✓

La digestion des nutriments, en particulier la fermen- tation colique des aliments non digestibles à l’origine de la synthèse de vitamines et de micro nutriments importants pour le métabolisme de l’hôte, comme les acides gras à chaînes courtes (butyrate, propio nate et acétate), certains neuro médiateurs, les toxines pro- venant du métabolisme des acides aminés (indoxyl sulfate, P crésyl sulfate) et de la choline ( oxyde de trimé thylamine N [TMAO]). Il inter vient éga lement dans de nombreuses voies métabo liques fonda mentales, comme le méta bolisme des acides biliaires et des xéno- biotiques. L’alté ration de ce microbiote, ou dysbiose, est retrouvée chez les patients souff rant de maladies métaboliques comme l’obésité et le diabète, associée à une alté ration de la régulation du stockage de l’énergie et des acides gras (1) ;

✓

Le développement et la préservation de la barrière intestinale : le microbiote joue un rôle dans la régu- lation de l’épaisseur , le renouvellement de la muqueuse de l’intestin , la taille des villosités et de la bordure en brosse ainsi que l’angiogenèse. Ainsi, une augmentation de la perméabilité intestinale est décrite dans certaines maladies infl ammatoires chroniques, l’insuffi sance rénale chronique et l’obé sité, à l’origine du passage systémique de certaines compo santes des parois bactériennes (lipopoly saccharide) responsable de l’endo toxinémie et du syndrome infl ammatoire biologique ;

✓

La protection contre des agents pathogènes : le microbiote lutte contre la pullulation d’une seule espèce bacté rienne et contre la colonisation du tube digestif par des micro-organismes pathogènes.

Microbiote et transplantation d’organe solide

Plusieurs études ont évalué le microbiote intes tinal chez les patients greff és. Indépendamment de l’organe transplanté, elles ont montré une modifi cation du microbiote intestinal en comparant la fl ore intes tinale avant et après la transplan tation (2-6) . Typi quement, il y a une perte de la diversité micro bienne, et une nouvelle popu lation bactérienne dominante apparaît. En eff et, les patients béné fi ciant d’une transplantation d’organe reçoivent des traitements immunosuppresseurs et des anti biotiques, qui sont des agents susceptibles d’altérer la fl ore microbienne (2, 5) . La majorité des changements est observée dans le mois suivant la transplantation.

Z.W. Wu et al. ont montré que, après une transplantation hépa tique, la population de Bifi do bacterium , Faecalibacterium prausnitzii et Lacto bacillus diminue, et celle d’ Entero bacteriaceae et d’ Enterococcus aug- mente (3) . P.I. Diaz et al. ont comparé le microbiote oral de sujets transplantés et de sujets sains et ont observé une augmen tation des pathogènes oppor- tunistes appartenant aux gammaprotéo bactéries chez les transplantés ( 7) . Diff érents immunosuppresseurs sont corrélés à l’augmentation de la richesse du microbiote (corticostéroïdes) ou au développement de souches spécifi ques du microbiote (augmen tation de Candida spp. chez les patients traités par du myco- phénolate mofétil). Il est important de noter qu’une dysbiose est décrite avant même la transplantation chez les patients présentant une insuffi sance rénale terminale ou une insuffi sance hépatique ( 3, 5, 6, 8) .

Impact clinique de la dysbiose en transplantation d’organe

Étant donné la présence fréquente de dysbiose au cours des pathologies chroniques avant transplan tation, il est donc concevable que les changements observés durant la période suivant la transplan tation, compara- tivement à la période avant transplan tation, refl ètent une amélioration de l’état de santé témoignant d’un état de stabilité ou d’un rétablis sement de fonction en lien avec la transplantation. Toutefois, depuis que les thérapies anti micro biennes constituent une partie majeure du traitement instauré après la transplan tation, les changements observés pourraient également être dus à ces thérapeutiques. L’explication la plus couram- ment admise aujourd’hui consiste à considérer que les modifi cations du microbiote sont responsables des complications après la transplan tation, dont le risque de rejet et les complications infectieuses respiratoires,

Microbiote en transplantation d’organe solide

0067_CTR 67 21/06/2016 10:48:00

(3)

urinaires ou digestives. Cela suggère que les carac- téristiques du microbiote pourraient constituer une signature susceptible de servir de marqueur diagnos- tique pour prédire le devenir d’un patient avant même la transplan tation.

