Le syndrome SAPHO - Origine microbienne ?

Résumé

L’acronyme SAPHO (synovite, acné, pustulose, hyperostose et ostéite) a été introduit en 1987 par une équipe française pour désigner un syndrome associant des atteintes ostéoarticulaires chroniques et récurrentes classiquement associées à des manifestations cutanées. L’atteinte ostéoarticulaire est à type d’arthro-ostéite, d’hyperostose et de synovites alors que l’atteinte dermatologique est faite de pustulose palmo-plantaire (PPP), d’acné et de psoriasis. L’étiologie de ce syndrome reste inconnue, impliquant probablement la piste génétique, immunologique et des mécanismes infectieux ou post-infectieux.

La responsabilité d’agents microbiens sur un terrain génétiquement prédisposé, aboutissant à une ostéite réactive est une piste très plausible, certaines recherches ont isolé le Propionibacterium acnes (P.

acnes) sur des biopsies osseuses ou cutanées. Certains auteurs préfèrent classer le SAPHO parmi les spondylarthrites malgré les lésions radiologiquement atypiques. Le diagnostic repose avant tout sur l’imagerie, les résultats de laboratoire n’étant pas spécifiques. Différents traitements ont été essayés avec des résultats mitigés allant des classiques anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’antibiothérapie en passant par les bisphosphonates jusqu’aux traitements de fonds et les biothérapies habituellement utilisés dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Cet exposé sera dirigé sur les données de la littérature en rapport avec l’étiologie microbienne et les résultats obtenus par l’antibiothérapie dans le SAPHO.

Mots clés :

Spondyloarthrites; Propionibacterium acnes.

Abstract

The acronym SAPHO (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis) has been described by a French team in 1987 referring to the association of chronic joint and bone disorders with cutaneous manifestations. Musculoskeletal damage is known as combination of arthritis, hyperostosis, osteitis, while skin involvement is caracterised by palmoplantar pustulosis (PPP), acne and psoriasis. Pathogenesis of the SAPHO syndrome is not fully understood, the possible pathogenetic role of infectious agents in genetically predisposed individuals, resulting in a

‘reactive osteitis’, has been suggested because microbes such as Propionibacterium acnes have been isolated in some cases. Some authors consider SAPHO syndrome as a subgroup of spondyloarthritis for their clinical similarities.

Diagnosis is based on radiological features; there are no biological specificity, just inflammatory reaction during flares. Different treatments have been used with variables results, NSAIDs, DMARDs, biphosphonates and some anti-TNFs.

This review aims to assess the existing knowledge on this disease and to provide information on the pathogenesis, diagnosis and treatment options.

Key words :

Spondyloarthrites; Propionibacterium acnes.

Syndrome SAPHO - Origine microbienne ?

SAPHO syndrome - microbial origin ?

Assia Haddouche

, Bilal Bengana

, Fadia Rahal

, Salima Lefkir-Tafiani

1 Faculté de médecine Université Saad Dahlab, Blida - Algérie.

2 Service de Rhumatologie CHU Beni Messous Alger - Algérie.

3 Service de Rhumatologie EHS Ben Aknoun Alger - Algérie.

Rev Mar Rhum 2015; 31: 12-9

Chamot et ses collaborateurs sont les premiers à décrire la maladie en 1987 [1] introduisant l’acronyme SAPHO, pour désigner l’association des cinq fréquents désordres

« synovite, acné, pustulose, hyperostose, ostéite ». Ce syndrome peut apparaitre à n’importe quel âge mais est fréquemment observé entre l’adolescence et l’âge adulte

; c’est une pathologie récurrente qui nécessite des soins quotidiens et une constante prise en charge médicale, voire psychologique [2]. Cette dénomination SAPHO est actuellement acceptée, elle réunit des faits cliniques décrits sous forme de 50 dénominations différentes.

