Prise en charge du choc septique

Texte intégral

(1)Diplôme d’Univsersité d’An3biothérapie et de Chimiothérapie An3-infec3euse (DUACAI). Prise en charge du choc septique. Eric Kipnis Réanima'on Chirurgicale | Anesthésie-Réanima'on et Médecine Péri-Opératoire | CHU Lille Opportunis'c Infec'on, Immunity, Environment & Lung Diseases (OpInfIELD) | Univ. Lille - CNRS - Inserm - IPL - CIIL Y. OPInfIELD. Opportunistic Infection Immunity Environment & Lung Diseases.

(2) Déclara'on d’intérêts. •. Consultant : MSD. •. Comités de pilotage : Fresenius, MSD. •. Investigateur : KaloBios, Biomérieux, Méditor, Fresenius, MSD. •. Présentations : Pfizer, MSD. •. Congrès : Fresenius, LFB, Pfizer, MSD, Astellas, Gilead. •. https://www.transparence.sante.gouv.fr.

(3) Reconnaître.

(4) Nouvelles définitions (“Sepsis-3”) Sepsis PATHOGENE Infection suspectée Foyer infec+eux (± atteinte directe d’organe). Singer JAMA 2016.

(5) Nouvelles définitions (“Sepsis-3”) Sepsis PATHOGENE. HÔTE. Infection suspectée. Réaction de l’hôte « Dérégulée » Foyer infectieux. (± atteinte directe d’organe). –. excessive. –. extensive. –. décompartimentalisée. –. inadaptée. → défaillance(s) d’organe(s) → surmortalité ≥ 10%. Singer JAMA 2016.

(6) Signes précoces de compensation •. Cardio-vasculaires (main3en du DC = VES x FC) - Tachycardie réflèxe (↗ FC > 120 bpm) - Marbrures cutanées, extrémités froides et cyanosées (ou TRC ≥ 3s). •. •. par vasoconstric,on réflexe. •. perme2ant un recrutement volume intravasculaire (↗ VES). Respiratoires - Polypnée (> 24/min) de compensaGon de lʼacidose lacGque.. •. Rénales - oligo-anurie ( < 0.5 ml/kg/h) - par redistribuGon des flux vers territoires prioritaires (cerveau, coeur).

(7) Nouvelles définitions (“Sepsis-3”) Sepsis PATHOGENE. HÔTE. Infection suspectée. Réaction de l’hôte « Dérégulée » Foyer infectieux. (± atteinte directe d’organe). –. excessive. –. extensive. –. décompartimentalisée. –. inadaptée. → défaillance(s) d’organe(s) → surmortalité ≥ 10%. Singer JAMA 2016.

(8) Nouvelles définitions (“Sepsis-3”) Sepsis PATHOGENE. HÔTE. Infection suspectée. Réaction de l’hôte « Dérégulée » Foyer infectieux. (± atteinte directe d’organe). –. excessive. –. extensive. –. décompartimentalisée. –. inadaptée. Présentations clinico-biologique. → défaillance(s) d’organe(s). modifiées ~ pathogène : souches, foyers ~ temps (évolutivité) ~ hôte : âge, terrains… ~ traitements en cours. → surmortalité ≥ 10%. Singer JAMA 2016.

(9) Diagnos'c sepsis = diagnos'c défaillances… Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score points Composante Respiratoire. Critère. Unités. PaO2/FiO2 PAM. mm Hg. amines. type/dose (µg/kg/min). Coagulation. Plaquettes. 103/mL. Hépatique. Bilirubine,. mg/L (mmol/L). Hémodynamique. Neurologique. GCS CréaWninémie. mg/L (μmol/L). ou diurèse/24h. mL. Rénal. 0. 1. 2. > 400. 301-400. 201-300. ≥ 70. < 70. > 150 < 12 (< 20) 15 < 12 (< 110). 3. 4. 101-200. ≤ 100. (avec VA). (avec VA). dopamine < 5. dopamine 5-15. dopamine >15. dobutamine* (*toute dose). adrénaline ≤ 0,1 noradrénaline ≤ 0,1. adrénaline > 0,1 noradrénaline > 0,1. 51-100 20-59. 21-50 60-119. ≤ 20 > 120. 13-14 12-19. (33-101) 10-12 20-34. (102-204) 6-9 35-49. (> 204) <6. (110-170). (171-299). (300-440). > 50 (> 440). <500. ou < 200. 101-150 12-19 (20-32). •. SOFA ≥ 2 chez un patient ne présentant aucune dysfonction préalable. •. augmentation du score SOFA d’au moins 2 points d’un score déjà positif.

