Etudedel’influencedesparamètresopératoiressurlestempscaractéristiquesdesphénomènesphysico-chimiquesetsurlesdistributionsgranulométriquesdescristauxproduits,envued’optimiserl’opérationdecristallisationVI.1Introduction CHAPITRE VI

Texte intégral

(1)

CHAPITRE VI

Etude de l’influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et sur les distributions granulométriques des cristaux produits, en vue d’optimiser l’opération de cristallisation

VI.1 Introduction

Comme cela est expliqué précédemment, l’opération de cristallisation se découpe en trois étapes : l’étape de dissolution, l’étape de refroidissement et l’étape de maturation. Seules les deux dernières d’entre elles méritent une étude approfondie. Celle-ci est entamée au chapitre 5, au cours duquel sont donnés tous les éléments nécessaires à la compréhension des phénomènes physico-chimiques sous-jacents aux mécanismes prépondérants prenant place lors de ces étapes.

Sur ces bases, ce chapitre s’articule autour de deux objectifs : le premier objectif d’entre eux est de mettre en évidence, de façon quantitative, l’influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et, dès lors, sur les distributions granulométriques des cristaux produits, pour les deux formes cristallographiques. Le deuxième objectif, davantage industriel, est d’optimiser l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude. Cette optimisation sous-entend la détermination des paramètres opéra- toires, retenus dans le cadre de l’opération de cristallisation étudiée, permettant la réduction de la durée de l’opération de cristallisation tout en contrôlant la distribution granulométrique des cristaux de morphe I produits[69,94].

Comme expliqué dans l’introduction du chapitre 5, ce travail aurait pu être réalisé d’em- blée via la réalisation d’un nombre important d’essais expérimentaux. Cette démarche est celle suivie, depuis des années, au sein des entreprises pharmaceutiques entre autres. Elle conduit cependant à une perte de temps importante et un manque flagrant de flexibilité. Ainsi, depuis quelques années maintenant, il est devenu nécessaire de procéder à une étude préliminaire visant à comprendre les phénomènes physico-chimiques sous-jacents aux opérations de cristallisation.

Cette étude, réalisée au chapitre 5, permet, d’une part, la mise en évidence des paramètres opératoires potentiellement importants pour l’opération de cristallisation et, d’autre part, la réalisation d’un modèle mathématique de l’opération de cristallisation. Sur ces bases, l’op-

(2)

timisation de l’opération de cristallisation peut alors s’effectuer soit via la réalisation d’un nombre limité d’essais expérimentaux[1,56,63,69,78,94,113–117], soit via l’exploitation du modèle développé[13,72,79,118].

Ce chapitre est divisé en trois sections.

A lapremière section, nous commençons par rappeler et préciser les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques considérés dans le cadre de ce travail, et pour lesquels nous cherchons à établir un lien avec les paramètres opératoires de l’opération de cristallisation étu- diée. Ensuite, sur base d’une revue de la littérature, nous présentons, d’une part, les paramètres opératoires les plus importants et, d’autre part, l’influence attendue de ceux-ci sur les opéra- tions de cristallisation. Enfin, connaissant les phénomènes physico-chimiques sous-jacents aux mécanismes prenant place lors des étapes de refroidissement et de maturation, nous identifions les paramètres opératoires faisant l’object d’études dans le cadre de ce travail.

Dans ladeuxième section, nous présentons la démarche suivie afin de répondre aux deux objectifs. Ceux-ci peuvent être atteints soit via la réalisation d’essais expérimentaux soit via l’exploitation du modèle développé au chapitre précédent. Par manque de données cinétiques permettant d’alimenter le modèle, nous préférons nous focaliser sur la réalisation d’expériences uniquement. L’installation, de même que le protocole expérimental, sont ainsi présentés dans cette section. Nous synthétisons l’ensemble des paramètres relevés au cours de l’opération de cristallisation.

La troisième section est consacrée à la présentation de l’ensemble des résultats expéri- mentaux permettant de relier les paramètres opératoires aux temps caractéristiques des phé- nomènes physico-chimiques ainsi qu’aux distributions granulométriques des cristaux produits.

Cette section vise également à déterminer la combinaison des paramètres opératoires répondant à l’objectif d’optimisation de l’opération de cristallisation.

(3)

VI.2 Revue bibliographique et définitions 275

VI.2 Revue bibliographique et définitions

Cette section s’articule autour de deux points : le premier consiste essentiellement en des rappels du chapitre 5, et le deuxième présente une brève revue de la littérature visant, d’une part, à mettre en évidence les paramètres opératoires potentiellement intéressants dans le cadre de l’étude d’opérations de cristallisation et, d’autre part, à présenter l’influence attendue de ceux-ci sur les mécanismes sous-jacents aux opérations de cristallisation. Nous terminons cette section en précisant davantage des deux objectifs à atteindre.

VI.2.1 Temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et distri- butions granulométriques des cristaux produits

Nous donnons ci-dessous quelques rappels, sur base des conclusions du chapitre précédent, concernant les phénomènes physico-chimiques sous-jacents aux mécanismes se déroulant lors de l’opération de cristallisation, que ce soit lors de l’étape de refroidissement ou lors de celle de maturation. Ceci nous permet de préciser les temps caractéristiques associés aux mécanismes d’intérêt et sur lesquels l’influence des paramètres opératoires est étudiée dans la suite de ce chapitre. De même, nous précisons les moments auxquels nous prélevons les cristaux des deux formes cristallographiques, lors de l’opération de cristallisation, en vue de déterminer leur distribution granulométrique.

VI.2.1.1 Température d’induction

Au cours de l’étape de refroidissement, la température de la solution est progressivement diminuée. Cette étape est essentiellement marquée par l’apparition de cristaux de morphe II, de surface critique, à la température d’induction. Nous arrivons à la conclusion, au chapitre 5, que la germination primaire, plus que probablement hétérogène, et la croissance, sont les phénomènes physico-chimiques sous-jacents à cette apparition. Le temps d’induction, tel qu’il est défini au chapitre précédent et présenté schématiquement à la figure VI.1, est le temps caractéristique associé à ce mécanisme. Nous préférons cependant l’utilisation de la tempéra- ture d’induction comme grandeur caractéristique, celle-ci étant liée au temps par la vitesse de refroidissement. L’intérêt de ce choix est mis en évidence par la suite.

VI.2.1.2 Temps de latence

Au cours de l’étape de maturation, dans des conditions isothermes, à la température de ma- turation, se déroule la transition polymorphe des cristaux métastables de morphe II, produits lors de l’étape de refroidissement, en des cristaux stables de morphe I. Le chapitre 5 est es- sentiellement consacré à l’identification et à la compréhension du mécanisme permettant cette transition polymorphe. En particulier, nous identifions trois phénomènes physico-chimiques sous-jacents à celle-ci : la dissolution de la forme métastable ainsi que la germination et la croissance de la forme stable. Par ailleurs, la transition polymorphe est traditionnellement découpée en trois phases. Au cours de la première d’entre elles, les cristaux de morphe II mé- tastables subissent le mûrissement d’Ostwald tandis que des germes de morphe I apparaissent lentement en solution. La deuxième phase ne débute que lorsque les cristaux de morphe I offrent une surface suffisante, dite critique, permettant que s’installe un pseudo-équilibre entre la dissolution des cristaux de morphe II et la croissance des cristaux de morphe I. Ensuite, la

(4)

dernière phase se caractérise par le pompage de la sursaturation pour la croissance des cris- taux de morphe I, tous les cristaux de morphe II ayant disparu. Il semble que le phénomène physico-chimique limitant la cinétique de la transition polymorphe soit la germination primaire du morphe I. Le temps de latence réduit, tel qu’il est défini au chapitre précédent et présenté schématiquement à la figure VI.1, est le temps caractéristique associé à ce mécanisme.

VI.2.1.3 Distribution granulométrique

La mise en évidence de l’influence des paramètres opératoires sur la distribution granulomé- trique des cristaux nécessite leur obtention préalable.