Dans une étude pilote, J.R. Lee et al. ont analysé l’ARN ribosomal 16S du microbiote intestinal chez 26 patients dans les 3 premiers mois suivant une transplantation rénale et observé une raréfaction de Proteobacteria ( 4) . La réduction de la diversité bactérienne, notam ment des Bacteroidetes et des espèces des genres Ruminococcus, Coprococcus et Dorea , est associée à la survenue de diarrhées après une transplan tation. Par ailleurs, dans les cas se compliquant d’une infection urinaire à entéro coque,l’abon dance fécale d’ Enterococcus était plus importante. Enfi n, chez les patients ayant présenté un rejet aigu, la signature de la fl ore microbienne intes tinale était particulière, carac térisée par l’abondance de Lactobacillus, d’ Entero coccus , d’ Anaero- fi lum et de Clostridium tertium et par la dimi nution des Bacteroidetes en particulier, ainsi que des Clostri diales, Bactero idales et Lachnospiraceae ( 4) . L’ana lyse du micro- biote intestinal avant transplan tation rénale montre une augmentation du ratio Firmicutes/ Bacteroidetes, comme ce qui a déjà été décrit au cours de l’insuffi sance rénale terminale ( 4, 8) .

L’étude menée par W.F. Fricke et al. chez les trans plantés rénaux, d’un suivi longitu dinal de 6 mois, montre une diminution des espèces bactériennes appartenant aux Firmicutes chez les patients présentant un rejet aigu au cours du suivi ( 6) . P.L. Oh et al. ont comparé le microbiote iléal de sujets ayant reçu une transplantation intestinale durant les périodes sans rejet, avant un rejet et lors du rejet . Ils ont iden tifi é une augmentation du phylum Proteo bacteriae (entérobactéries) et une diminution des Firmicutes (en particulier les Lacto- bacillus ) pendant les épisodes de rejet ( 9) . De manière intéres sante, la perte de la diversité microbienne dans le microbiome du poumon chez les patients ayant eu une transplan tation pulmo naire est associée à un risque accru d’infection ( 10) .

Alors qu’il est bien admis que l’immunosuppression infl uence la composition du microbiote, une étude récente en transplantation rénale montre que la composition du microbiote per se pourrait infl uencer le métabolisme des immunosuppresseurs. Ainsi, J.R. Lee et al. rapportent que l’abondance fécale de F. prausnitzii durant la première semaine après une greff e rénale est corrélée de façon positive aux doses de tacrolimus à 1 mois ( 11) .

Cette modifi cation du microbiote immédiatement après la transplantation ne semble cependant pas défi ni tive ni

stable dans le temps . L’étude menée par Z.W. Wu et al., portant sur des transplantés hépa tiques, montre que le microbiote intestinal acquiert sa composition originale avec la restauration du Lactobacilles spp. , après 13 à 24 mois. Cependant, Enterococcus spp. reste signifi - cativement au-delà du seuil d’origine 2 ans après la greff e ( 3) .

E.C. Sheehy et al. se sont intéressés à la modi fi cation longitudinale du micro biote oral d’enfants ayant reçu une greffe du foie (avant la greffe, 3 jours après et 100 jours après). Le changement maximal est observé au cours des 3 premiers jours suivant la transplantation, et le micro biote initial se recons titue par la suite ( 12) .