(10) Diagnos'c sepsis = diagnos'c défaillances…. Il faut donc : •. rechercher une dysfonction d’organe lors de toute suspicion d’infection. •. suspecter une infection lors de : - toute apparition d’une dysfonction d’organe inexpliquée - toute aggravation d’une dysfonction d’organe présente.

(11) Diagnos'c sepsis = diagnos'c défaillances…et mortalité ≥ 10%. SOFA ≥ 2. Ferreira JAMA 2001.

(12) Dépistage ? le « quick » SOFA (qSOFA), un score simplifié, permet le dépistage rapide d’un risque de mortalité > 10% chez un patient suspect d’infection, notamment hors soins intensifs/réanimation, soit plus de 80% des sepsis Critère. unites. seuil. points. Fréquence respiratoire. cycles/min. ≥ 22. 1. Conscience altérée. oui/non. oui. 1. PAS. mm Hg. 100. 1. qSOFA ≥ 2.

(13) Dépistage ? LIMITES Performances (Se, Sp) très variables des scores de dépistage • • • •. qSOFA SOFA SIRS MEWS.

(14) ne pas se limiter au qSOFA seul pour suspecter ou non un sepsis/choc sep6que. SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(15) Nouvelles défini'ons (“Sepsis-3”) : défini'on du choc sep'que Choc septique PATHOGENE. HÔTE. Infection suspectée. Réaction de l’hôte « Dérégulée » Foyer infectieux. (± atteinte directe d’organe). –. excessive. –. extensive. –. décompartimentalisée. –. inadaptée. Présentations clinico-biologique. → défaillance(s) d’organe(s). modifiées ~ pathogène : souches, foyers ~ temps (évolutivité) ~ hôte : âge, terrains… ~ traitements en cours. → surmortalité ≥ 40%. Singer JAMA 2016.

(16) Re-definition du choc septique : définitions/mortalité •. Après méta-analyse de toutes les définitions utilisées. •. Identification des plus associées à la mortalité. •. Application de différentes combinaisons à une cohorte de la SSC. Combinaison 1 • la plus fréquente ET • mortalité élévée (42%). • hypotension après remplissage • ET nécessité vasopresseurs. = CHOC SEPTIQUE. • ET lactate > 2 mmol/L Shankar-Hari JAMA 2016.

(17) Sepsis-3 d’accord, mais aussi la clinique de base!. [OR = 21, 95% CI (3, 208), p < 0.0005 Ait-Oufella Ann Intens Care 2011.

(18) Contrôle de la source infec'euse.

(19) Contrôle de la source infectieuse. = éradication de foyer(s)…éradicable(s) •. intervention et lavage péritonéal d’une péritonite. •. drainage chirurgical ou radiointerventionnel d’abcès/collections. •. drainage d’urines infectées. •. ablation d’un matériel infecté. •. retrait de dispositifs invasifs infectés/suspects.

(20) Précocité de l’éradication du foyer •. 156 péritonites. •. par perforaPon. •. en choc sepPque. •. dans le cadre d’un protocole d’EGDT. ☠. ☠ délai rapide : OR = 0.29; 95% CI, 0.16-0.47; P <0.0001 Azuhata Crit Care 2014.