Depuis les années 1960, on a rapporté des cas de patients atteints de maladies rhumatismales associées à des lésions cutanées (acné, pustulose palmoplantaire ou PPP) [3]. En 1972, une maladie très rare d’étiologie inconnue, l’ostéomyélite multifocale chronique et récurrente (OCRM) [4], a était décrite pour la première fois par Giedion et al. Peu de temps après, l’association entre certains cas d’OCRM et de PPP a été rapportéé. Par la suite, plusieurs cas similaires de manifestations ostéoarticulaires associées aux manifestations dermatologiques ont été rapportés sous des termes différents (Arthro-ostéite pustuleuse, maladie de Koehler, arthrite purulente aseptique, syndrome d’hyperostose acquise).

L’étiopathogénie reste inconnue, mais plusieurs théories génétiques, immunologiques et infectieuses ont été proposées. Le rôle pathogène des agents infectieux chez des sujets prédisposés génétiquement, aboutissant à une ostéite réactive a été suggéré par les données soutenant la présence de certaines bactéries tels que le Propionibacterium acnes (P. acnes) sur des biopsies osseuses. Le SAPHO rappelle certains critères des spondyloarthrites d’où son intégration par certains auteurs comme un sous-groupe dans ces dernières. Son diagnostic est basé sur l’association de manifestations cliniques, radiologiques et anatomopathologiques. Les critères diagnostiques établis par Kahn en 1994 sont toujours d’actualité [5]. Le traitement fait appel aux anti inflammatoires, aux bisphosphonates, à certains agents antirhumatismaux (DMARDS = Disease Modifing antirheumatic drugs) et aux biothérapies mais avec des résultats mitigés.

EpIDéMIOlOgIE

Le SAPHO est rare, sa prévalence est de 1/10000 habitants. Cette dernière est difficile à estimer à cause de l’hétérogénéité des tableaux cliniques [6]. La maladie a été principalement décrite au Japon et en Europe du Nord,

mais rarement dans les pays anglo-saxons. Elle touche les adultes avec un âge moyen de 38 ans, globalement autant les hommes que les femmes. Les enfants sont également atteints mais souvent diagnostiqués comme OCRM par les pédiatres [7].

EthIOpAthOgénIE

Les causes du syndrome SAPHO sont en grande partie inconnues. Compte tenu de la diversité des tableaux cliniques, il paraît évident que plusieurs étiologies coexistent.

1. la théorie génétique

L’origine génétique peut être pertinente, puisque des cas familiaux ont été rapportés [10], même s’ils restent rares.

Cette origine est renforcée par la découverte récente d’une mutation d’un gène situé sur le chromosome 18 dans un modèle murin responsable d’une OCMR spontanée [12].

D’un autre coté, une étude allemande colligeant 27 cas d’OCRM a incriminé un gène dominant à pénétrance variable également situé sur le chromosome18. L’OCMR qui, pour certains auteurs, représente la forme pédiatrique du SAPHO alors que pour d’autres il s’agirait d’une entité différente. Et enfin, les quelques similitudes avec deux maladies génétiques héréditaires, telles que le syndrome de Majeed et le syndrome PAPA (Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne) soutiennent un fond génétique bien que les mutations des gènes responsables de ces deux maladies n’aient pas été retrouvées chez des patients atteints de SAPHO [11].

Une autre étude a montré que le gène du Mdm2 qui est un régulateur négatif de p53 est muté dans le syndrome SAPHO aboutissant à une production excessive d’IL-1 et de TNF, cytokines inflammatoires clés dans ce syndrome [13,14].

Le chevauchement des caractéristiques génétiques, cliniques, radiologiques que le SAPHO partage avec les spondylarthrites a poussé certains auteurs à le classer parmi ces dernières. Toutefois, l’antigène HLA B27 n’est retrouvé que dans 4 à 18% des cas, ne dépassant pas celui de la population générale.

2. la théorie immunologique

Les cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα peuvent être impliquées dans le déclenchement et/ou la pérennité des manifestations rhumatologiques de la maladie. Cette hypothèse est soutenue par la surexpression du TNFα dans un foyer d’ostéite mandibulaire et par les résultats prometteurs obtenus avec les anti-TNFα [11].