Figure VI.1 – Présentation schématique de l’évolution temporelle de la température de la solution/suspension au cours de l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude (step 3 dans la chaîne de production du Lévétiracetam) : mise en évidence des moments auxquels sont effectués les prélèvements des cristaux.

Lorsque des cristaux de morphe II sont souhaités, l’opération de cristallisation doit être arrêtée entre la création des cristaux de morphe II (laquelle se traduit sur la courbe présentant l’évolution de la température au cours du temps par le premier pic exothermique : figure VI.1), et la transition polymorphe des cristaux de morphe II en des cristaux de morphe I (qui se traduit sur la même courbe par le deuxième pic exothermique : figure VI.1). En pratique, les cristaux de morphe II sont systématiquement récupérés environ 30 minutes après la stabilisation de la température de la suspension à la température de maturation (figure VI.1).

Concernant les cristaux de morphe I, il s’agit de les récupérer après la transition polymorphe, laquelle, rappelons-le, se traduit par le deuxième pic exothermique sur la courbe présentant

(5)

VI.2 Revue bibliographique et définitions 277

l’évolution de la température au cours du temps (figure VI.1). En pratique, les cristaux de morphe I sont systématiquement récupérés environ 30 minutes après la stabilisation de la température de la suspension à la température de maturation, au-delà de la transition poly- morphe. Nous précisons davantage, dans la section suivante, les grandeurs caractéristiques des distributions granulométriques retenues dans ce travail.

VI.2.2 Identification des paramètres opératoires

Les paramètres d’étude potentiellement intéressants sont des paramètres opératoires ayant une influence tant sur les facteurs cinétiques que thermodynamiques des vitesses des divers phénomènes physico-chimiques d’intérêt dans le cadre d’opérations de cristallisation. Cette in- fluence se marque, dès lors, également sur les distributions granulométriques des cristaux pro- duits par cristallisation. La revue de la littérature permet de mettre en évidence les paramètres opératoires les plus couramment étudiés dans le cadre d’opérations de cristallisation[56,78,94,114]. Pour un système d’agitation donné, nous retenons :

– les conditions d’agitation au sein du cristallisoir, – la vitesse de refroidissement,

– la température de maturation, – la présence de particules étrangères, – la sursaturation,

– le solvant (le milieu), ...

La littérature met également en évidence l’influence des caractéristiques géométriques du système d’agitation sur l’opération de cristallisation et, en particulier, sur la qualité des cristaux produits[92,94,114].

Nous passons en revue, ci-dessous, de façon plus détaillée, les quatre premiers paramètres opératoires, lesquels font l’objet d’études approfondies dans la suite de ce travail. La sursa- turation, bien que pouvant être un paramètre opératoire à part entière, est, dans le cadre de l’opération de cristallisation considérée, intimement liée soit à la vitesse de refroidissement, soit à la température de maturation, dans la mesure ou la concentration initiale de l’opération de cristallisation est systématiquement la même. De même, le solvant étant fixé, nous n’étu- dions, dans la suite, l’influence de sa nature ni sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et dès lors, ni sur les distributions granulométriques des cristaux des deux morphes.

VI.2.2.1 Conditions d’agitation

Les conditions d’agitation, que ce soit le type de système d’agitation ou l’intensité de l’agi- tation, sont un des paramètres les plus importants contrôlant les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et, dès lors, les distributions granulométriques des cristaux pro- duits lors d’opérations de cristallisation. Ce contrôle s’effectue via le régime d’écoulement et via les mécanismes de mélange mis en jeu au sein du cristallisoir. Tant l’hétérogénéité des grandeurs caractéristiques de l’écoulement (moyen et fluctuations turbulentes) et du mélange (macro-mélange, méso-mélange et micro-mélange) que les valeurs absolues de ces grandeurs ont des répercussions sur les opérations de cristallisation[72]. Si les hétérogénéités sont essen- tiellement dépendantes du système d’agitation considéré, les valeurs des grandeurs caractéris-

(6)

tiques (échelles spatio-temporelles du mélange entre autres) sont davantage dépendantes de l’intensité de l’agitation. Ceci est davantage détaillé au chapitre 4, lequel est intégralement consacré à la caractérisation de l’écoulement et du mélange générés dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l’opération de cristallisation.

L’écoulement moyen, et le macro-mélange qu’il conditionne, sont essentiellement respon- sables du transport, par convection, des paquets de fluide non mélangés au travers du volume du fluide[77]. Ils réduisent ainsi les différences locales de températures, de concentrations, de sursaturations et de fractions volumiques des cristaux en suspension[65]. L’écoulement moyen a une influence considérable sur les phénomènes physico-chimiques dont les temps caractéris- tiques sont du même ordre de grandeur que le temps caractéristique du macro-mélange. Dans le cadre des opérations de cristallisation, l’influence des fluctuations turbulentes de la vitesse, ou en d’autres termes du méso-mélange et du micro-mélange qu’elles conditionnent, est gé- néralement dominante. C’est, en effet, à ces échelles de temps et d’espace (micro-échelles de Kolmogorov et de Batchelor) que s’effectuent la diffusion moléculaire, contrôlant les cinétiques de croissance et de dissolution, et les rencontres entre les molécules, par mouvement brownien, dont la fréquence contrôle la cinétique de germination[63,80] (Annexe B). Le micro-mélange et, en particulier, le micro-mélange par incorporation, est, par ailleurs, mentionné dans la littérature comme pouvant être le mécanisme de mélange limitant les cinétiques des divers phénomènes physico-chimiques[78,81].

a. Hétérogénéité de l’agitation

Les hétérogénéités, tant au niveau de l’écoulement que du mélange, influencent localement les vitesses, et donc les temps caractéristiques, des phénomènes physico-chimiques sous-jacents aux mécanismes de cristallisation. Ceci se traduit inévitablement sur les distributions granulo- métriques des cristaux produits.

Ainsi, concernant l’écoulement, la littérature semble, par exemple, indiquer que l’hétéro- généité de l’écoulement moyen et, en particulier, la recirculation de la suspension dans les zones les plus proches du mobile d’agitation, a une influence sur la texture des particules so- lides[94]. De même, le degré d’hétérogénéité de l’écoulement turbulent au sein du cristallisoir et, en particulier, du taux de dissipation de l’énergie cinétique turbulente ou des contraintes turbulentes, peut sensiblement affecter les vitesses de certains phénomènes physico-chimiques et, en particulier, la vitesse de germination secondaire de contact[72,76,92,117,118] (Annexe B).

Tout comme la brisure, ce phénomène est alors responsable de la diminution de la taille des cristaux produits et contribue, par ailleurs, à l’étalement de la distribution granulométrique de ceux-ci[1,114].

Concernant le mélange, les hétérogénéités dans le niveau de sursaturation au sein du cris- tallisoir, que ce soit au niveau du macro-mélange, du méso-mélange ou du micro-mélange, influencent localement les vitesses des phénomènes physico-chimiques sensibles à la sursatu- ration. Ceci est, entre autres, le cas de la germination primaire et de la croissance[78]. Les hétérogénéités macroscopiques s’estompent cependant rapidement lorsque la convection ther- mique est suffisante pour limiter les gradients de sursaturation locaux, essentiellement aux parois du cristallisoir[92].