(21) Recherche de foyer infeciteux éradicable. •. Recherche systématique (…et éradication rapide) d’un foyer éradicable •. Au moins : - Radiographie(s) de thorax - Hémocultures, Bandelette Urinaire (± ECBU) - AET si intubation. •. voire TDM. SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(22) An'biothérapie.

(23) Ini'aiton de l’an'biothérapie.

(24) Précocité de l’an'biothérapie – méta-analyse. Sterling Crit Care med 2015.

(25) % de patients. Survivants Antibiothérapies initiées (cumul). Délai d’administration des antibiotiques à partitr de l’hypotension. Risque relatif (odds ratio) de décès (intervalle de confiance 95% ). Précocité de l’antibiothérapie. Délai d’administration des antibiotiques à partitr de l’hypotension. Kumar Crit Care Med 2006.

(26) Précocité de l’antibiothérapie • Rétrospective USA (NY) • Post “décret sepsis” • > 49 000 patients • Bundle des 3h SSC 2016 (hémocs / ATB / lactatémie). Seymour NEJM 2017.

(27) 1188. Délai des an'bio'ques Antibiotic Timing Shock is present. or probable. Sepsis is possible. Shock is absent. Administer antimicrobials immediately, ideally within 1 hour of recognition. Administer antimicrobials immediately, ideally within 1 hour of recognition. Rapid assessment* of infectious vs noninfectious causes of acute illness Administer antimicrobials within 3 hours if concern for infection persists. *Rapid assessment includes history and clinical examination, tests for both infectious and non-infectious causes of acute illness SSC Guidelines – Evans Intensive and immediate treatment for acute conditions that can mimic sepsis. Whenever possible this should be completed within 3 hours. Care Med 2021.

(28) Choc septique = Antibiothérapie dans l’heure. SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(29) Associations ATB.

(30) Inadéquation de l’antibiothérapie initiale appropriée inappropriée. Pneumopathies Intra-abdo Peau-tissus mou Urinaires KT Bactériémies. Survie (%). Kumar Chest 2009.

(31) Adéqua'on par élargissement du spectre : associa'ons. Kumar Crit Care Med 2010.

(32) Associations d’antibiotique pour infections graves. Kumar Crit Care Med 2010.

(33) Associations d’antibiotique pour infections graves. Kumar Curr Infect Dis Rep 2015.

(34) Associations systématiques ?. Pas de bénéfice sur la mortalité. RI PT. ACCEPTED MANUSCRIPT. Sjovall J Infect 2017.

(35) Associations ATB. •. Probabiliste choc sep/que en général…? - Pas de posi*onnement SSC. •. Associa/ons recommandées si FdR : - ATCD infec*on ou colonisa*on BMR dans l’année - ATB large spectre dans les 90j - voyage zone endémique BMR dans les 90j - infec*on associée aux soins - Écologie locale SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(36) Durées ATB.

(37) is available.. tings, including LMICs.. Durée ATB choc septique Table 4 Planned duration of empirical antimicrobial therapy in RCTs of shorter versus longer duration of therapy according to clinical syndrome Population/syndrome. RCT/systematic review (data extracted from). Shorter duration. Longer duration. Outcomes. Pneumonia. [301]. Capellier (2012). 8 days. 15 days. No difference. [301, 302]. Chastre (2003). 8 days. 15 days. No difference. [302]. El Moussaoui (2006). 3 days. 8 days. No difference. [301–303]. Fekih Hassen (2009). 7 days. 10 days. No difference. [302, 303]. File (2007). 5 days. 7 days. No difference. [302, 303]. Kollef (2012). 7 days. 10 days. No difference. [302, 303]. Leophonte (2002). 5 days. 10 days. No difference. [301]. Medina (2007). 8 days. 12 days. No difference. [302, 303]. Siegel (1999). 7 days. 10 days. No difference. [302, 303]. Tellier (2004). 5 days. 7 days. No difference. [302]. Chaudhry (2000). 5 days. 10 days. No difference. [302]. Runyon (1991). 5 days. 10 days. No difference. [304]. Yahav (2018). 7 days. 14 days. No difference. Montravers (2018). 8 days. 15 days. No difference. [293]. Sawyer (2015). Max. 5 days. Max. 10 days. No difference. [290]. Peterson (2008). 5 days. 10 days. No difference. Bacteremia. Intra-abdominal infection [305] Urinary tract infection. SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(38) Déséscalade ATB.

