di un guanto fu scoperta nel XVI sec e fu considerata veleno, sino a quando

(1)

La pianta digitalis purpurea, così

chiamata per la sua somiglianza alle dita di un guanto fu scoperta nel XVI sec e fu considerata veleno, sino a quando William Withering nella seconda metà del ‘700, ne dimostrò le proprietà cardiotoniche della foglie della digitale purpurea; benchè non ne comprendesse il meccanismo d’azione sul cuore , scrisse: “ ha sul cuore un effetto che nessun’altra medicazione raggiunge e che può condurre a guarigione”.

Successivamente, nel corso degli anni, alla digitale è stata riconosciuta

la capacità di aumentare la contrattilità e quindi la portata cardiaca,

con incremento dei flussi ematici ed in particolare del flusso plasmatico

renale. L’aumento della portata migliora le condizioni di compenso e

riduce la pressione telediastolica ( PTDVS ).

(2)

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(3)

(4)

Digossinemia

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(5)

(6)

FARMACI ANTIANGINOSI

Servono ad alleviare e prevenire gli attacchi anginosi

TRATTAMENTO ATTACCHI ACUTI

Ca-ANTAGONISTI

NITRATI b-BLOCCANTI

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(7)

CELLULA MUSCOLARE

LISCIA

ON

cGMP ON

PKG Myosina-P Ca

²⁺

cGMP

fosfodiesterasi

Guanilato ciclasi

vasorilasciamento

MECCANISMO DI AZIONE DEI NIRODERIVATI:

LIBERAZIONE DI OSSIDO NITRICO (ON)

CELLULA ENDOTELIALE VASCOLARE

(8)

Effetti dell’Ossido Nitrico (ON)

• Vasodilatazione

• Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce

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(9)

Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica. A) Situazione di ischemia

NON trattata. B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, quindi permettono un magior

(10)

DILATAZIONE Vasi a resistenza

MECCANISMO D’AZIONE NELL’ANGINA

DILATAZIONE coronarie

 POSTCARICO

Lavoro del cuore

 spesa energetica

Perfusione miocardio ischemico

ANGINA VASOSPASTICA

 CONTRAZIONE

 CONDUZIONE AV

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(11)

EFFETTI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINA

EFFETTI BENEFICI RISULTATO

Pressione arteriosa  Richiesta ossigeno Vasodilatazione coronarie

epicardiche

Scomparsa spasmo arterioso coronarico

 flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico EFFETTI DANNOSI

Tachicardia riflessa

 Contrattilità riflessa

RISULTATO

 Richiesta ossigeno

 Tempo di perfusione diastolica indotto dalla

tachicardia

 Perfusione miocardica

(12)

NITRATI: FORMULAZIONI

Sono somministrati per INALAZIONE, COMPRESSE SUB- LINGUALI, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO RILASCIO

Durata d’azione è influenzata dal loro metabolismo

TOLLERANZA

 Il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multifattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, neurogena etc.)

 si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h.

 Si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico intermittente e riducendo i dosaggi ai minimi efficaci.

(13)

(14)

Effetti indesiderati dei nitrati

• Cefalea

• Arrossamento (flushing)

• Ipotensione

– Talvolta con reazione vasovagale

– Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente pericolosa in associazione con il sildenafil

(controindicazione assoluta!) – Sincope ( rara)

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(15)

FARMACI b BLOCCANTI

Definizione:

I b BLOCCANTI sono antagonisti competitivi dei recettori b adrenergici

Alcuni di essi si comportano da agonisti

parziali dei recettori b adrenergici

(16)

rilasciamento muscolo liscio uterino

dilatazione arterie muscolari

rilasciamento muscolo liscio bronchiale

liberazione di renina

stimolazione lipolisi

secrezione di

insulina secrezione

umor acqueo

stimolazione

glicogenolisi stimolazione

neoglicogenesi e glicogenolisi

stimolazione automatismo, contrazione e conduzione A-V

b

1

b

₂

b

2

b

₂

b

1

b

1

b

2

b

2

b

2

b

₃

catecolamine

MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI bADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE

