10 | La Lettre du Sénologue • N° 75 - janvier-février-mars 2017
DOSSIER
Prise en charge de l’aisselle
La chirurgie axillaire
du cancer du sein : nouveaux traceurs, nouvelles images
Detection of sentinel lymph node in breast cancer:
new tracers, new techniques
C. Mazouni*, M. Abbaci**, A. Conversano*, M. Koual*, F. de Leeuw**, N. Leymarie*, M. Laplace**
* Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, université Paris-Saclay, département de chirurgie, service de chirurgie du sein et plastique, Villejuif.
** Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, plateforme d’imagerie et de cytométrie, UMS AMMICa, univer- sité Paris-Saclay, Villejuif ; université Paris-Sud, UMR CNRS 8081 - IR4M, université Paris-Saclay, Orsay.
L
a recherche du ganglion sentinelle est un élément clé de la prise en charge des carci- nomes du sein localisés sans atteinte suspecte clinique ou radiologique.En termes de stadification, le prélèvement du ganglion sentinelle a clairement montré son équiva- lence avec le curage axillaire, mais sans la morbidité associée à ce dernier (1, 2). En effet, l’on observe moins de douleurs et de lymphœdèmes associés lors de la réalisation d’un ganglion sentinelle qu’avec le curage axillaire.
La technique de référence pour l’identification du ganglion sentinelle repose sur la double détection, qui combine un agent isotopique à un agent colo- rant, le bleu patenté (3). C’est cette procédure qui donne les meilleurs taux de détection, proches de 98 %, et le plus bas taux de faux négatifs.
Ces dernières années, des propositions alternatives à l’usage d’isotopes pour la recherche du ganglion sentinelle ont été développées, obtenant des taux d’identification qui paraissent comparables aux taux de détection avec l’utilisation des isotopes. Nous nous proposons, dans cet article, de présenter ces différents marqueurs et leurs recommandations d’application.
Description d’un traceur idéal pour l’identification
du ganglion sentinelle
Un traceur doit pouvoir diffuser de manière optimale de la tumeur vers le réseau lymphatique locorégional, donc avoir une taille permettant un passage aisé dans la circulation sanguine et dans le système ganglion- naire. Il doit être évalué en termes de risque de toxi- cité et avoir l’aval des autorités de santé de chaque pays. Nous observons ainsi, dans la littérature,
une hétérogénéité d’autorisation d’utilisation des traceurs selon les pays. Après passage dans le système lymphatique, les particules étrangères vont transiter par le filtre mécanique du ganglion du premier relais. Ensuite, le traceur sera éliminé après rétention par un phénomène de phago cytose qui, selon leur taille et leurs propriétés physicochimiques, passera soit par le système réticulo-endothélial pour les grosses particules (foie, rate), soit par le système rénal pour les particules de petit poids moléculaire. Le traceur doit également être retenu dans le ganglion sentinelle suffisamment longtemps sans passer dans les ganglions non sentinelles. La migration des particules dépend du flux lympha- tique, variable en fonction des patientes ; les traceurs utilisés doivent être éliminés rapidement de l’orga- nisme et ne pas s’accumuler dans un organe (4).
Les études rapportent un taux de réactions aller- giques aux colorants bleus de 0,006 % à 2,7 % (5, 6).
Le colorant le plus couramment utilisé en France (bleu patenté) présente un risque de réaction allergique de 0,34 %, pouvant aller de la simple éruption cutanée au choc anaphylactique au bloc opératoire (7-9).
Identification du ganglion sentinelle par l’utilisation du vert d’indocyanine couplée à l’imagerie proche infrarouge
Le vert d’indocyanine (ICG) est un colorant fluorescent utilisé pour la réalisation d’imagerie de la vascularisation rétinienne et choroïdienne depuis plus de 30 ans (10, 11). Son élimination se fait exclusivement par voie hépatobiliaire, ce qui explique sa demi-vie très courte, de l’ordre de
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Points forts
A B
C D
Figure. Étapes d’identifi cation et dissection du ganglion sentinelle.