(7)

VI.2 Revue bibliographique et définitions 279

b. Intensité de l’agitation

Concernant l’intensité de l’agitation, elle agit principalement au niveau de la cinétique des phénomènes physico-chimiques, entre autres, via l’influence sur l’intensité de la diffusion molé- culaire et sur la facilité de franchissement des barrières d’énergie d’activation (Annexe B). Étant donné les échelles spatio-temporelles auxquelles se déroulent ces phénomènes, ils prennent es- sentiellement place, selon la théorie de la turbulence développée par Kolmogorov, au sein des tourbillons élémentaires de l’écoulement. Or, l’augmentation de l’intensité de l’agitation en- traîne une diminution de leur taille, comme cela est mis en évidence au chapitre 4. Cela se traduit, entre autres, par une diminution de la taille des couches limites de diffusion et par une réduction des barrières d’énergie d’activation, entraînant ainsi une augmentation de l’effica- cité des transferts de matière et d’énergie. En particulier, la réduction de la barrière d’énergie d’activation de germination entraîne une diminution de la taille de la zone de métastabilité[63], ou, en d’autres termes, une diminution des temps caractéristiques des mécanismes limités par la germination, toutes autres choses constantes par ailleurs. Ces phénomènes complexes ne sont cependant pas totalement maîtrisés et expliqués. En effet, pour quelques cas cités dans la littérature, une augmentation de la taille de la zone de métastabilité est observée pour de fortes intensités de l’agitation[115,116]. Ceci peut s’expliquer par l’entropie élevée au sein de la solution, laquelle, en désorganisant le milieu, affaiblit l’efficacité de la germination[113]. La littérature met également en évidence, que, pour des intensités de l’agitation élevées, le degré d’entropie élevé entraîne une déposition de masse difficile, ce qui va à l’encontre de l’efficacité de la croissance[56,78,113,114].

Ainsi, tant que l’intensité de l’agitation n’est pas trop élevée, son augmentation entraîne une augmentation conjointe des cinétiques de germination et de croissance, toutes deux étant liées à l’augmentation de l’efficacité du micro-mélange (Annexe B)[77]. Toutes autres choses constantes par ailleurs et, en particulier, la force motrice thermodynamique, l’augmentation de l’intensité de l’agitation se traduit dès lors par une augmentation des vitesses de germi- nation et de croissance. Ces effets peuvent cependant être contradictoires sur la distribution granulométrique des cristaux produits[56,69].

En effet, l’augmentation de la vitesse de germination entraîne une apparition plus fréquente de germes au sein de la solution. Ce phénomène, considéré indépendamment de la croissance, se traduit donc, à l’équilibre, par un nombre d’autant plus élevé de germes au sein de la solution que l’intensité de l’agitation est élevée. Pour une masse totale donnée de cristaux, ceux-ci sont donc plus nombreux et plus petits lorsqu’ils sont générés à des intensités de l’agitation élevées.

Pour les intensités de l’agitation les plus élevées, le mécanisme de germination secondaire de contact, venant se greffer à ceux de la germination primaire, contribue davantage à la création de petits cristaux. Au contraire, l’augmentation de la vitesse de croissance a un effet favorable sur la déposition de masse à la surface des cristaux. Ce phénomène, considéré indépendamment de la germination, se traduit donc, à l’équilibre, par une taille des cristaux d’autant plus élevée que l’intensité de l’agitation est élevée. Pour une masse totale donnée de cristaux, ceux-ci sont donc moins nombreux et plus grands lorsqu’ils sont générés à des vitesses d’agitation élevées.

Ceci est en contradiction avec l’effet de la germination sur la distribution granulométrique des cristaux.

(8)

La littérature montre que, pour les intensités de l’agitation les plus faibles, l’effet de la croissance semble avoir davantage d’influence que l’effet de la germination. La taille moyenne des cristaux augmente dès lors progressivement avec l’intensité de l’agitation. Pour les intensités de l’agitation les plus élevées, l’effet de la germination prend le dessus, ce qui se traduit par une diminution de la taille moyenne des cristaux avec l’augmentation de l’intensité de l’agitation[56,77,78,93,94,113].

VI.2.2.2 Vitesse de refroidissement

Bien que ne constituant pas l’effet dominant, la vitesse de refroidissement influence éga- lement tant les mécanismes des phénomènes physico-chimiques prenant place lors de l’étape de refroidissement que la distribution granulométrique des cristaux produits au cours de cette même étape. Cette constatation a été mise en évidence, pour la première fois, en 1968, par Nyvlt[119], sur base de l’analyse de données expérimentales d’opérations de cristallisation ef- fectuées par refroidissement de la solution. Depuis, la littérature nous informe, en effet, de l’importance non négligeable de ce paramètre opératoire[56,92,120].

Rappelons que le temps d’induction est le temps caractéristique associé au mécanisme d’ap- parition d’une surface critique de cristaux pour permettre la désaturation rapide de la solution.

A ce temps d’induction est associée une température d’induction. Comme nous l’expliquons au chapitre précédent, nous observons que cette température d’induction n’est pas tout à fait identique à la température à laquelle la courbe de métastabilité est atteinte. Ceci conduit à exprimer le temps d’induction comme étant la somme de trois temps caractéristiques : le temps caractéristique de germination, nécessaire pour atteindre la courbe de métastabilité, le temps caractéristique de croissance, nécessaire pour créer la surface critique, et un temps d’attente, dépendant tant des paramètres opératoires que des méthodes expérimentales de détection de l’apparition des premiers cristaux.

Lorsque la vitesse de refroidissement est très faible, le milieu est dans état de pseudo- équilibre quasi permanent. La différence de températures entre la température à laquelle la courbe de métastabilité est atteinte et la température d’induction est quasi nulle. De même, le temps d’attente est négligeable par rapport aux temps caractéristiques de germination et de croissance. Par ailleurs, dès que la température d’induction est dépassée, la concentration de la solution rejoint relativement rapidement la solubilité. Les faibles sursaturations défavorisent ainsi la germination au profit de la croissance, ce qui se traduit par la formation de grands cristaux[15,92].

En revanche, lorsque la vitesse de refroidissement augmente, la différence de températures entre la température à laquelle la courbe de métastabilité est atteinte et la température d’induc- tion augmente. En effet, étant donné les vitesses de refroidissement élevées, en peu de temps, la température peut chuter sensiblement, entre le moment où la germination et la croissance prennent place et le moment où ce phénomène est expérimentalement détectable. La littérature propose une relation mathématique, totalement empirique, entre la température d’induction et la vitesse de refroidissement[28,119]. Elle ne se base cependant pas sur les considérations de la théorie classique de la germination. Par ailleurs, lorsque la vitesse de refroidissement devient trop élevée, la concentration du soluté en solution reste proche de la courbe de métastabilité.

Plusieurs germinations primaires successives peuvent alors se reproduire nuisant à l’efficacité

(9)

VI.2 Revue bibliographique et définitions 281

du mécanisme de croissance. Il est dès lors évident que, dans ce cas, les cristaux obtenus à la fin de l’opération sont extrêmement petits[1,56,92]. Des vitesses de refroidissement trop élevées peuvent également conduire à la formation de cristaux présentant des occlusions de solvant et/ou à des cristaux agglomérés[56].

VI.2.2.3 Température de maturation

La température de maturation, telle qu’elle est définie précédemment, peut avoir de l’impor- tance tant sur les mécanismes des phénomènes physico-chimiques prenant place lors de l’étape de maturation, dans des conditions isothermes, que sur la distribution granulométrique des cristaux récupérés au cours de cette même étape.

Dans le cadre de l’opération de cristallisation étudiée, la température de maturation in- fluence le temps caractéristique du mécanisme de transition polymorphe, c’est-à-dire le temps de latence. L’influence de ce paramètre opératoire est cependant contradictoire selon que nous considérions le point de vue cinétique ou thermodynamique. En effet, au plus la température est élevée, au plus les constantes cinétiques des phénomènes physico-chimiques, traduisant l’intensité de la diffusion moléculaire (Annexe B), sont élevées. La cinétique est donc d’autant plus favorable que la température est élevée. Cependant, la thermodynamique est d’autant plus favorable que la température est faible. En effet, au plus la température est faible, au plus la force motrice pour la transition polymorphe est élevée. Cette force motrice consiste en la sursaturation (relative), c’est à dire en la différence ou en le rapport entre les solubilités relatives aux deux formes cristallographiques (chapitre 3). Il est difficile, à priori, de déterminer laquelle de ces deux contributions (cinétique ou thermodynamique) l’emporte sur l’autre.