(39) Déséscalade ATB Prélèvements microbio. Prélèvements. Antibiothérapie large spectre = pari microbiologique. Antibiothérapie large spectre = pari microbiologique foyer gravité écologie service/hoptial/pays facteurs de risque BMR. foyer gravité écologie service/hoptial/pays facteurs de risque BMR. Résultats microbio. Suivi. Diagnostic microbiologique (identification). adapter. Antibiogramme. adapter. • clinique • imagerie • biologique • ±biomarqueurs • (dynamique CRP, PCT). Amélioration. désescalade.

(40) Désescalade. Réévaluation quotidienne pour désescalade. SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(41) Antifongiques.

(42) Gravité ET ]t précoce ET éradica'on foyer(s). Mortalité hospitalière (%). Monocentrique sur 8 ans 224 candidémies en choc septique → 155 décès (63,5%). Cancer métastasé Insuffisance cardiaque APACHE II (par point) Non-éradication foyer Transfusion culots GR Albuminémie (par g/dL) Retard thérapeutique. Traitement en < 24h Eradica1on foyer(s). Kollef CID 2012.

(43) ≤80. 29. 37. 27. 39. 0.98 (0.30-2.94). .97 0.2. 1.0. 5.0. Hazard Ratio (95% CI). All analyses are stratified by center and adjusted on parameters imbalanced between groups (ie, diabetes and body mass index).. colonized sites divided by the number of sites sampled.. Antifongiques a. c. Colonization index (range, 0-1) indicates the number of positive sites colonized with Candida divided by the number of sites sampled.. Candida score (range, 0-5) items are surgical admission (1 point), severe sepsis (2 points), multiple sites positive with Candida species (1 point), and parenteral nutrition (1 point).. Corrected colonization index (range, 0-1) indicates the number of heavily SOFA indicates Sequential Organ Failure Assessment. RCT France, réanimation 260 patients sepsis, multidéfaillants, colonisation multisite + exposition ATB Ttt empirique micaofvs. placebo Figure 3. Comparison Survival at Day 28 in the Modified Intent-to-Treat Population and in Predefined Subgroups b. Micafungin. All patients SOFA score ≤8 >8 Admission category Surgical Medical Colonization index ≥0.5a Corrected colonization index ≥0.4b Candida score ≥3 (1-3)-ß-D-glucan, pg/mLc >250 >80 ≤80. Survived at Day 28, No. 90. Placebo Total No. 128. Survived at Day 28, No. 86. Total No. 123. Hazard Ratio (95% CI) 1.04 (0.64-1.67). Favors Placebo. Favors Micafungin. P Value .88. 53 37. 66 62. 58 28. 68 55. 0.79 (0.32-1.96) 1.28 (0.71-2.27). .62 .42. 23 67 70 54 66. 34 94 101 76 96. 23 63 70 56 58. 31 92 99 80 85. 0.97 (0.36-2.63) 1.23 (0.69-2.22) 0.93 (0.54-1.59) 1.02 (0.56-1.89) 0.95 (0.55-1.67). .96 .48 .78 .94 .87. 14 61 29. 21 91 37. 17 58 28. 25 84 39. 0.96 (0.27-3.33) 0.98 (0.55-1.75) 0.85 (0.27-2.63). .95 .96 .78 0.2. 1.0. 5.0. Hazard Ratio (95% CI). All analyses are stratified by center and adjusted on parameters imbalanced between groups (ie, diabetes and body mass index).. colonized sites divided by the number of sites sampled. c. Timsit JAMA 2016.