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(17)

GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI b RECETTORI ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLE INFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI

b 1 b 2

Frequenza cardiaca diminuita

Velocità di conduzione A-V rallentata Effetto inotropo negativo:

• diminuzione della gittata cardiaca

• aumento del volume residuo post-sistolico Consumo di ossigeno miocardico diminuito Pressione arteriosa ridotta

Ridotta liberazione di renina

Ridotta secrezione di umor acqueo

Aumento resistenze vie aeree (precipitazione attacchi di asma)

Vasocostrizione arterie muscolari

Diminuzione gluconeogenesi e glicogenolisi

Diminuzione dei tremori indotti dalle catecolamine WWW.SLIDETUBE.IT

(18)

CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI b BLOCCANTI

 BETA BLOCCANTI PRIVI DI SELETTIVITA’ RECETTORIALE

 BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI b1 (CARDIOSELETTIVI)

 BETA BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA’ SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA (I.S.A.) e/o BETA BLOCCANTI con attività VASODILATANTE

PERIFERICA

1° Generazione b-bloccanti NON

Selettivi

2° Generazione b

₁

-bloccanti

selettivi

3° Generazione b-bloccanti vasorilasciamento

periferico PROPANOLOLO ATENOLOLO,

METOPROLOLO BETAXOLOLO

LABETALOLO CARVEDILOLO

NEBIVOLOLO

1. Agonismo b

₂

2. Antagonismo a

₁

3. altro

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(19)

idrofilia

min max

lipofilia

min max

Propranolo Alprenololo Oxprenolo

Atenolo Sotalolo

Celiprololo Nadololo

Metoprololo

metabolismo epatico (100%)

intenso metabolismo di primo passaggio variazioni inter-individuali

emivita breve

bassa biodisponibilità (10-50%) alto legame farmaco-proteico

passaggio nel sistema nervoso centrale

eliminazione prevalentemente renale (60-100%) minore assorbimento gastro-intestinale

emivita più prolungata

minori variazioni interindividuali basso legame farmaco-proteico

CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA DEI BETA BLOCCANTI

(20)

LE INDICAZIONI DEI b BLOCCANTI

INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI

 Angina pectoris

 Prevenzione secondaria dell’infarto

 Insufficienza cardiaca

 Ipertensione

 Aritmie cardiache

 Cardiomiopatia ipertrofica

INDICAZIONI EXTRACARDIACHE

 Tireotossicosi

 Manifestazioni somatiche dell’ansia

 Glaucoma

 Profilassi dell’emicrania

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(21)

Beta-bloccanti

inibizione della secrezione di

renina (b₁) diminuzione di

frequenza e contrattilità

(b₁)

azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare

(solo molecole liposolubili)

prostaciclina liberazione di sostanze

vasoattive (?)

riaggiustamento della sensibilità dei barorecettori

(?)

b₂

blocco di recettori presinaptici (b₂)

facilitanti la liberazione di noradrenalina

IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE ANTI-IPERTENSIVO DEI BETA-BLOCCANTI

(22)

CALCIO ANTAGONISTI

Si dividono in tre classi:

Difenilalchilamine Benzotiazepine Diidropiridine

verapamil diltiazem

Non sono selettivi:

hanno effetti sul cuore (ma minori

del verapamil) e sui vasi

nifedipina

(1° generazione)

amlodipina

Felodipina

Nicardipina

Selettivi per i vasi Non sono selettivi:

hanno effetti sul cuore e sui vasi

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(23)

Meccanismo d’azione dei

calcioantagonisti nell’angina pectoris

• Aumento dell’apporto miocardico di ossigeno

– Vasodilatazione coronarica

– Abolizione del vasospasmo coronarico

– Aumento della perfusione subendocardica ed alle aree ischemiche

• Riduzione consumo miocardico di ossigeno

– Vasodilatazione periferica / riduzione PA

– Riduzione contrattilità miocardica (verapamile, diltiazem)