Il est évident qu’au plus la température de maturation est faible au plus la masse de cris- taux récupérés est élevée, toutes autres choses constantes par ailleurs, et en particulier la concentration initiale. En ce qui concerne la distribution granulométrique de ces cristaux, elle dépend, comme cela est déjà expliqué précédemment, d’un compromis entre les vitesses de germination et de croissance. Étant donné la complexité du mécanisme prenant place lors de la transition polymorphe, il est, à priori, difficile de déterminer lequel de ces deux phénomènes physico-chimiques domine l’autre.

VI.2.2.4 Présence de particules étrangères

La présence de particules étrangères en solution modifie essentiellement le type de mécanisme de germination. En particulier, elle influence le facteur cinétique de la vitesse de germination primaire. Nous mentionnons, à l’Annexe B, que la zone de métastabilité relative à un mécanisme de germination primaire hétérogène est moins large que celle relative à un mécanisme de germination primaire homogène[11,32,121] (figure B.1 à l’Annexe B). Le temps caractéristique de germination est dès lors réduit par la présence de particules étrangères. Celles-ci rendent cependant le contrôle de l’opération de cristallisation particulièrement difficile. En effet, la constante cinétique de germination primaire hétérogène est fonction de la nature chimique, de la forme cristallographique ainsi que de la masse des particules étrangères présentes dans la solution, parfois en quantité infime ou de façon involontaire.

(10)

La littérature est relativement pauvre en informations relatives à l’influence des particules étrangères sur la distribution granulométrique des cristaux générés.

L’étude de l’influence des particules étrangères n’est pas aisée à mettre en œuvre. En pra- tique, il est souvent nécessaire de travailler en salle blanche. Remarquons cependant que les expériences d’ensemencement présentées au chapitre précédent s’y apparentent. Les résultats montrent que, suite à un ensemencement de la suspension par des cristaux de morphe I, à la température de maturation, le temps de latence est significativement réduit. Ce paramètre opératoire n’est pas étudié en tant que tel dans la suite, mais nous gardons en mémoire son influence potentielle sur les temps caractéristiques dans la discussion des résultats expérimen- taux.

VI.2.3 En guise de conclusion

Rappelons que le premier objectif, mentionné au début de ce chapitre, est de mettre en évidence, de façon quantitative, l’influence des paramètres opératoires sur les temps caracté- ristiques des phénomènes physico-chimiques et, dès lors, sur les distributions granulométriques des cristaux produits. De façon plus précise, il s’agit de déterminer l’influence qu’ont la tempéra- ture de maturation, la vitesse de refroidissement et les conditions d’agitation sur la température d’induction, le temps de latence et la distribution granulométrique des cristaux des deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé, dans le cadre de l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude.

Étant donné qu’il est particulièrement difficile de discuter de l’influence des hétérogénéi- tés, que ce soit de l’écoulement ou du mélange, sur l’opération de cristallisation, nous nous focalisons uniquement, dans la suite du travail, sur l’influence de l’intensité de l’agitation.

Celle-ci s’exprime traditionnellement en terme de puissance dissipée par unité de volume.

Cependant, nous montrons, au chapitre 6, qu’étant donné les caractéristiques des cuves de cristallisation utilisées, nous pouvons nous contenter d’une étude de l’influence de l’intensité, exprimée en terme de vitesse de rotation du mobile d’agitation, sur les cinétiques des phéno- mènes physico-chimiques et sur la distribution granulométrique des cristaux des deux formes cristallographiques.

(11)

VI.3 Matériel et Méthode 283

VI.3 Matériel et Méthode

Cette section est consacrée, dans un premier temps, à la présentation de l’installation expéri- mentale de même qu’à la description du protocole expérimental. Nous mentionnons également l’ensemble des données expérimentales constituant la base de données obtenues dans le cadre de ce travail. Dans un deuxième temps, cette section présente la démarche adoptée pour l’étude de l’influence des paramètres opératoires (objectif 1) et pour l’optimisation de l’opération de cristallisation (objectif 2).

VI.3.1 Installation et protocole expérimentaux

Les expériences consistent à reproduire, à l’échelle du laboratoire, l’opération de cristal- lisation industrielle présentée dans le premier chapitre du présent travail. L’installation et le protocole expérimentaux sont similaires à ceux décrits, dans le chapitre 5, pour le suivi en-ligne de l’opération de cristallisation. Nous synthétisons, ci-dessous, les éléments principaux.

VI.3.1.1 Installation expérimentale

Les expériences de cristallisation sont effectuées, au Service TIPs de l’ULB, au sein de la cuve d’un litre à double enveloppe, déjà présentée au chapitre 4 à la figure IV.7 et au chapitre 5 à la figure V.10. La double enveloppe, au sein de laquelle circule le fluide caloporteur, permet la régulation de la température de la solution/suspension au sein de la cuve. L’ajustement de la température de ce fluide, constitué d’un mélange de 75 % en volume d’eau et de 25 % en volume d’éthanol, est assuré par un cryostat de type HUBER (figure VI.2). La solution/suspension est agitée au moyen d’un des trois mobiles d’agitation présentés, au chapitre 4, à la figure IV.8.

La cuve est équipée de deux types d’outils de mesure (figure VI.2) :

– un multimètre (APPA-350) qui permet de mesurer la puissance nécessaire au moteur pour entraîner le mobile d’agitation à la vitesse de rotation fixée. Ces mesures de puissance sont relevées toutes les 30 secondes et transférées, via une interface, à l’ordinateur où elles sont enregistrées. Les données obtenues sont utilisées au chapitre 7.

– un thermocouple (PT100) qui permet de mesurer la température de la solution/suspension.

Ces mesures de température sont relevées toutes les 30 secondes, et transférées, via un data logger, à l’ordinateur où elles sont enregistrées.

Le travail réalisé par Iman Bouras Souissi[19] montre que le positionnement du thermo- couple au sein de la cuve a de l’importance. En particulier, ce travail met en évidence qu’au plus le thermocouple se trouve placé près du mobile d’agitation, au plus les élévations de la température liées à l’apparition du morphe II (premier pic exothermique) et à la transition polymorphe du morphe II vers le morphe I (deuxième pic exothermique) sont marquées. Cela est essentiellement dû à l’hétérogénéité spatiale du taux de dissipation de l’énergie cinétique turbulente, lequel est plus élevé dans la région de la cuve proche du mobile d’agitation, tel que nous le mettons en évidence au chapitre 4. Cette hétérogénéité se traduit par une di- minution de l’efficacité des transferts de chaleur au sein du cristallisoir. Dans le cadre de ce travail, le thermocouple est toujours placé, dans la mesure du possible, à la même position, c’est-à-dire à environ 5 cm au-dessus du fond de la cuve et à environ 3 cm de la paroi interne de la cuve. Cette position, relativement proche du mobile d’agitation, permet de percevoir le

(12)

plus nettement possible les deux pics exothermiques sur la courbe présentant l’évolution de la température de la solution/suspension au cours de l’opération de cristallisation.

FigureVI.2 – Installation expérimentale utilisée dans le cadre de l’optimisation de l’opération de cristallisation et de la détermination de l’influence des paramètres opératoires sur l’opération de cristallisation (TIPs-ULB).

VI.3.1.2 Protocole expérimental

Dans un premier temps, nous introduisons, dans la cuve, l’Étiracetam crude et le méthanol, dans des proportions telles que la concentration totale soit égale à 0.6 g/gsol. Il s’agit donc de peser 400 g d’Étiracetam et de disposer de 370 ml (266 g) de méthanol. La température est ensuite portée à 60°C pendant une heure environ afin d’assurer la dissolution complète de l’Étiracetam crude. Ces conditions initiales sont les mêmes pour toutes les expériences réali- sées. Dans un deuxième temps et afin d’induire la cristallisation, la température de la solution est diminuée progressivement selon une vitesse constante de refroidissement depuis la tempé- rature initiale de 60°C jusqu’à une température de maturation finale. Enfin, la température de maturation est maintenue pendant le temps nécessaire pour observer la transition polymorphe.