3. la théorie microbienne

Le rôle possible des agents infectieux dans l’étiopathogenèse du SAPHO a été évoqué dès le milieu des années 1980 lorsque des bactéries ont été isolées chez les patients atteints de SAPHO à différents sites : la paroi thoracique antérieure (PTA), la colonne vertébrale, le liquide synovial, les tissus osseux et les pustules. Le Staphylococcus aureus, le Propionibacterium acnes ont été isolés, mais les données de la littérature ont sans doute favorisé ce dernier [15].

P. acnes est un bacille à Gram positif, immobile, non sporulé avec une croissance maximale en anaérobiose.

Il en existe 5 biotypes impliqués dans la pathologie humaine: le biotype I et III sont les plus fréquemment impliqués dans l’étiopathogénie de l’acné. Ils font partie de la flore normale de la cavité buccale, du gros intestin, de la conjonctive, du conduit auditif externe de l’oreille et la peau (les follicules pilo-sébacés) [15].

La séquence complète du génome de cet organisme a été découverte en 2004, et a révélé les gènes codant pour des protéines qui permettent au germe de dégrader les molécules de l’hôte telles que la lipase, l’estérase et l’hyaluronidate lyase. Cela pourrait expliquer la diffusion et la colonisation par le P.acnes dans les tissus osseux, osseux, cutanés et d’autres régions tel que le liquide synovial.

Néanmoins, les cultures positives n’ont été retrouvées que dans un petit nombre de biopsies osseuses.

Le tableau 1 montre les résultats positifs rapportés dans la littérature objectivant l’association entre le syndrome SAPHO et et le P.acnes dans 42% des cas. En particulier, une étude récente menée par Assmann et al avec des cultures positives pour P. acnes dans 67% des échantillons de biopsie osseuse [16]. Cette participation infectieuse est confortée par l’amélioration obtenue par certaines équipes ayant opté pour un traitement prolongé par les tétracyclines ou l’azithromycine.

La difficulté de l’isolement de P. acnes pourrait impliquer la capacité de celui-ci à persister dans les lésions osseuses sous une forme qui ne permet pas la culture, ou d’un syndrome provoqué par un agent pathogène qui est ensuite maintenu grâce à une réponse inflammatoire ultérieure. Malgré le fait que P. acnes soit généralement considéré comme un germe commensal inoffensif, il peut stimuler à la fois le système immunitaire inné et celui à médiation des lymphocytes T.

La réponse immunitaire obtenue pourrait être interprétée

comme une tentative d’éliminer le micro-organisme, par conséquent responsable de la perpétuation de l’inflammation. En fait, il a été démontré que P. acnes pourrait avoir des propriétés immunologiques lui permettant d’activer le complément, d’induire la libération l’IL-1, d’IL-8 et de TNF α; ces produits ont des propriétés chimiotactiques et leur activité immunomodulatrice est médiée par le TLR9 de l’immunité innée. Une autre preuve qui suggère le rôle du P.acnes dans la pathogenèse du syndrome SAPHO provient des observations de l’injection intra-articulaire de P. acnes inactivés chez les animaux de laboratoire induisant des lésions articulaires avec érosions osseuses [17].

Toutefois, cette théorie infectieuse reste controversée, d’une part à cause de la recherche de P. Acnes notamment par polymerase chain reaction (PCR) qui est souvent négative, et d’autre part du fait de l’efficacité inconstante des antibiotiques [16] et enfin de la non-aggravation des lésions après infiltration de corticoïdes.

En rassemblant les données bactériologiques, immunologiques et génétiques, une hypothèse séduisante implique une séquence pathogénique dans laquelle un organisme opportuniste (P.

acnes?) grâce à ses mécanismes de défense antibactérienne tirerait parti des déficiences d’origine génétique de l’hôte et par la suite entraînerait un emballement de la réponse inflammatoire, supportant la notion de syndrome SAPHO comme une «ostéite réactive» [18].