Interventions visant à modifi er la fl ore intestinale

en transplantation d’organe

Même si l’alimentation (fi bres et graisse alimen taires, polysaccharides), le système immunitaire (tolérant certaines bactéries et en éliminant d’autres) ainsi que les traitements répétés par antibiotiques sont des déter- minants essentiels de la biodiversité du microbiote, d’autres interventions peuvent avoir un eff et sur la composition du microbiote intestinal ( 1) .

Les prébiotiques sont des substances qui ont la capa cité de promouvoir la croissance de bactéries béné fi ques, de moduler les cellules immuno modulatrices et, admi- nistrés en quantité suffi sante, d’altérer ainsi des voies métaboliques. Les probio tiques sont des micro-organismes vivants naturels ou généti quement modifi és bénéfi ques à l’orga nisme hôte quand ils sont admi- nistrés en quantité suffi sante. Cependant, concernant ces derniers, il faudra retenir que l’eff et observé est spécifi que des souches bacté riennes uti lisées et que les résultats des études ayant utilisé un probiotique ne sont pas systématiquement transpo sables à un autre probiotique de compo sition bacté rienne diff érente.

Les micro-organismes présents dans le probiotique interagissent avec les cellules tout au long du tractus digestif mais ne le colonisent pas. Enfin, la crainte que ces organismes vivants puissent être à l’origine d’infections fatales chez les individus immunodéprimés nécessite d’être étayée par des études spécifi ques.

L’association de prébiotiques et de probiotiques (symbiotique) aurait l’avantage de procurer une meilleure tolé rance digestive. L’évaluation de l’eff et bénéfi que des prébiotiques et des probiotiques ou de leur com- binaison en transplan tation d’organe est encore très limitée. Une étude prospective randomisée incluant 15 patients rapporte que l’utilisation de symbiotiques (2 jours avant et 2 semaines après la transplantation)

D o s s i e r

Infections au cours des greffes d’organes solides

0068_CTR 68 21/06/2016 10:48:01

(4)

est associée à une diminution des infections (systé- miques et urinaires) chez des patients ayant reçu une greff e hépatique de donneurs vivants ( 13) , sans que la compo sition bactérienne intes tinale soit modifi ée. On pourrait s’inter roger sur l’effi cacité d’un traitement aussi court pour modifi er la compo sition de la fl ore intestinale de façon prolongée. Par ailleurs, il faut souligner que l’eff ectif de cette étude était très faible.

La transplantation fécale vise à restaurer une écologie intestinale physiologique. Ce traitement a été étudié dans les maladies métaboliques et au cours d’infec tions récurrentes par C. diffi cile . La transplan tation d’organe solide présente un risque élevé d’infection par C. diffi cile , pour des raisons mul tiples, parmi lesquelles l’utilisation fréquente d’agents anti microbiens, la dysrégulation auto immune et les comorbidités sous-jacentes ( 14) . Une étude rétro spective ayant évalué la transplan tation fécale pour infections récur rentes ou réfractaires par C. diffi cile chez des patients immunodéprimés dont 19 avaient eu une transplantation d’organe a rapporté l’effi cacité de ce type de traitement chez ces patients, sans augmen tation signifi cative de la bacté riémie ni des événements indésirables majeurs ( 15) .

En pratique

À l’heure actuelle, il n’y a pas de données suffi santes pour recommander l’analyse systématique du microbiote et son utilisation comme facteur pronostique.

Des études complémentaires sont nécessaires pour :

✓

permettre sa caractérisation précise, qui compor- terait une analyse détaillée et fonctionnelle par méta- génomique en essayant d’identifi er les facteurs pouvant le modifi er ;

✓

mesurer son eff et sur le métabolisme de l’hôte et du greff on à long terme ;

✓

évaluer son effet sur le métabolisme des médi- caments immunosuppresseurs.

Ces connaissances permettront d’appuyer des approches thérapeutiques visant à rétablir un microbiote plus “physiologique” et d’étudier l’impact clinique de celles-ci.