Lorsque les cristaux, de morphe I ou de morphe II, sont récupérés, aux moments précisés précédemment (figure VI.1), ils sont séparés de la solution, par filtration, au moyen d’une pompe à eau (figure VI.3(a)). Ils sont ensuite étalés le plus possible au sein d’un récipient, en

(13)

VI.3 Matériel et Méthode 285

métal ou en verre, qui est placé, durant environ 12 heures, dans une étuve (figure VI.3(b)).

La température de celle-ci varie en fonction de la forme cristallographique des cristaux, afin d’éviter, au cours du séchage, leur transformation en l’autre forme cristallographique (chapitre 2 et 3). Une température approximative de 25°C, inférieure à la température de transition solide-solide (30°C), est fixée pour le morphe I tandis qu’une température d’environ 35°C est fixée pour le morphe II. Les cristaux, secs, sont ensuite conservés dans des récipients fermés et hermétiques, en plastique ou en verre (figure VI.3(a)). La distribution granulométrique en volume des tailles des cristaux est obtenue via l’utilisation d’un granulomètre laser MasterSize S, mis à notre disposition par le Service Matière et Matériaux. Le principe de fonctionnement de cet appareil de mesure est présenté à l’Annexe A.

(a) Système de filtration par pompe à eau et mise en conditionnement des cristaux après

séchage à l’étuve.

(b) Étuve au sein de laquelle est placé un récipient en verre contenant les cristaux à

sécher.

Figure VI.3 – Matériel expérimental nécessaire à la filtration (a), au séchage (b) et au conditionnement (a) des cristaux récupérés lors de l’opération de cristallisation (TIPs-ULB).

VI.3.2 Base de données expérimentales

Les résultats expérimentaux bruts dont nous disposons à l’issue d’une opération de cris- tallisation sont, d’une part, l’évolution de la température de la solution/suspension au cours du temps, d’autre part, l’évolution, au cours de l’opération de cristallisation, de la puissance nécessaire au moteur pour maintenir la vitesse de rotation du mobile d’agitation à la vitesse de rotation initialement imposée, et, les distributions granulométriques en volume des tailles des cristaux de morphe I ou de morphe II. Ces résultats bruts sont analysés en vue de n’en retirer qu’un nombre limité d’informations potentiellement intéressantes. Elles sont alors recensées dans un tableau Excel. Le traitement des données s’effectue au moyen d’un système à filtres.

(14)

Les informations tirées des courbes présentant l’évolution de la température de la solu- tion/suspension, au cours du temps, lors de l’opération de cristallisation, sont listées ci-dessous et présentées à la figure VI.4 :

– le temps d’induction,tind, tel qu’il est défini au chapitre 5,

– la température d’induction,Tind, telle qu’elle est définie au chapitre 5, – l’étalement du premier pic exothermique,∆tind,

– l’amplitude du premier pic exothermique, ∆Tind,

– le temps de latence,tlatence, tel qu’il est défini au chapitre 5, et – l’amplitude du deuxième pic exothermique,∆Tlatence.

En pratique, la température d’induction et le temps de latence, éventuellement réduit, sont les deux données expérimentales réellement exploitées dans le cadre de ce travail, pour lesquelles l’influence des paramètres opératoires est étudiée.

Figure VI.4 – Mise en évidence des informations tirées des courbes schématiques présentant l’évolution temporelle de la température de la solution/suspension au cours de l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude.

Sur base des courbes présentant l’évolution temporelle, au cours de l’opération de cristalli- sation, de la puissance nécessaire au moteur pour entraîner le mobile d’agitation à la vitesse de rotation fixée, nous déterminons la puissance moyenne, sur un laps de temps d’environ 30 minutes, avant le prélèvement des cristaux de morphe I ou de morphe II. Nous revenons plus en détail sur l’exploitation de ces résultats dans le chapitre suivant.

Les informations pertinentes retenues des distributions granulométriques en volume des tailles des cristaux de morphe I ou de morphe II sont (Annexe A) :

(15)

VI.3 Matériel et Méthode 287

– le diamètre médian en volume,D(v; 0.5), – le diamètre moyen en volume, D(4; 3), et – le span de la distribution.

VI.3.3 Etude de l’influence des paramètres opératoires

Le premier objectif, mentionné au début de ce chapitre, est de mettre en évidence, de façon quantitative, l’influence des paramètres opératoires sur la température d’induction, le temps de latence ainsi que sur les distributions granulométriques des cristaux des deux formes cristallo- graphiques. Cette étude s’effectue en considérant les paramètres opératoires indépendamment les uns des autres.

Comme cela est précisé au chapitre 1 d’introduction, lors de l’opération industrielle de cris- tallisation, la solution/suspension est agitée mécaniquement au moyen d’un mobile d’agitation composé de trois étages d’hélices à double flux de type Ekato[22] dont la vitesse de rotation est d’environ 40 rpm. La vitesse de refroidissement et la température de maturation, utilisées industriellement, sont respectivement de 15°C/h et -2°C.

Nous procédons à un scale-down de cette opération industrielle afin de déterminer les valeurs des paramètres opératoires de référence dans le cadre de l’étude à l’échelle du laboratoire. Bien qu’à la demande d’UCB les trois types de mobiles d’agitation présentés au chapitre 4 doivent être utilisés, l’ancre est la plus largement utilisée. Une vitesse de rotation d’environ 350 rpm doit être utilisée, à l’échelle du laboratoire, afin de conserver la même puissance dissipée par unité de volume que celle de l’échelle industrielle, tel que cela est déjà évoqué au chapitre 4. La vitesse de rotation de référence étant de 250 rpm lors des travaux précédents[18–20,88], elle est conservée comme référence au cours de ce travail. La température de maturation de référence de -2°C, fixée industriellement, est utilisée pour les expériences en laboratoire. L’ordre de grandeur de la vitesse de refroidissement industrielle est conservée à l’échelle du laboratoire. En pratique, une vitesse de refroidissement de référence de 15.5°C/h est préférée, laquelle permet de refroidir la solution/suspension depuis la température initiale (60°C) jusqu’à la température de maturation la plus souvent utilisée (-2°C) en 4 heures. L’expérience de référence est dès lors réalisée en utilisant l’ancre, tournant à 250 rpm, et en fixant une vitesse de refroidissement de 15.5°C/h et une température de maturation de -2°C.

Nous étudions ensuite, de façon indépendante, l’influence de la vitesse de rotation, de la vitesse de refroidissement et de la température de maturation sur la température d’induction, le temps de latence et les distributions granulométriques des cristaux des deux morphes via l’utilisation de deux autres valeurs pour chacun de ces paramètres opératoires, généralement l’une plus grande et l’autre plus petite que la valeur de référence[20]. Ces valeurs sont listées ci-dessous :

– pour la vitesse de rotation,N : 250 rpm, 350 rpm et 450 rpm, – pour la vitesse de refroidissement,b: 10°C/h, 15.5°C/h et 20°C/h, – pour la température de maturation,Tmat : -10°C, -2°C et 10°C.

(16)

VI.3.3.1 Étape de refroidissement

Concernant l’étape de refroidissement, il s’agit d’étudier l’influence des paramètres opéra- toires sur la température d’induction et sur la distribution granulométrique des cristaux de morphe II récupérés 30 minutes avoir avoir stabilisé la température de la suspension à la température de maturation. L’influence de la température de maturation sur la température d’induction n’a aucun intérêt. Les points expérimentaux étudiés sont dès lors présentés sché- matiquement à la figure VI.5.

(a) Influence de la vitesse de refroidissement et de la vitesse de rotation sur la température d’induction.

(b) Influence de la vitesse de refroidissement, de la vitesse de rotation et de la température de matura- tion sur la distribution granulométrique des cristaux

de morphe II.

FigureVI.5 – Présentation schématique des points expérimentaux étudiés afin de déterminer l’influence des paramètres opératoires sur la température d’induction (a) et sur la distribution granulométrique des cristaux de morphe II (b).