– Riduzione frequenza cardiaca (verapamile, diltiazem)

(24)

MECCANISMO DI AZIONE DEI CALCIO-ANTAGONISTI



Nel CUORE questo ingresso innesca la liberazione di Ca²⁺ dal reticolo sarcoplasmatico e dai mitocondri



Il calcio entra nelle cellule muscolari grazie a canali sensibili alla differenza di potenziale (canali del Ca²⁺

voltaggio dipendenti)



^La concentrazione

intracellulare di calcio gioca un ruolo fondamentale per la contrazione del miocardio e per il tono del muscolo liscio dei vasi



I calcio-antagonisti bloccano l’entrata di calcio legandosi ai canali di tipo L del muscolo cardiaco e della muscolatura liscia dei vasi coronarici e periferici.

Ca-Calmodulin MLCK contraction

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(25)

(26)

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(27)

• amlodipina (NORVASC della Pfizer, ANTACAL, MONOPINA) 5mg & 10mg

• felodipina (FELODAY della AstraZeneca, PLENDIL, PREVEX) 5mg & 10mg

• barnidipina (LIBRADIN della Sigma Tau, OSIPINE della Yamanounchi, VASEXTEN della Italfarmaco) 10mg & 20mg

• isradipina (LOMIR SRO della Novartis, CLIVOTEN, ESRADIN) 5mg

• lacidipina (LACIPIL della GSK, LACIREX della Guidotti, ecc.) 4mg & 6mg

• lercanidipina (ZANEDIP della Recordati, LERCADIP, CARDIOVASC) 10mg & 20mg

• manidipina (IPERTEN della Chiesi, VASCOMAN della Takeda Caber) 20mg

• nicardipina (NICARDAL, NIMICOR, PERDIPINA, ecc.) 20mg & 40mg

• nifedipina (ADALAT della Bayer, NIFEDICOR, ecc. generico) 20mg, 30mg, 60mg «CRONO»

• nisoldipina (SYSCOR) 10mg

• nitrendipina (BAYPRESS, DEITEN) 20mg

• diltiazem (TILDIEM, ecc. generico)

• verapamil (ISOPTIN, ecc. generico)

(28)

AUMENTO DEL PERIODO

REFRATTARIO DEL NAV

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(29)

Amiodarone: Farmacocinetica

• Biodisponibilità: 40-70%

• Inizio comparsa degli effetti di tipo beta bloccante a 5-10 gg efficacia antiaritmica a 5-6 settimane

dall’inizio terapia

• Metabolismo epatico / Metabolita attivo:

desetilamiodarone

• Accumulo in polmoni, fegato, tess. adiposo, cute,

cornea.

(30)

Amiodarone: posologia e modalità di somministrazione

• Per via orale

– 1a settimana: 400 mg x 3/die – 2a settimana: 400 mg x 2/die

– 3-4a settimana: 200 mg x 2-3/die

– Successivamente: minima dose efficace: 200-400 mg/die / possibile intervallo di 1-2 giorni

– Controlli ogni 1-3 gg. dell’ECG nelle prime settimane /(ospedalizzazione)

– In assenza di carico: steady state in 256 gg!

• Per via e.v.

– 2.5-10 mg/kg in 20-30 min + infusione continua

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(31)

Amiodarone: indicazioni

• Tutte le tachiaritmie sopra- e ventricolari – Cardioversione e profilassi delle recidive

• Prevenzione della morte improvvisa (effetto antifibrillatorio)

– Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva – Postinfarto (pz. non beta bloccati) – (Insufficienza cardiaca)

• Cardiomiopatia dilatativa idiopatica (?)

(32)

Amiodarone: Effetti collaterali

• Dose dipendenti (n.s. vs placebo a 300 mg/die)

• Fibrosi polmonare (rara con < 300 mg/die)

• Epatopatia (> enzimi epatici; cirrosi epatica rara)

• Cutanei (fotosensibilizzazione, colrazione bluastra)

• Microdepositi corneali

• Ipertiroidismo (1-2%) ipotiroidismo (2-4%)

• Disturbi gastroenterici

• Bradiaritmie

• Tachiaritmie (eff. proaritmico raro)

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(33)

Aspirina 100mg (aspirenetta) è utilizzata per prevenire l’infarto ed ogni evento associato alla malattia coronarica, nella prevenzione dell’ischemia cerebale e per diminuire la mortalità post-infarto.