(44) Antifongiques selon FdR Candida. Aspergillose. Autres IFI (cryptococcus, histoplasma, blastomyces, coccidioidomycose). -. ColonisaGon mulG-site Beta-D-Glucanes élevés Neutropénie, Immunodépression Gravité Séjour prolongé réa Cathéters veineux centraux EER NPET AnGbiothérapie large spectre Chirurgie/fistules sus-méso Brûlés. -. Galactomannane LBA Neutropénie, CorGcoat haute dose Transplant organe solide Greffe ç souches hémato. -. Sérologies antigéniques HIV Corticottt haute dose Transplant organe solide Diabète. SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(45) PK/PD.

(46) Altérations PK/PD du choc septique Phase précoce du sepsis. Nl. Phase tardive du sepsis. débit cardique élevé. fuite capillaire hypoprotidémie. Fonction normale. défaillances rénale héaptique. clairance augmentée. volume de distribution (Vd) augmenté. Vd et CL inchangés. Clairance diminuée. Concentrations sériques normales. Concentrations sériques Antibiotiques ELEVEES. CONCENTRATIONS SERIQUES ANTIBIOTIQUES DIMINUEES. Roberts Crit Care Med 2009.

(47) Altéra7ons PK/PD du choc sep7que. Concentra?ons sériques ATB. bas. Volume de distribution (Vd) normal. haut. Trop hautes = toxicité. Cibles Inflammations aiguës phases précoces • • • •. Trop basses = échec ttt altérée. normale. sepsis trauma chocs réanimés épuration extra-rénale. élevée. EliminaBon (“clairance”) rénale Blot Adv Drug Deliv Rev 2014.

(48) Paramètres d’optimisation PK/PD théoriques. Garaffo RéanimaPon 2005.

(49) Optimisation - β-lactamines : augmentation de doses ?. Augmente le pic ET le temps > CMI Nicolau Crit Care 2008.

(50) Op7misa7on - β-lactamines : perfusions prolongées. Perfusion en bolus sur 30 min Perfusion prolongée sur 3h CMI. Temps (h). Augmente le le temps > CMI Nicolau Crit Care 2008.

(51) Op7misa7on - β-lactamines : perfusions prolongées. Lodise CID 2007.

(52) Optimisation - β-lactamines : perfusions prolongées PIP/TAZ méropénème. diminution mortalité en réa • Infections respiratoires • patients graves SOFA ≥ 9. Abdul Aziz (DALI study group) J Antimicrob Chem 2016.