VI.3.3.2 Étape de maturation

Concernant l’étape de maturation, il s’agit d’étudier l’influence des paramètres opératoires sur le temps de latence, ou sur le temps de latence réduit, ainsi que sur la distribution granulo- métrique des cristaux de morphe I récupérés 30 minutes avoir avoir restabilisé la température de la suspension à la température de maturation après la transition polymorphe. Les points expérimentaux étudiés sont les mêmes que ceux présentés schématiquement à la figure VI.5(b) et repris à la figure VI.6(a).

Concernant l’hélice et la turbine de Rushton, seule l’influence de leur vitesse de rotation sur le temps de latence est investiguée[19,88]. La gamme des vitesses de rotation étudiées, pour ces deux mobiles d’agitation, s’étend de 150 rpm à 550 rpm. Pour des vitesses de rotation plus faibles, la mise en suspension de l’ensemble des cristaux n’est plus totalement assurée. Pour des vitesses de rotation plus élevées, l’axe du mobile d’agitation subit de trop fortes oscillations, celles-ci étant dues à l’instabilité mécanique de l’appareillage. Pour ces essais expérimentaux,

(17)

VI.3 Matériel et Méthode 289

la vitesse de refroidissement est maintenue égale à 15.5°C/h et la température de maturation est systématiquement de -2°C.

(a) Influence de la vitesse de refroidissement, de la vi- tesse de rotation et de la température de maturation sur le temps de latence et sur la distribution granulo-

métrique des cristaux de morphe I, pour l’ancre.

(b) Influence de la vitesse de rotation sur le temps de latence pour l’hélice et la turbine de Rushton.

FigureVI.6 – Présentation schématique des points expérimentaux étudiés afin de déterminer d’une part l’influence des paramètres opératoires sur le temps de latence et sur la distribution granulométrique des cristaux de morphe I, pour l’ancre (a) et d’autre part l’influence de la vitesse de rotation sur le temps de latence pour les deux autres mobiles d’agitation utilisés, l’hélice et la turbine de Rushton.

VI.3.4 Optimisation de l’opération de cristallisation

Le deuxième objectif, davantage industriel, poursuivi dans ce chapitre consiste en l’opti- misation de l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude. Rappelons que cette optimisation sous-entend la détermination des valeurs des paramètres opératoires, retenus dans le cadre de l’opération de cristallisation étudiée, qui permettent de réduire au maximum le temps de latence, sans pour autant générer des cristaux de mauvaise qualité.

Cette étude peut s’effectuer via la réalisation de 27 expériences indépendantes pour lesquelles les trois paramètres opératoires varient de l’une à l’autre. Étant donné qu’il est souvent né- cessaire de procéder à des essais de reproductibilité, le nombre total d’expériences devant être réalisées augmente rapidement et significativement. Cette façon de procéder n’est pas adap- tée à l’étude d’opérations complexes pour lesquelles les paramètres opératoires sont nombreux d’une part et peuvent présenter des interactions entre eux d’autre part[14]. Les plans d’ex- périences ou Design of Experiments (DOE) viennent alors en réponse à cette problématique.

Ceux-ci permettent de définir au mieux les essais expérimentaux nécessaires à effectuer dans le cadre de recherches scientifiques et, en particulier, permettent l’obtention d’un maximum d’informations grâce à la réalisation d’un nombre minimum d’expériences[16,122]. Les consi- dérations théoriques de base sous-jacentes aux plans d’expériences sont données à l’Annexe A.

(18)

Comme cela est précisé à l’Annexe A, le choix du plan d’expérience le mieux adapté repose sur un certain nombre de critères, tels que le nombre de paramètres opératoires (ou facteurs), le nombre de valeurs (ou niveaux) pour chacun d’eux ou le niveau de modélisation souhaité. La réponse du modèle, le temps de latence, étant une grandeur à minimiser, et les trois facteurs étant des variables continues, les plans d’expériences les plus adaptés sont les plans pour surface de réponse, également appelés les plans du second degré[16,122]. Le lien entre l’ensemble des facteurs Xi et la réponse Y est ainsi modélisé grâce à un modèle mathématique du second degré (régression quadratique) tel que donné par l’équation VI.1. Sinest le nombre de facteurs Xi :

Y =a0+ Øn

i=1

aiXi+ Øn

i=1

Øn

j>i

aijXiXj + Øn

i=1

biXi2 (VI.1)

a0 est un terme constant

ai sont les coefficients des termes linéaires

aij sont les coefficients des termes linéaires d’interaction – bi sont les coefficients des termes quadratiques

Figure VI.7 – Présentation schématique des expériences du plan pour surface de réponse de type Box-Behnken.

De nombreux types de plans pour surface de réponse sont proposés. Le choix de l’un d’eux s’effectue en fonction de leur domaine d’application spécifique. Le plan d’expériences retenu est le plan de Box-Behnken. Le plus connu des plans de Box-Behnken est celui qui permet d’étudier trois facteurs à trois niveaux chacun. Les points expérimentaux devant être étudiés sont alors situés au milieu des arêtes de chacun des côtés du cube définissant l’espace ex- périmental. Ce plan comporte dès lors douze essais expérimentaux indépendants, au cours desquels les valeurs des paramètres opératoires sont modifiées indépendamment les unes des

(19)

VI.3 Matériel et Méthode 291

autres (orthogonalité des facteurs), tel que cela est présenté schématiquement à la figure VI.7.

Dans la pratique, un dernier point expérimental est généralement étudié : le point central.

Plusieurs essais expérimentaux, dits de reproductibilité, sont par ailleurs réalisés pour ce point expérimental afin d’estimer l’erreur expérimentale[16]. Les plans de Box-Behnken répondent à un critère d’optimisation particulier : l’erreur de prévision des réponses est la même pour tous les points d’une sphère centrée à l’origine de l’espace expérimental, il s’agit du concept d’isovariance par rotation.

La modélisation de l’influence des trois paramètres opératoires sur le temps de latence est réalisée chez UCB, au moyen du logiciel Design Expert et, au Service de TIPs de l’ULB, au moyen du logiciel JMP.

(20)

VI.4 Résultats et Discussion

Étant donné, d’une part, les expériences réalisées en étudiant, de façon indépendante, l’in- fluence des paramètres opératoires sur la température d’induction (figure VI.5(a)), sur le temps de latence et sur la distribution granulométrique des cristaux de morphe I et de morphe II (res- pectivement, figures VI.5(b) et VI.6(a)), et, d’autre part, les expériences réalisées dans le cadre du DOE (figure VI.7), l’ensemble des points expérimentaux étudiés est présenté à la figure VI.8(a).

Nous réalisons quelques essais supplémentaires, pour des points expérimentaux initialement non étudiés, afin de les utiliser, par la suite, pour la vérification des prédictions des temps de latence par l’outil mathématique. Ces points supplémentaires sont présentés à la figure VI.8(b) par des ronds vides. De plus, nous mentionnons, à la figure VI.8(b), le nombre d’essais de reproductibilité pour chaque point expérimental. Un seul essai est effectué lorsqu’aucune précision n’est apportée. La base de données expérimentales dénombre ainsi 57 expériences.

(a) Ensemble des combinaisons de base (figures VI.5(a), VI.5(b) et VI.6(a)) et issues du plan d’expé-

riences (figure VI.7).

(b) Combinaisons supplémentaires.

FigureVI.8 – Combinaisons des valeurs des paramètres opératoires utilisées pour la réalisation des expériences de cristallisation.

Dans le cadre de l’étude de l’influence de la vitesse de rotation des trois mobiles d’agitation sur le temps de latence, quatre expériences supplémentaires sont réalisées au moyen de l’ancre, deux à 150 rpm et deux à 550 rpm, la vitesse de refroidissement et la température de matu- ration étant fixées respectivement à 15.5°C/h et -2°C. Pour ces mêmes valeurs de vitesse de refroidissement et de température de maturation, 10 expériences sont effecutées au moyen de l’Hélice et 34 au moyen de la Turbine de Rushton sur l’intervalle de vitesses de rotation allant de 150 rpm à 550 rpm.