1. acetilazione irreversibile della COX1 piastrine (vita piastrine

~10g)

2. effetto rapido che si instaura nella circolazione portale

(34)

• L’aspirina rimane la pietra miliare della prevenzione farmacologia della trombosi arteriosa.

• Il dosaggio terapeutico oscilla tra i 75 ed i 150 mg.

• Gli effetti lesivi gastrointestinali aumentano con l’aumentare della dose.

• Comunque va ricordato che al dosaggio pari o superiore a 75 mg al di il rischio assoluto di un’emorragia intracranica è inferiore ad 1 per mille pazienti per anno di trattamento.

Non vi è con l’aumento della dose un incremento dei rischi di emorragia intracranica quindi tenendo presente che nei

pazienti con malattia vascolare aterosclerotica la principale causa di ictus è quella ischemica occorre ottimizzare il

dosaggio dell’aspirina facendo un bilancio tra il dosaggio terapeutico e gli effetti collaterali gastro-intestinali in corso di terapia cronica.

Aspirina a basse dosi

Trattamento dell’angina cronica stabile

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(35)

• Essi agiscono hanno degli effetti antitrombotici simili a quelli dell’aspirina.

• Il primo ha meno effetti collaterali rispetto al

secondo tra cui la neutropenia e la piastrinopenia

• Soprattutto il primo è molto più costoso dell’aspirina, ma devono essere presi in

considerazione nei pazienti con intolleranza all’aspirina e rischio significativo di trombosi arteriosa.

• Come sappiamo se ne fa un uso combinato in

alcune patologie coronariche ma nell’AS il suo uso

CLOPIDOGREL E TICLOPIDINA

Trattamento dell’angina cronica stabile

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(36)

Terapia Medica – Malattie cardio-vascolari – Scompenso cardiaco

Diuretici

In associazione alla restrizione di Na e liquidi

Non determinare una eliminazione di liquidi troppo rapida, per evitare una deplezione di volume intravascolare

Controllare funzione renale ed elettroliti

• Diuretici dell’ansa ( furosemide, torasemide, acido etacrinico)

• Da utilizzare nei pazienti in cui si desidera diuresi significativa e nei pazienti con ridotta funzione renale

• Furosemide riduce acutamente il precarico determinando, se somministrata e.v., vasodilatazione diretta: utile in scompenso cardiaco grave, in edema polmonare acuto

• Diuretici tiazidici ( idroclorotiazide, clortalidone )

• Nei pazienti con funzione renale normale in cui si desidera solo lieve incremento della diuresi

• Risparmiatori di potassio ( antialdosteronici: spironolattone )

• Da soli non realizzano un effetto diuretico potente

• Spironolattone a basso dosaggio migliora la sopravvivenza

• Rischio iperkaliemia, accentuato dall’uso concomitante di ACE- inibitori o FANS e dalla presenza di insufficienza renale

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(37)

Terapia Medica – Malattie cardio-vascolari – Scompenso cardiaco Agenti inotropi

• Farmaci simpaticomimetici

Effetti, sia benefici che avversi, determinati da stimolazione dei recettori miocardici -adrenergici

Principale effetto collaterale: effetto aritmogeno

Necessità di attento monitoraggio emodinamico ed ECG

• Dopamina

• Effetto inotropo positivo si realizza a dosi di 2-8 g/kg/min e.v.

ed è secondario alla stimolazione dei recettori 1-adrenergici [dose di 1-3 ng/kg/min determina vasodilatazione renale e

mesenterica; dose di 7-10 ng/kg/min determina stimolazione recettori -adrenergici con conseguente vasocostrizione

periferica che può essere deleteria in pazienti con insufficienza cardiaca]