(53) Articles. Optimisation - β-lactamines : perfusions prolongées Abdul-Aziz (2016)15 Angus (2000)23 Bao (2016)24. Prolonged. Short-term. Weight. Risk ratio (95% CI). Risk ratio (95% CI). Events. Total. Events. Total. 18. 70. 26. 70. 18·5%. 0·69 (0·42–1·14). 3. 10. 9. 11. 4·8%. 0·37 (0·14–0·98). 0. 25. 0. 25. ··. 21. 120. 28. 120. 18·1%. 0·75 (0·45–1·24). Cotrina-luque (2016)26. 0. 40. 1. 38. 0·5%. 0·32 (0·01–7·55). Cousson (2005)27. 2. 8. 3. 8. 2·1%. 0·67 (0·15–2·98). Dulhunty (2013)17. 2. 30. 5. 30. 1·9%. 0·40 (0·08–1·90). Dulhunty (2015)14. 39. 212. 52. 220. 33·9%. 0·78 (0·54–1·13). Georges (2005)28. 3. 26. 3. 24. 2·1%. 0·92 (0·21–4·14). Lagast (1983)30. 5. 20. 4. 25. 3·4%. 1·56 (0·48–5·06). Lau (2006)31. 1. 130. 3. 132. 0·9%. 0·34 (0·04–3·21). Lips (2014)32. 1. 10. 1. 9. 0·7%. 0·90 (0·07–12·38). Rafati (2006)35. 5. 20. 6. 20. 4·5%. 0·83 (0·30–2·29). Roberts (2010)36. 0. 8. 0. 8. ··. Sakka (2007)37. 1. 10. 2. 10. 0·9%. Wang (2009)38. 0. 15. 0. 15. ··. Wang (2014)39. 7. 38. 16. 40. 7·8%. 0·48 (0·21–0·99). 805. 100·0%. 0·70 (0·56–0·87). Chytra (2012)16. Total (95% Cl) Total events. 792 108. 159. (A) Random sequence generation (selection bias) (B) Allocation concealment (selection bias) (C) Blinding of participants and personnel (performance bias) (D) Incomplete outcome data (attrition bias) (E) Selective reporting (reporting bias). Not estimable. Not estimable 0·50 (0·05–4·67) Not estimable. 0·02. Heterogeneity: τ2=0·00; χ2=6·47, df=13 (p=0·93); I2=0% Test for overall effect: Z=3·25 (p=0·001). Risk of bias A B C D E. 0·1 Favours prolonged. 1. 10. 50. Favours short-term. High risk of bias Low risk of bias Unclear risk of bias. Figure 2: Forest plot of mortality among patients treated with prolonged versus short-term infusion of antipseudomonal antibiotics. Vardakas Lancet Inf Dis 2018.

(54) Associations ATB. Perfusions prolongées de bêta-lactamines après dose de charge. SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(55) Optimisation – vancomycine : charge puis perfusion continue. Bolus 2g puis 50 mg/kg pour résiduelle à 20. Rello Crit Care Med 2005.

(56) Op7misa7on – vancomycine : charge puis perfusion con7nue simulations Monte-Carlo 206 patients recevant 15mg/kg puis 30 mg /kg/j. charge : 35 mg/kg. continue : 35 mg/kg/j. 35 mg/kg puis 35 mg/kg/j si ClCr = 100 ml/min/1.73 m2 Roberts AAC 2011.

(57) Optimisation – aminosides : premier pic Pneumopathie BGN sous aminosides. Kashuba AAC 1999.

(58) Optimisation – aminosides : premier pic. 25-30 mg/kg…poids REEL !. Taccone Crit Care 2010.