(21)

VI.4 Résultats et Discussion 293

Nous analysons ci-dessous successivement les résultats de/du

– l’influence des paramètres opératoires, pris indépendamment les uns des autres, sur la température d’induction et la distribution granulométrique des cristaux de morphe II produits lors de l’étape de refroidissement,

– l’influence des paramètres opératoires, pris indépendamment les uns des autres, sur le temps de latence (réduit) et la distribution granulométrique des cristaux de morphe I générés lors de la transition polymorphe, lors de l’étape de maturation, et

– du logiciel JMP lequel détermine, sur base de l’extrapolation de la régression quadratique (équation VI.1) ajustée sur les résultats expérimentaux obtenus suite à la réalisation des points expérimentaux du plan de Box-Behnken, les valeurs des trois paramètres opératoires permettant l’optimisation de l’opération de cristallisation et, en particulier, la minimisation du temps de latence.

Sur chacune des figures présentées dans la suite, nous utilisons un même code de représen- tation pour chacun des paramètres opératoires :

– Un code couleur est utilisé pour les vitesses de rotation. Nous utilisons les mêmes couleurs que celles utilisées précédemment, et en particulier à la figure VI.8, à savoir : le noir pour 250 rpm, le gris foncé pour 350 rpm, et le gris clair pour 450 rpm.

– Un code forme est utilisé pour les vitesses de refroidissement, nous utilisons : un losange pour 10°C/h, un carré pour 15.5°C/h, et un triangle pour 20°C/h.

– Les températures de maturation ne présentent pas de code de représentation particulier : une précision sur les figures est apportée en cas de doute éventuel.

De plus, nous mettons en évidence les résultats expérimentaux obtenus pour les expériences de référence, c’est-à-dire les expériences pour lesquelles les valeurs des trois paramètres opé- ratoires sont les valeurs de référence : b= 15.5°C/h,N = 250 rpm, etTmat = -2°C. Il s’agit donc des carrés noirs encadrés en traits noirs discontinus.

Concernant l’analyse des résultats, nous effectuons, pour chacune des figures, une analyse de variance (ANOVA) à un facteur, avec un seuil significatif de 5 %, sur l’ensemble des résultats expérimentaux présentés. L’utilitaire d’analyse du programme informatique Excel est utilisé à cette fin. Ce dernier retourne une probabilité, p, révélant si nous pouvons affirmer (p < 5

%), ou non (p > 5 %), que le paramètre opératoire étudié à une influence significative sur la grandeur étudiée.

VI.4.1 Étape de refroidissement

Nous présentons ci-dessous les résultats expérimentaux de l’influence des paramètres opé- ratoires, pris indépendamment les uns des autres, sur la température d’induction (figure VI.9) et sur la distribution granulométrique des cristaux de morphe II produits lors de l’étape de refroidissement (figure VI.10).

VI.4.1.1 Vitesse de refroidissement

La figure VI.9(a) présente, pour chacune des trois vitesses de rotation étudiées, les résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de refroidissement sur latempérature d’induction.

Il n’est pas aisé, à première vue, de dégager une tendance de ces résultats expérimentaux. Un traitement statistique peut être d’une certaine aide : l’ANOVA retourne une probabilité de 1.85

(22)

(a) Influence debsur la température d’induction. (b) Influence deN sur la température d’induction.

Figure VI.9 – Résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de refroidissement, b, et de la vitesse de rotation, N, sur la température d’induction : Tmat = -10°C, -2°C et 10°C.

(a) Influence de bsur le diamètre moyen en volume.

(b) Influence de b sur le diamètre médian en volume.

(c) Influence debsur le span de la distribution.

Figure VI.10 – Résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de refroidissement,b, de la vitesse de rotation, N et de la température de maturation, Tmat, sur le diamètre moyen en volume (a), sur le diamètre médian en volume (b) et sur le span (c) de la distribution granulométrique des cristaux de morphe II. L’expérience de référence, pour b = 15.5°C/h,N

= 250 rpm, et Tmat = -2°C, est notée en rouge.

(23)

VI.4 Résultats et Discussion 295

% pour 250 rpm (en noir), 88.87 % pour 350 rpm (en gris foncé) et 76.05 % pour 450 rpm (en gris clair). Sur ces bases, nous en concluons que, seulement pour la vitesse de rotation de 250 rpm, la vitesse de refroidissement utilisée semble avoir une influence significative sur la température d’induction déterminée. Les résultats expérimentaux présentés à la figure VI.9(a), pour cette vitesse de rotation, semblent en effet prédire la tendance attendue suite à la re- vue bibliographique. Au plus la vitesse de refroidissement est élevée, au plus la température d’induction est faible. L’explication détaillée, liée à cette observation, est présentée précédem- ment. Précisons cependant que, pour une vitesse de rotation donnée, au plus la vitesse de refroidissement est élevée, au plus la température d’induction, déterminée expérimentalement, est différente de la température à laquelle la courbe de métastabilité est atteinte. Comme cela est expliqué dans la revue bibliographique, cette différence entre les deux températures est liée au temps caractéristique de croissance et au temps d’attente, tels qu’ils sont définis au chapitre 5. Or, pour une vitesse de rotation donnée, et en particulier, pour la vitesse de rotation de 250 rpm autour de laquelle tourne la discussion, le temps caractéristique de croissance est fixé. La différence de températures doit dès lors être attribuée au temps d’attente, lequel augmente avec la vitesse de refroidissement.

L’étalement très important des résultats expérimentaux pour l’expérience de référence (fi- gure VI.9(a)) est certes, dû au nombre important de résultats obtenus, mais montre surtout que le phénomène de germination n’est pas du tout reproductible. En particulier, cette ob- servation semble prédire que la germination primaire est du type hétérogène. Rappelons que nous arrivons à la même conclusion, au chapitre 5 consacré à la compréhension de l’opéra- tion de cristallisation, lorsque nous analysons les résultats des développements théoriques. La germination primaire hétérogène, prenant préférentiellement place en présence de particules étrangères, est totalement incontrôlable, en plus d’être un phénomène stochastique. La courbe de métastabilité varie donc, de façon incontrôlée, d’une expérience à l’autre.

La figure VI.10 présente, pour une vitesse de rotation de 250 rpm et pour une température de maturation de -2°C uniquement, les résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de refroidissement sur la distribution granulométrique des cristaux de morphe II. Ces résultats expérimentaux sont encadrés en gros traits noirs discontinus. Il serait particulièrement auda- cieux d’affirmer une tendance sur base d’un seul essai par vitesse de refroidissement utilisée, d’autant plus que l’influence de celle-ci, tant sur le diamètre moyen en volume (figure VI.10(a)), que sur le diamètre médian en volume (figure VI.10(b)) ou sur le span de la distribution (fi- gure VI.10(c)), ne semble pas, à première vue, significative. Il n’empêche que la tendance, sur base de ces trois résultats, est cohérente avec les tendances relevées sur base de la revue bibliographique et expliquées précédemment.