Tableau 1 : Positivité du Propionibacterium acnes sur des biopsies osseuses dans des cas de syndrome SAPHO.

Auteurs

Nombre de cas enquêtés

Positivité du Propionibacterium acnes

Sherusan et al 1982 1 1

Collert et Isacson 1982 1 1

King et al 1987 7 1

Edlund et al 1988 15 7

Gerster et al 1990 1 1

Kotilainen et al 1996 1 1

Reith et al 1996 8 2

Hayem 1999 15 1

Kirchhoff et al 2003 14 8

Colina et al 2007 6 1

Assmann et al 2009 21 14

Total 90 38 (42%)

lE tAblEAu clInIquE

1. les manifestations dermatologiques

Les lésions cutanées typiques observées chez les patients atteints du syndrome de SAPHO comprennent la PPP qui touche essentiellement les femmes dépassant la trentaine et l’acné sévère retrouvée chez les jeunes hommes de moins de 30 ans. La PPP est une éruption aigue faite de pustules stériles de 2-4 mm de diamètre, apparaissant en quelques jours, distribuées sur la face palmaire des mains et plantaire des pieds, rarement à leurs faces dorsales. L’acné résulte d’une inflammation chronique des glandes sébacées et/

ou pilo-sébacées. Les trois types d’acné sévère peuvent être retrouvées dans le SAPHO à savoir : l’acné conglobata qui associe des abcès profonds et des kystes sébacés huileux localisés volontiers au visage et à la nuque, l’acné fulminante qui est un type d’acné très inflammatoire à évolution nécrotique associée à des signes systémiques, enfin l’hydrosadénite suppurée qui est une affection chronique suppurative, fistulisante et d’évolution cicatricielle des follicules pilo- sébacés des régions cutanées où sont présentes des glandes apocrines tel que le creux axillaires, les plis inguinaux et la région périnéo-fessière, avec une occlusion secondaire de ces dernières [8]. Les autres lésions rarement observées sont le pyoderma gangrenosum (figure 1), en particulier chez les patients atteints de Crohn concomitant, le syndrome de Sweet et certaines dermatoses neutrophiles. L’association du SAPHO avec différentes formes de psoriasis a également été décrite, en particulier, le psoriasis pustuleux qui est plutôt difficile à distinguer de la PPP [9]. Environ deux tiers des patients atteints d’hyperostose sterno-claviculaire présentent des manifestations cutanées incluant le psoriasis vulgaire.

Les lésions cutanées peuvent précéder, suivre ou apparaître en même temps que les manifestations ostéoarticulaires.

Le délai minimal d’apparition est de 2 ans pouvant aller jusqu’à 38 ans et les lésions cutanées peuvent manquer dans près de 25% des cas.

2. les manifestaion ostéoarticulaires a. Les atteintes axiales

L’ostéite sclérosante et l’hyperostose (figure 2) avec épaississement cortical secondaire à la réaction périostée chronique sont les deux lésions élémentaires radiologiques caractérisant le SAPHO. Une ostéolyse ainsi qu’une ossification des ligaments peuvent également être observées. De plus, des érosions articulaires peuvent se voir suite à l’extension de l’ostéite adjacente [19,20].

Les lésions osseuses peuvent toucher n’importe quel segment osseux à savoir la paroi thoracique antérieure

Figure 1 : Pyoderma gangrenosum du membre inférieur (avec l’aimable permission de l’auteur [30])

Figure 2 : Hyperostose de la cheville et du tarse.

(PTA), la colonne vertébrale, la ceinture pelvienne, la mandibule, le crâne etc. Elles évoluent souvent vers la chronicité. Elles touchent en général une partie de l’os mais plusieurs atteintes peuvent coexister ou se produire avec le temps.

Elles sont responsables cliniquement de tuméfactions chaudes et douloureuses des structures osseuses superficielles et d’algies inflammatoires variant selon la topographie des structures atteintes; des formes asymptomatiques sont également décrites. La localisation principale est la PTA (65 -90%), elle est l’apanage de l’adulte jeune et toutes ses structures anatomiques peuvent être concernées : les clavicules (tiers interne), le sternum, les articulations sterno-costo-claviculaires (figure 3) et les côtes [19].