(59) 1204. Paramètres d’optimisation PK/PD choc septique Table 3 Guidance for PK/PD-based dosing for specific drug classes PK/PD index associated with bacterial killing or efficacy. Drug concentration target. Considerations for optimised dosinga. References. Aminoglycosides. AUC0–24/MIC; Cmax/MIC. AUC 70–100 Cmax/MIC 8–10. Use extended interval dosing with patient weight and kidney function. [237]. Beta-lactams. fT>MIC. Cmin > MIC. Use prolonged infusions, consider patient weight and kidney function. [253]. Colistin. AUC0–24/MIC. Unspecified. Use patient weight and kidney function. [259]. Daptomycin. AUC0–24/MIC; Cmax/MIC. AUC0–24/MIC > 200. Use patient weight and kidney function. [237]. Fluoroquinolones. AUC0–24/MIC; Cmax/MIC. AUC0–24/MIC 80–125. Use kidney function. [237]. Vancomycin. AUC0–24/MIC. AUC0–24/MIC 400. Use patient weight and kidney function. [260]. Fluconazole. AUC0–24/MIC. AUC0–24/MIC 100. Use patient weight and kidney function. [261]. Posaconazole. AUC0–24/MIC. Cmin 1–4 mg/L. Use formulation-specific dose. [261]. Voriconazole. AUC0–24/MIC. Cmin 2–6 mg/L. Use patient weight. [261]. Drug or drug class. Antibacterials. Antifungals. AUC0–24 ratio of area under the concentration–time curve from 0 to 24 h, MIC minimum inhibitory concentration, fT>MIC time overdosing interval that free (unbound) drug is maintained above the MIC, Cmax maximum concentration in a dosing interval, Cmin minimum concentration in a dosing interval a. Other considerations than those listed may have been listed in studies in critically ill patient sub-populations. SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(60) Cibles d’optimisation PK/PD choc septique A.J. Heffernan, S. Mohd Sazlly Lim, J. Lipman et al.. Anaesth Crit Care Pain Med 40 (2021) 100970. Table 2 Clinical PK/PD studies relating antibiotic exposure and outcome. Author. Year. Number of patients. Antibiotic/Class. Patient cohort. Outcome. PK/PD ratio. Positive outcome rate above threshold (%). Negative outcome rate below threshold (%). Crandon [134] Li [135] Wong [136] Wong [136] Ariano [137] MacVane [138] MacVane [138] Tam [139] Aitken [140]. 2016 2007 2019 2019 2005 2014 2014 2002 2014. 86 101 98 98 66 73 73 20 33. Carbapenem Carbapenem Beta-lactams CRO, MER, AZT Carbapenem Cephalosporins Cephalosporins Cephalosporins Cephalosporins. Survival Clinical response Clinical response Clinical response Clinical response Microbiological response Microbiological response Microbiological response Clinical response. fT>MIC 47.9% fCmin/MIC 5 fCmin/MIC 1.3 fCmin/MIC 4.95 T>MIC 75% fCmin/MIC 12 %fT>MIC 53% Cmin/MIC 5.8 fCmin/MIC 2.1. 88 92.8 84.5 97.7 80 92 63.6 100 76. 30 79.4 50 42.9 37 58.3 85.7 50 75. Crandon [141] Li [142] Drusano [143] Cojutti [144] Forrest [145] Forrest [145] Zelenitsky [146]. 2010 2005 2004 2017 1993 1993 2010. 56 94 47 168 64 64 178. Cephalosporins Penicillin Fluoroquinolone Fluoroquinolone Fluoroquinolone Fluoroquinolone Fluoroquinolone. Microbiological response Clinical response Microbiological response Clinical response Clinical response Microbiological response Clinical response. fT>MIC 60% Nil identified AUC/MIC 87 AUC/MIC 95.7 AUC MIC 125 AUC MIC 125 AUC/MIC 250. 63.8 NA 85.7 83.3 80 82 91.4. 77.8 NA 25 80 58 74 74.4. Ohki [147] Preston [148] Ghosh [128] Gawronski [149] Holmes [150] Moise-Broder [151] Lodise [152] Zelenitsky [153] Ruiz [129] Pajot [130] Kashuba [131] Tod [154] Moore [155] Smith [156]. 2013 1998 2014 2013 2013 2004 2014 2013 2018 2015 1999 1999 1987 2001. 16 313 127 59 182 108 123 35 85 39 275 196 236 91. Fluoroquinolone Fluoroquinolone Vancomycin Vancomycin Vancomycin Vancomycin Vancomycin Vancomycin Aminoglycosides Aminoglycosides Aminoglycosides Aminoglycosides Aminoglycosides Aminoglycosides. VAP LRTI GNB ICU patients GNB in ICU patients Febrile neutropaenia VAP VAP Mixed Gram-negative bacterial pneumonia P. aeruginosa mixed Intra-abdominal infection Nosocomial pneumonia Mixed Mixed severe infections Mixed severe infections Enterobacteriaceae bacteraemia Intra-abdominal infection Mixed Mixed MRSA infections MRSA Bacteraemia S. aureus Bacteraemia S. aureus LRTI MRSA Bacteraemia MRSA Septic shock Mixed VAP Nosocomial pneumonia Nosocomial pneumonia Mixed Mixed. Clinical response Microbiological response Clinical response Microbiological response Survival Microbiological response Clinical response Survival Clinical response Microbiological response Clinical response Clinical response Clinical response Clinical response. AUC/MIC 95.3 Cmax/MIC 12.2 AUC/MIC 398 AUC/MIC 293 AUC/MIC 373 AUC/MIC 400 AUC/MIC 521 AUC/MIC 451 Cmax/MIC 6 C1/MIC 15 Cmax/MIC 10 Nil identified Cmax/MIC 10 AUC/MIC 110. 100 100 76.6 91 84.3 100 76.12 82.4 50 75.86 90 NA 91 80. 100 19.2 54 19 28.4 80 42.86 66.6 NA 60 NA NA NA 53. AUC, area under the concentration-time curve; AZT, aztreonam; CRO, ceftriaxone; C1, concentration taken 1 h post-dose; GNB, Gram-negative bacteraemia; LRTI, lower respiratory tract infection; MER, meropenem; MIC, minimum inhibitory concentration; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; NA, not available; VAP, Ventilatorassociated pneumonia.. Heffernan (Lipman & Roberts) Anesth Crit Care Pain Med 2021.