A. Injection du vert d’indocyanine aux 4 quadrants. B. Diffusion de la fl uorescence progressive dans le sein à travers les vaisseaux lymphatiques. C. Migration progressive de la fl uorescence. D. Visualisation du ganglion sentinelle fl uorescent dans l’aisselle.
» La technique du ganglion sentinelle est la chirurgie de référence pour les cancers du sein T0-T2 sans envahissement clinique et radiologique axillaire.
» L’utilisation combinée d’un agent isotopique et de colorant est la technique standard qui permet des taux de détection les plus élevés et le moins de faux-négatifs.
» Ces dernières années, des alternatives sont apparues, avec l’utilisation du vert d’indocyanine ou d’agents ferromagnétiques. Ces traceurs présentent des taux de détection du ganglion sentinelle élevés et pourraient représenter une alternative aux isotopes.
» D’autres traceurs marqués de manière spécifique par type tumoral ou combinant plusieurs traceurs sont en cours d’évaluation.
Mots-clés
Cancer du sein Ganglion sentinelle Vert d’indocyanine Technicium
Highlights
» Sentinel lymph node biopsy is the referent technique for the staging of node negative T0-T2 breast cancer.
» The combined use of a radio- active isotope and blue dye is the standard technique that provides highest detection rate and lower false negative rate.
» Recent years some alterna- tive to blue dye agents and isotopic agents have emerged, such as radiomagnetic agents and indocyanine green. These agents provide in published series high detection rates and could be proposed as alterna- tive to isotope injection.
» The fl uorescent dye presents the advantages to be non-ion- izing, safe, informative in real- time, and cost limited.
» Other targeted tumor speci- fi city and combined agents are under evaluation.
Keywords
Breast cancer Indocyanine green Sentinel lymph node Technetium quelques minutes après une injection intravei-
neuse. Les nombreuses études pharmacocinétiques disponibles montrent une élimination selon une exponentielle décroissante. L’émission spectrale de l’ICG est comprise dans le secteur proche infra- rouge. La fluorescence de l’ICG, spontanément très faible, devient très forte lorsque la molécule se fixe sur une protéine, ce qui permet, après l’in- jection, de suivre en temps réel son cheminement intravasculaire sous la peau à l’aide d’une caméra infrarouge (figure) . La première utilisation de l’ICG pour l’identification du ganglion sentinelle dans le cancer du sein remonte à 1999 (12) , mais la molécule était employée comme un simple colo- rant et ses propriétés physico chimiques n’étaient pas exploitées ; le taux de détection du ganglion sentinelle était de 73,8 %. C’est en 2004 que
H. Nimura et al. recourent à une caméra infrarouge associée à l’ICG pour détecter les ganglions sen- tinelles dans les cancers gastriques (13) . Il faudra attendre 2009 pour voir la première étude pilote utilisant la fluorescence chez 30 patientes atteintes d’un cancer du sein (14) . Les auteurs ont injecté parallèlement du technétium et de l’ICG en péri- aréolaire et ont constaté que ce nouveau traceur semblait aussi sensible que le radiotraceur, sans constater aucune toxicité. Un ganglion sentinelle était identifié par fluorescence chez 29 patientes sur 30 (97 %).
Depuis, de nombreuses études ont évalué la sensibi- lité de l’ICG pour la détection du ganglion sentinelle dans le cancer du sein, mais il n’en existe aucune qui, randomisée et publiée, le compare à la technique de référence (détection isotopique-colorimétrique).
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La chirurgie axillaire du cancer du sein : nouveaux traceurs, nouvelles images
DOSSIER
Prise en charge de l’aisselle
Dans une méta -analyse dont les résultats ont été publiés en 2014, M. Ahmed et al. ont repris 15 études utilisant l’ICG chez 1 362 patients (15). Le taux de détection variait de 93 à 100 % dans 11 des 15 études (14, 16-25). Ce taux était significativement plus élevé que celui retrouvé avec l’utilisation du bleu patenté (p < 0,0001). T. Sugie et al. ont étudié l’une des plus grandes séries (n = 821) ; ils ont observé un taux de détection similaire par technique de fluorescence à l’ICG et par radio-isotope (97,2 versus 97,0 % ; p = 0,88) [26]. L’association des 2 techniques aug- mentait la sensibilité par rapport à l’utilisation du radio-isotope seul (99,8 versus 97,0 % ; p < 0,001).