VI.4.1.2 Vitesse de rotation

La figure VI.9(b) présente les résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de rotation sur la température d’induction, et ce, pour chacune des trois vitesses de refroidissement étudiées. Malgré l’étalement des résultats expérimentaux rendant l’analyse difficile, il semble que l’utilisation de la plus faible vitesse de rotation (250 rpm) conduise à des températures d’induction plus faibles que lorsque la vitesse de rotation est de 350 rpm ou 450 rpm. L’ANOVA retourne une probabilité de 7.82 % pour 10°C/h (losange), 0.03 % pour 15.5°C/h (carré) et 3.21 % pour 20°C/h (triangle). Sur ces bases, nous concluons que, seulement pour les vitesses

(24)

de refroidissement de 15.5°C/h et 20°C/h, la vitesse de rotation utilisée semble avoir une influence significative sur la température d’induction déterminée. Pour ces deux vitesses de refroidissement, les résultats expérimentaux, présentés à la figure VI.9(b), semblent, en effet, prédire la tendance attendue présentée dans la revue bibliographique. En effet, comme cela est expliqué précédemment, pour une vitesse de refroidissement donnée, l’augmentation de l’intensité de l’agitation permet un franchissement plus aisé de la barrière d’énergie d’activa- tion de germination. La taille de la zone de métastabilité, ainsi que le temps caractéristique de germination, sont donc réduits. De même, l’augmentation de l’intensité de l’agitation per- met la réduction du temps caractéristique de croissance des germes initiaux, afin qu’ils offrent une surface suffisante, dite critique, et ce, grâce à l’augmentation de l’efficacité de la diffu- sion moléculaire. Ces deux effets se traduisent par une température d’induction d’autant plus élevée que la vitesse de rotation est élevée. Ceci est particulièrement bien visible, à la figure VI.9(b), lorsque la vitesse de rotation passe de 250 rpm à 350 rpm. Par contre, la température d’induction semble se stabiliser à une valeur maximale au-delà de 350 rpm. Une forte entropie dans le système peut, en partie, expliquer ce comportement, déjà mentionné dans la littérature, comme cela est expliqué précédemment, de façon plus détaillée.

La figure VI.10 présente les résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de rotation sur la distribution granulométrique des cristaux de morphe II, et ce, pour une vitesse de refroidissement de 15.5°C et pour une température de maturation de -2°C uniquement. Ces résultats expérimentaux sont reliés par des droites. L’influence de la vitesse de rotation semble, à première vue, n’avoir aucune influence significative ni sur le diamètre moyen en volume (figure VI.10(a)), ni sur le diamètre médian en volume (figure VI.10(b)) et ni sur le span de la distribution (figure VI.10(c)). La tendance, sur base de ces trois résultats, est cependant en accord avec les tendances relevées sur base de la revue bibliographique.

VI.4.1.3 Température de maturation

La figure VI.10 présente également les résultats expérimentaux de l’influence de la tempéra- ture de maturation sur ladistribution granulométriquedes cristaux de morphe II, et ce, pour une vitesse de refroidissement de 15.5°C et une vitesse de rotation de 250 rpm uniquement.

Ces résultats sont mis en évidence par un cadre gris translucide. Nous avons cependant trop peu de résultats pour dégager une quelconque tendance.

VI.4.2 Étape de maturation

Nous présentons ci-dessous l’influence des paramètres opératoires, pris indépendamment les uns des autres, sur le temps de latence (réduit) et sur la distribution granulométrique des cristaux de morphe I générés lors de la transition polymorphe, au cours de l’étape de maturation. Étant donné le nombre important de données expérimentales, nous ne présentons, sur l’ensemble des figures ci-dessous, que l’influence d’un seul paramètre opératoire sur les grandeurs étudiées, en maintenant la valeur des deux autres paramètres opératoires égale à la valeur de référence : 15.5°C/h pour la vitesse de refroidissement, 250 rpm pour la vitesse de rotation et -2°C pour la température de maturation. Dans la mesure du possible, pour toutes les figures présentant la même information sur l’axe des ordonnées, nous conservons les mêmes valeurs minimales et maximales, ainsi que la même échelle de l’axe des ordonnées. Enfin, sur toutes les figures présentant l’influence d’un des trois paramètres opératoires étudiés sur le

(25)

VI.4 Résultats et Discussion 297

temps de latence, non réduit, nous mettons en évidence, par un trait noir horizontal, la durée de l’étape de refroidissement. Ceci permet de donner rapidement une idée du temps de latence réduit.

VI.4.2.1 Vitesse de refroidissement

La figure VI.11 présente les résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de refroidis- sement sur le temps de latence (réduit), et ce, pour une vitesse de rotation de 250 rpm et une température de maturation de -2°C. Nous présentons, en ordonnée, le temps de latence à la figure VI.11(a) et le temps de latence réduit à la figure VI.11(b). Le temps de latence réduit ne semble pas, à première vue et malgré l’étalement des résultats expérimentaux, être réellement dépendant de la vitesse de refroidissement. L’ANOVA, renvoyant une probabilité de 15.7 %, nous le confirme. La vitesse de refroidissement est, en effet, principalement un para- mètre opératoire influençant les phénomènes physico-chimiques se déroulant lors de l’étape de refroidissement. En particulier donc, le temps d’induction et la distribution granulométrique des cristaux de morphe II en sont influencés, bien que faiblement, comme cela est montré ci-dessus. Les différences dans les distributions granulométriques des cristaux de morphe II peuvent influencer le temps caractéristique de la transition polymorphe pour autant que leur vitesse globale de dissolution soit le phénomène limitant. Or, comme cela est mis en évidence au chapitre 5, la dissolution du morphe II n’est pas le phénomène physico-chimique qui limite la cinétique de la transition polymorphe. Il est donc relativement logique que le temps de latence réduit ne soit pas influencé par la vitesse de refroidissement.

L’analyse des résultats expérimentaux présentés à la figure VI.11(a) montre cependant que le temps de latence est influencé par la vitesse de refroidissement. Ceci s’observe relativement facilement visuellement et est confirmé par l’ANOVA laquelle renvoie une probabilité de 0.31 %.

Ceci s’explique assez facilement. Le temps de latence est en effet la somme du temps de latence réduit et de la durée de l’étape de refroidissement. Or, au plus la vitesse de refroidissement est élevée, au plus la durée de l’étape de refroidissement, et donc le temps nécessaire pour diminuer la température de la solution/suspension de 60°C à -2°C, est faible. La durée de l’étape de refroidissement, pour chaque vitesse de refroidissement, est présentée, à la figure VI.11(a), par un trait noir horizontal. Dès à présent, et sur base de l’analyse des résultats expérimentaux présentés sur cette figure, nous sommes tentés de proposer une vitesse de refroidissement relativement rapide en vue d’optimiser l’opération de cristallisation. Remarquons cependant que les temps de latence obtenus pour des vitesses de refroidissement de 20°C/h ne sont pas significativement différents de ceux obtenus pour une vitesse de refroidissement de 15.5°C/h.

Nous n’avons pas d’interprétation physique pour cette observation.

La figure VI.12 présente les résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de refroi- dissement sur la distribution granulométrique des cristaux de morphe I, et ce, pour une vitesse de rotation de 250 rpm et une température de maturation de -2°C. L’analyse visuelle de la figure VI.12(a) ne laisse pas présager d’une influence quelconque de la vitesse de re- froidissement sur le diamètre moyen en volume. Ceci est confirmé par l’ANOVA qui renvoie une probabilité de 44.42 %. Il en est de même pour le diamètre médian en volume (figure VI.12(b)) et le span de la distribution (figure VI.12(c)). L’ANOVA, effectuée sur base de ces résultats expérimentaux, renvoie respectivement une probabilité de 88.32 % et 15.54 %. Cette conclusion de non dépendance de la distribution granulométrique des cristaux de morphe I

(26)

(a) Influence debsur le temps de latence (échelle de 0 à 15 h).

(b) Influence debsur le temps de latence réduit.

FigureVI.11 – Résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de refroidissement,b, sur le temps de latence (a) et sur le temps de latence réduit (b) : N = 250 rpm,Tmat = -2°C.

(a) Influence de bsur le diamètre moyen en volume.

(b) Influence de b sur le diamètre médian en volume.

(c) Influence debsur le span de la distribution.

FigureVI.12 – Résultats expérimentaux de l’influence de la vitesse de refroidissement,b, sur le diamètre moyen en volume (a), sur le diamètre médian en volume (b) et sur le span (c) de la distribution granulométrique des cristaux de morphe I : N = 250 rpm,Tmat = -2°C.

Figure

Updating...

Références

Updating...

Sujets connexes :