LDL < 0,7 g/l chez les diabétiques à haut
risque cardiovasculaire
Contre la recommandation de grade IIa A
Marie BARTHOD Interne GRENOBLE
SOMMAIRE
•
I) Définition
•
II) Recommandations existantes
•
III) Généralités
• IV) Données de la littérature
• A) Phase Z of the A to Z Trial
• B) SEARCH
• C) IDEAL, PROVE IT
• D ) Meta analyse
•
V) Conclusions
•
VI) Proposition de consensus SFE
•
VII) Références bibliographiques
I) Définitions :
• Diabétiques à haut risque cardiovasculaire
• antécédent de maladie cardiovasculaire
• diabète de type 2 à haut risque si au moins deux facteurs de risque parmi : âge, antécédents familiaux de maladie coronaire précoce, tabagisme, hypertension artérielle, HDL-cholestérol < 0,4 g/l,
microalbuminurie > 30 mg/24 heures
• risque de survenue d’un accident coronarien dans les 10 ans supérieur à 20 %
• Grade des recommandations
•
Grade II a A
• Le niveau de preuve d’une étude : caractérise la capacité de
l’étude à répondre à la question posée
• IIa : au moins un essai contrôlé bien conçu sans randomisation
• Grade des recommandations :
•
A : preuve scientifique établie
• essais comparatifs randomisés de forte puissance
• méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
• analyse de décision basée sur des études bien menées
II) Recommandations existantes :
•
Selon EAS/ESC 2011
• Cibles de LDLc < 0,70 g/l et/ou > 50 % si cette cible ne peut pas être atteinte (IA)
• Statine à dose maximale tolérée (IA)
• Si cible non atteinte : association possible avec ezetimibe (IIbC)
•
Selon AHA/ ACC 2013
• âge < 75 ans : High intensity statin
• (diminution du LDLc > 50 % ) IA
• âge > 75 ans : moderate intensity statin
• (diminution du LDLc de 30 à 50 % ) IA
I) Généralités
• De nombreuses études réalisées sur les traitements hypolipémiants
• Aucune étude avec une stratégie de titration de dose de statines pour atteindre une cible de LDL c spécifique n’a été réalisée
• Études avec des doses fixes de statines versus placebo ou comparaison de 2 doses de statines
• Aucune étude sur :
• les couts financiers (dépenses de médicaments)
• les gains financiers (ré hospitalisation , revascularisation…) engendrées par l’utilisation de fortes doses de statine.
II) Données de la littérature
• Cible de LDLc 0,70 g/l
•
LDLC atteint dans des études
• avec de fortes doses de statines conte doses modérées
• ou dans des données de méta-analyses
•
2 études avec simvastatine
•
3 études avec atorvastatine
A) Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary
Syndromes: Phase Z of the A to Z Trial
James A. de Lemos, MD; Michael A. Blazing, MD; Stephen D. Wiviott, MD; Eldrin F. Lewis, MD; Keith A. A. Fox, MB, ChB; Harvey D. White, DSc; Jean-Lucien Rouleau, MD; Terje R. Pedersen, MD; Laura H.
Gardner, BSPH; Robin Mukherjee, PhD; Karen E. Ramsey, BS, RPh; Joanne Palmisano, MD; David W. Bilheimer, MD; Marc A. Pfeffer, MD, PhD; Robert M. Califf, MD; Eugene Braunwald, MD; for the A to Z Investigators
JAMA. 2004;292(11):1307-1316. doi:10.1001/jama.292.11.1307
• Objectif de l’étude :
• comparer l'initiation précoce et intensive d'un traitement par statine
• à une initiation différée moins intensive
• chez des patients à haut risque cardiovasculaire présentant un SCA.
• Design de l’étude
• Étude internationale, randomisée, en double aveugle
• de 4500 patients présentant un SCA
• 2 bras :
• 40 mg / j de simvastatine pour un mois suivi par 80 mg / j
• placebo pour 4 mois, suivi par 20 mg / j de simvastatine
•
Le critère principal de jugement :
• Un critère composite comprenant :
• la mortalité cardiovasculaire,
• infarctus du myocarde,
• la réadmission pour SCA, et AVC
• Suivi pendant au moins six mois et jusqu'à 24 mois.