(61) Cibles d’op7misa7on PK/PD choc sep7que Risque élevé Gravité/choc septique Neutropénie fébrile Foyers ”protégés” (abcès…). Risque faible. Cibles PK/PD “AGRESSIVES” (but : reduction charge bact. ≥ 2 log10 CFU/mL). Cibles PK/PD conventionnelles (but : reduction charge bact. ≥ 1 log10 CFU/mL). • • • •. Bêta-lactamines Aminosides Vancomycine Fluoroquinolones. Cmin/CMI > 4 Cmax/CMI > 10 AUC/CMI > 451 AUC/CMI 125-250. • • • •. Bêta-lactamines Aminosides Vancomycine Fluoroquinolones. Cmin/CMI > 1 Cmax/CMI > 8 AUC/CMI > 400 AUC/CMI > 125. D’après Heffernan (Lipman & Roberts) Anesth Crit Care Pain Med 2021.

(62) Quelle ? SIR CMI - new. definitions 2019. Sensible Susceptible. Resistant Resistant CMI = erreur ± 1 dilution. Normal “exposiGon*” normale à l’ATB exposure. Increased “exposition*” exposure forte à l’ATB. Si CMI < ECOFF Peu de risque même si erreur Donc CMI rendu OK Si CMI > ECOFF Considérer la CMI suivante Impact croissant avec les CMI. ECOFF. Redefining S, I and R 2019 www.eucast.org.

(63) An6biothérapie selon doses et modalités op6misées PK/PD sepsis. SSC Guidelines – Evans Intensive Care Med 2021.

(64) Place des ATB dans la réanima7on ini7ale.

(65) “Bundle SSC” des 3h • • • •. Rétrospective USA (NY) Post décret sepsis > 49 000 patients Bundle des 3h SSC 2016 (hémocs / ATB / lactatémie). → Bundle complet dans l’heure. → 1ère dose ATB dans l’heure → 30 ml/kg…à démarrer Seymour NEJM 2017.

(66) 3 ! T0 / T présentation ZAO aux uregences ou premières constantes compatibles sepsis. ATB I.V. large spectre. 4 démarrer 30 ml/kg cristalloïdes. 5 vasopresseurs si hypoTA / remplissage. pour PAM ≥ 65 mm Hg ± selon TRC. si hypoTA* ou lactate > 4 mmol/L*. 1 Lactatémie. Dans l’heure !. (suivi si > 2 mmol/L). 2 prélever hémocs (avant ATB). (“1-h bundle”).

(67) Conclusions : déterminants majeurs du prognostic choc septique •. reconnaissance précoce - signes précoces (marbrures!), ± scores (qSOFA, MEWS…), lactate. •. recherche et l’éradication d’un foyer accessible. •. antibiothérapie - dans l’heure, adéquation (associations large spectre si FdR) - optimisée PK/PD. •. 30 ml/kg de cristalloïdes en cours et noradrénaline si besoin (±HSHC si besoin). •. pour PAM ≥ 65 mm Hg et normalisation du lactate.

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