Conclusion

Notre connaissance du microbiote, en parti culier intestinal, permet de penser qu’une dysbiose existe au cours d’une transplantation d’organe solide . De nombreux facteurs liés à l’hôte (gène, immu nité) et à son environnement (alimentation), et des facteurs extrinsèques liés à la transplan tation per se (immuno suppression, antibiothérapies, infec tions) peuvent contribuer à cette altération du microbiote. Les études existantes sont limitées mais permettent de penser que cette dysbiose pour rait avoir des conséquences sur la santé de l’hôte (rejet, infec tions). Cependant, à l’heure actuelle, une caracté risation précise de cette dysbiose et de ses conséquences cliniques est nécessaire afi n d’iden tifi er les facteurs en cause et de proposer ensuite des théra-

peutiques visant à modifi er ce microbiote. ■ Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

Microbiote en transplantation d’organe solide

1. Holmes E, Li JV, Marchesi JR, Nicholson JK. Gut microbiota

composition and activity in relation to host metabolic pheno- type and disease risk. Cell Metab 2012;16:559-64.

2. Vindigni S, Surawicz C. The gut microbiome: a clinically

significant player in transplantation? Expert Rev Clin Immunol 2015;11:781-3.

3. Wu ZW, Ling ZX, Lu HF et al. Changes of gut bacteria

and immune parameters in liver transplant recipients.

Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2012;11:40-50.

4. Lee JR, Muthukumar T, Dadhania D et al. Gut microbial

community structure and complications after kidney transplan- tation: a pilot study. Transplantation 2014;98:697-705.

5. Lu H, He J, Wu Z et al. Assessment of microbiome variation

during the perioperative period in liver transplant patients:

a retrospective analysis. Microb Ecol 2013;65:781-91.

6. Fricke WF, Maddox C, Song Y, Bromberg JS. Human micro-

biota characterization in the course of renal transplantation.

Am J Transplant 2014;14(2):416-27.

7. Diaz PI, Hong BY, Frias-Lopez J et al. Transplantation-

associated long-term immunosuppression promotes oral colonization by potentially opportunistic pathogens without impacting other members of the salivary bacteriome. Clin Vaccine Immunol 2013;20:920-30.

8. Vaziri ND, Wong J, Pahl M et al. Chronic kidney disease

alters intestinal microbial flora. Kidney Int 2013:83:308-15.

9. Oh PL, Martinez I, Sun Y, Walter J, Peterson DA, Mercer DF.

Characterization of the ileal microbiota in rejecting and nonre- jecting recipients of small bowel transplants. Am J Transplant 2012;12:753-62.

10. Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM et al. Changes

in the lung microbiome following lung transplantation include the emergence of two distinct Pseudomonas species with distinct clinical associations. PLoS One 2014;9:e97214.

11. Lee JR, Muthukumar T, Dadhania D, et al. Gut microbiota

and tacrolimus dosing in kidney transplantation. Plos One 2015;27;10(3):e0122399.

12. Sheehy EC, Beighton D, Roberts GJ. The oral microbiota

of children undergoing liver transplantation. Oral Microbiol Immunol 2000;15:203-10.

13. Eguchi S, Takatsuki M, Hidaka M, Soyama A,

Ichikawa T, Kanematsu T. Perioperative synbiotic treatment to prevent infectious complications in patients after elective living donor liver transplantation:

a prospective randomized study. Am J Surg 2011;201:

498 502.

14. Dubberke ER, Burdette SD; AST Infectious Diseases

Community of Practice. Clostridium difficile infections in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013;

13(Suppl. 4):S42-9.

15. Kelly CR, Ihunnah C, Fischer M et al. Fecal microbiota

transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immunocompromised patients. Am J Gastro enterol 2014;109:1065-71.

R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s

0069_CTR 69 21/06/2016 10:48:02