La colonne vertébrale est touchée dans 32-52% des cas sous forme de spondylodiscite ou d’arthrites des interapophysaires postérieures (figure 4), d’une ostéosclérose des corps vertébraux ou de volumineux syndesmophytes. Ces derniers peuvent être similaires à ceux observés dans la spondyloarthrite avec cependant des lésions plus focalisées. Dans 13-52% des cas, une sacro-iliite érosive est observée, elle est généralement asymétrique et unilatérale et souvent associée à une ostéite condensante de voisinage.

L’atteinte mandibulaire n’est pas rare (10% des cas), elle peut être très douloureuse, parfois responsable de troubles dentaires chez les enfants [19].

b. Les atteintes périphériques

Les arthrites périphériques sont présentes dans 23-44%

des cas et peuvent être le résultat d’une extension d’une ostéite adjacente. Elles forment un tableau de mono ou oligo-arthrite périphérique, rarement celui d’une vraie polyarthrite. Elles peuvent toucher les coudes, les hanches, les genoux, les chevilles, les métacarpophalangiennes et les interphalangiennes proximales, rappelant parfois les atteintes pagétiques. Contrairement au rhumatisme psoriasique, les interphalangiennes distales sont épargnées.

Les os long sont rarement atteints chez l’adulte ; chez les enfants et les adolescents leur atteinte réalise la forme typique d’OMCR, de siège métaphyso- épiphysaire surtout au niveau du tibia et du fémur et ce dans 30% des cas [20]. Toutes ces atteintes sont mieux objectivées par le scanner (TDM) et l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) alors que la scintigraphie au technétium permet de réaliser un bilan lésionnel complet [20].

Figure 3 : Hyperfixation des articulations sterno-costo-claviculaires.

Figure 4 : Lésions de spondylite inflammatoire T12, L4 et L5 dans le cadre d’un syndrome SAPHO.

c. Les complications

Selon la localisation de la lésion osseuse et surtout de sa dimension, des complications locorégionales peuvent s’observer comme une compression puis une phlébothrombose de la veine sous-clavière.

Exceptionnellement, La compression s’exerce sur les structures artérielles, avec possibilité de complications ischémiques cérébrales. En cas d’atteinte sternale, le processus inflammatoire peut aussi se propager vers l’arrière en direction du médiastin, avec constitution d’une réaction pseudo-tumorale, bien visualisée en TDM ou IRM. Cette atteinte peut être suffisamment extensive pour entraîner une compression puis une thrombose de la veine cave supérieure. Malgré l’hyperostose, des cas de fractures pathologiques ont été rapportés.

DIAgnOStIc

Aucun examen sanguin n’est spécifique au syndrome SAPHO. Les paramètres inflammatoires (VS, CRP) sont généralement augmentés, surtout lors des poussées.

L’imagerie, y compris la radiographie standard, le scanner et l’IRM, de même que la médecine nucléaire (scintigraphie, PET) complètent le diagnostic clinique et permettent ainsi la planification du traitement. Le diagnostic positif du syndrome SAPHO repose sur l’association de différents types de lésions qui sont évocatrices lorsqu’elles sont présentes, mais dont aucune n’est pathognomonique.

Des critères diagnostiques ont été proposés en 1994 par Kahn [5] (tableau2).

Il est donc important de reconnaître ce syndrome afin d’éviter la réalisation de gestes à visée diagnostique, invasifs et répétitifs, et la prescription de thérapeutiques

inadaptées. En l’absence d’associations lésionnelles caractéristiques, le syndrome SAPHO ne sera retenu qu’après avoir éliminé d’autres pathologies notamment infectieuses et tumorales par la réalisation d’une biopsie osseuse, il est même possible que dans certains cas, le diagnostic définitif ne soit retenu qu’au bout de plusieurs années d’évolution.

tRAItEMEnt

Le traitement du syndrome SAPHO est très variable.