Résultats :
Estimates of Hazard Ratio for the Primary End Point in
Selected Prespecified Subgroups
Effets indésirables
Cytolyse hépatique 0,4 % vs 0,9 % p = 0,05 Myopathy 1 patient vs 9 patients p=0,02
B) Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH): Intensive
lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus
20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial
SEARCH Study Collaborative Group The lancet, Novembre 2010, vol 376,1658-69
•
Objectif de l’étude :
• démontrer si un traitement hypocholestérolémiant intensif utilisant la simvastatine 80 mg
• produit une plus grande réduction du risque cardiovasculaire
• que ne le fait un traitement par simvastatine 20 mg.
•
Design de l’étude :
• essai randomisé en double aveugle sur 12 064 hommes et femmes âgés de 18 à 80 ans avec un antécédent
d'infarctus du myocarde
• Suivi pendant 6,7 ans.
•
Le critère principal de jugement :
événements vasculaires majeurs incluant :
• le décès d’origine coronaire,
• infarctus du myocarde non fatals,
• accident vasculaire cérébral
• revascularisation artérielle.
Résultats
Différence absolue observée sur le taux de LDL c entre les deux groupes de traitements était de 0,35 mmol/l ( = 1,35 g/l)
•
Effets indésirables :
•
Myopathy definite RR : 26,6 p : 0,0001
C) d’autres études
ETUDES IDEAL PROVE IT
Population Maladie coronaire stable POST SCA (- de 10 jours)
Molécules étudiées Simvastatine 20/40 mg/j Vs Atorvastatine 80 mg/j
Pravastatine 40 mg/j Vs Atorvastatine 80 mg/j
Population : 8888 4162
LDL initial 1,21 g/l 1,06
LDL atteint 1,04 vs 0,81 g/l 0,95 vs 0,62
Evènement cardio vasculaire majeure
RR : 0,87 (0,18-0,98) p = 0,002
RR : 0,84 (0,74-0,95) P = 0,005
Evènement coronaire majeur
RR : 0,89 (0,78- 1,01) p = 0,07
RR : 0,82 P = 0,06
Mortalité totale ou cardiovasculaire
NS NS
III) Meta analyses
(spector pharmacology 2011, Josan CMAJ 2008 , Trialist lancet 2010)
• Absence de réduction de la mortalité totale ou cardiovasculaire
• LDLc < 0, 70 g/l permettrait d’abaisser le risque cardiovasculaire
• sur des analyses post hoc de petits groupes
• avec une augmentation du nombre de patients à traiter pour éviter un événement
• sans analyses médico économiques
Conclusion :
• Il n’existe pas de preuve absolue permettant de définir un objectif thérapeutique inférieur à 0,7 g/l
• Grade A des recommandations : FAUX!
• La règle générale reste d’obtenir des concentrations de LDL cholestérol inférieures à 1 g/l
• Un objectif thérapeutique plus bas pourrait être utile pour certains patients en prévention secondaire
• Le rapport bénéfice-risque de cette stratégie intensive reste à être évalué précisément
Proposition consensus SFE 2014
1) Utilisation d’une forte dose dose de statine d’emblée Atorvastatine 40 mg (ou 80 mg) IA
Rosuvastatine 20 mg II C 2) Pour atteindre une cible de LDL c :
• Au moins < 1 g/l IA
• Des éléments de la littérature sont en faveur d’un bénéfice d’une cible plus basse (< 0,7 g/l) IIb B
• À condition qu’elle puisse être atteinte par une forte dose de statine seule sans recours à une association
Bibliographie
1)James A. de Lemos; Michael A. Blazing; Stephen D. Wiviott; and al, Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes: Phase Z of the A to Z Trial ; JAMA. 2004;292(11):1307-1316.
2)SEARCH Study Collaborative Group, Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial , American Heart Journal Volume 154, Issue 5, November 2007, Pages 815–823,
3)The Treating to New Targets (TNT) Investigators; Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. NEngl J Med 2005;352;1425-35.
4)Terje R. Pedersen, Ole Faergeman, John J.P. Kastelein, and al; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; The American Journal of Cardiology , Volume 94, Issue 6, 15 September 2004, Pages 720–724
5)Peter C. Austin, PhD; Muhammad M. Mamdani, and al ; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE- IT) Circulation. 2005; 112: 1296-1300
6)Philip J. Barter, M.D., Ph.D., Mark Caulfield, M.D., M.B., B.S., Mats Eriksson Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events ; N Engl J Med 2007; 357:2109-2122