Le taux de détection des ganglions sentinelles posi- tifs était de 93,3 % pour l’ICG et de 90,0 % pour la technique isotopique ; la sensibilité de la fluores- cence atteignait 95,7 % (IC95 : 91,3-98,3 ; p = 0,11).
Les auteurs ont conclu que l’association ICG + isotope améliorait la détection des ganglions sentinelles posi- tifs (97,2 versus 90,0 % ; p < 0,001).
Il est à noter que certains auteurs signalent une influence du poids des patientes sur le taux de détection, mais cette constatation est hétérogène.
Ainsi, E.M. Grischke et al. ont trouvé qu’un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 40 est un facteur limitant le recours à la technique par fluores- cence à l’ICG (27). Dans une autre étude, menée sur 301 patientes, D. Samorani et al. n’ont pas retrouvé de différence significative du taux de détection en fonction de l’IMC (28). Il serait nécessaire d’explorer plus spécifiquement ces données in vivo par des études pharmacologiques, ce qui permettrait une standardisation des protocoles opératoires et faci- literait la comparabilité des travaux.
Traceur magnétique
Un traceur magnétique sous forme de nanoparticules superparamagnétiques d’oxyde de fer est proposé dans la détection du ganglion sentinelle. Cet agent de contraste a notamment pu être utilisé en radio- logie pour l’imagerie par résonance magnétique.
Le système SentiMag®/Sienna+® est une solution nanoparticules d’oxyde de fer superparamagnétiques (SPIO [Small Particles of Iron Oxide]) de taille égale à 60 nm. Après injection dans le sein, ses particules se drainent vers les lymphatiques et vont s’accumuler dans le ganglion sentinelle. Par l’intermédiaire de la sonde SentiMag®, qui est un magnétomètre, le chirurgien peut détecter le signal et s’aider de la couleur brune de la solution du traceur (29). Les
différentes études parues sont toutes unanimes et observent un taux de détection élevé, au-dessus de 95 %, et des taux équivalents à celle obtenue par produit isotopique et/ou par bleu patenté (29-32).
L’un des principaux inconvénients demeure un phénomène de “tatouage” au site de l’injection pendant quelques mois constaté chez jusqu’à plus d’un tiers des patientes (29). D’autres inconvénients sont liés aux dimensions de la sonde, à l’interférence avec les métaux (en raison de laquelle la procédure est contre-indiquée chez les patients ayant un sti- mulateur cardiaque et chez ceux ayant une prothèse ou une pièce métallique dans la poitrine ou dans le membre supérieur du côté affecté).
Nouveaux traceurs combinés
99mTc-anti-CD20
Une récente étude réalisée sur plus de 2 000 patientes a montré l’intérêt de l’utilisation d’un nouveau traceur constitué d’un traceur radio-actif 99mTc associé à un anticorps (le rituximab, un anti-CD20) qui se fixe sur certaines cellules immunitaires présentes à la surface des cellules B dans les ganglions lympha- tiques (33, 34). Sur un total de 2 217 patientes, le taux de détection était de 99,9 %, et un taux d’iden- tification par lymphoscintigraphie de plus de 98 %.
ICG-99mTc
Une étude prometteuse d’un double couplage d’un traceur combinant l’ICG au technicium a été réa- lisée sur une série de 32 patientes, obtenant une détection chez toutes les patientes du ganglion sentinelle (35). Cependant, cet agent nécessite une préparation préalable qui peut être un frein à une généralisation de cette procédure.
Conclusion
Les perspectives de désescalade des procédures de prise en charge chirurgicale amènent à réfléchir sur des techniques simplifiées de détection du ganglion sentinelle. De nouveaux marqueurs, qui offrent une alternative aux isotopes ou au bleu patenté, voient le jour mais ils nécessitent une validation par les sociétés savantes pour que leur usage puisse être
généralisé. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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DOSSIER
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