Comme pour les rhumatismes inflammatoires, les thérapeutiques sont choisies en fonction du type d’atteinte : osseuse ou articulaire. Le traitement médical de référence fait appel aux anti-inflammatoires non stéroïdiens qui ont fait preuve d’une efficacité modeste. Les corticoïdes (par voie générale ou en intra-articulaire), la colchicine mais aussi certains DMARDs, comme le méthotrexate, la sulfasalazine sont utilisés pour les formes réfractaires aux AINS [21,22]. En cas de résistance à ces traitements, les anti-TNFα pourront être proposés, ainsi trois molécules ont montré leur efficacité dans le syndrome SAPHO, il s’agit de l’infliximab qui a été le plus utilisé, de l’adalimumab et de l’etanercept [26]. L’anakinra, antagoniste de l’IL-1, pourrait représenter une autre approche thérapeutique intéressante, mais les données disponibles sont encore préliminaires [23].

Un traitement de l’OMCR avec de la calcitonine a été proposé chez certains patients. Dans plusieurs cas, un traitement d’à peine quelques mois par la calcitonine a suffi à éradiquer les douleurs et à rétablir les fonctions altérées [21]. Les bisphosphonates agissent sur le remodelage osseux en inhibant la résorption osseuse, ils contrôlent les poussées de la maladie grâce à leur faculté anti inflammatoire[24].

Le traitement anti microbien s’avère raisonnable du fait de l’isolation de P acnes et Staph. Aureus. Certains cas ont montré une efficacité certaine avec l’azithromycine, la doxycycline, le sulfamethoxazole/ trimethoprime et la clindamycine. Les auteurs préconisent de prescrire ces antibiotiques au long cours avec des cures de 6 semaines à 3 mois avec des fenêtres thérapeutiques de 1 à 2 mois afin d’éviter l’émergence de résistances. Une étude récente a conclu que les antibiotiques contrôleraient au mieux l’activité de la maladie en prise continue et que le SAPHO récidiverait volontiers après arrêt du traitement [29].

La radiothérapie à des doses d’environ 20 Gy peut être une option dans des cas réfractaires à tout autre thérapeutique, plus spécialement dans le syndrome ACW (anterior chest

Tableau 2 : Critères de Khan pour l’inclusion dans le syndrome SAPHO.

La présence d’un seul critère parmi les 3 suffit : 1 – Ostéite chronique

multifocale

sans lésions cutanées

atteignant thorax, colonne, bassin stérile

2 – Atteinte articulaire aiguë * ou chronique ** associée à

une pustulose palmoplantaire un psoriasis pustuleux palmoplantaire une acné sévère

une hidrosadénite (de Verneuil)

3 – Ostéite mono ou polyostotique stérile ***

associée à

une pustulose palmoplantaire un psoriasis pustuleux palmoplantaire une acné sévère

une hidrosadénite (de Verneuil)

wall syndrome = atteinte sévère thoracique antérieure) [25]. Les techniques chirurgicales sont à considérer avec beaucoup de retenue, mais elles sont envisageables lors de complications [21].

cOncluSIOn

Le syndrome ”SAPHO” est une association de manifestations musculosquelettiques avec expression de troubles dermatologiques. L’isolement du P.acnes chez certains patients a suggéré le rôle de la piste microbienne dans l’entretien et peut être le déclenchement de la pathologie sur un terrain génétiquement prédisposé. L’efficacité de l’antibiothérapie chez certains patients pourrait renforcer la pertinence de cette théorie. La place de la biothérapie (anti-TNFα et anti-IL1) a montré parfois sa place selon certains auteurs. Une meilleure compréhension de la pathogénie du SAPHO améliorera certainement la prise en charge de cette maladie. Cependant, l’expérience montre que ce syndrome endure encore le manque de connaissances, ce qui entraine une difficulté accrue de prise en charge, liée à l’errance diagnostique et au retard thérapeutique.

DéclARAtIOn D’IntéRêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.

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