• Da utilizzare prevalentemente per la stabilizzazione dei pazienti ipotesi

• Dobutamina

• Analogo sintetico della dopamina che stimola selettivamente i recettori 1-adrenergici (poco i 2 e )

• Iniziare 1-2 ng/kg/min ed aumentare progressivamente fino ad effetto emodinamico desiderato (è meno tachicardizzante)

(38)

Schema di trattamento dell’edema polmonare acuto

• Edema polmonare acuto con pressione arteriosa normale o alta, gittata cardiaca normale o bassa, ipoperfusione sistemica:

– Il paziente va posto in posizione seduta

– Solfato di

morfina 2.5mg e.v.

ripetibile: riduce l'ansia e dilata le vene polmonari e sistemiche

– Furosemide

(iniziare con 20-40 mg e.v.) potente venodilatatore, riduce la congestione polmonare dopo pochi minuti dalla somministrazione e.v., prima che inizi la sua azione diuretica (salasso bianco)

– Nitroglicerina e.v.:

potente venodilatatore (riduce il ritorno venoso)

• Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa sistemica moderata (sistolica 70- 100 mmHg), gittata cardiaca normale o bassa, ipoperfusione periferica presente:

– Dobutamina

per migliorare la contrattilità miocardica. Dosaggio iniziale 2- 3μg/Kg/min

– Nitroglicerina o nitroprussiato e.v

. se la pressione arteriosa è >

100mmHg.

• Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa spiccata (sistolica<70), funzione cardiaca depressa, ipoperfusione sistemica importante

– Dopamina

(4-5 μg/Kg/min) per la sua azione inotropa positiva associata a quella vasopressoria α1-agonista. Se non si ottengono valori pressori superiori o uguali a 80 mmHg si può associare Noradrenalina in infusione continua

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(39)

Ipertensione arteriosa

4. Inibitori del sistema renina-angiotensina

4.1. Inibitori dell’enzima di conversione da angiotensina I a II (ACE-inibitori)

• Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril

– Possono avere effetti benefici nei pazienti con concomitante insufficienca cardiaca o malattie renali

– Possono ridurre il tasso di mortalità, infarto miocardico e ictus nei pazienti con insufficienza cardiaca o bassa frazione di eiezione

– Sono molto efficaci nella ipertensione con renina elevata – Meccanismo d’azione

• Riducono le resistenze vascolari periferiche senza aumentare la gittata cardiaca, la frequenza e la contrattilità

• Bloccano la produzione di angiotensina II, un vasocostrittore, inibendo competitivamente l’ACE con conseguente vasodilatazione arteriosa e venosa e natriuresi

• Riducono la secrezione di aldosterone con conseguente lieve natriuresi e risparmio di K

• Aumentano i livelli di bradichinine vasodilatatrici

• Alcuni stimolano direttamente la produzione di prostaglandine vasodilatatrici

• Non causano tachicardia riflessa

• Utili nei diabetici perché riducono insulino-resistenza e ritardano danno renale

(40)

Ipertensione arteriosa – Effetti collaterali

• TOSSE SECCA (20%)

• Captopril: disturbi del gusto, leucopenia, glomerulopatia con proteinuria

• Peggioramento della funzionalità renale in pazienti con preesistente insufficienza renale

• Possono determinare IPERKALIEMIA, per cui devono essere usati con cautela in pazienti con ridotto filtrato glomerulare e in pazienti trattati con diuretici risparmiatori di k

• Controindicati in gravidanza

• Aumento degli enzimi epatici

• Angioedema e sincope da prima dose

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(41)

Terapia Medica –Malattie cardio-vascolari –Ipertensione arteriosa

4.2. Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARA)

• Losartan, valsartan, irbesartan

– Sono efficaci

– Sono un’utile alternativa nei pazienti con insufficienza cardiaca che non tollerano ACE-inibitori

– Meccanismo d’azione

•

Antagonizzano gli effetti vasocostrittori sulla muscolatura liscia con conseguente riduzione delle resistenze vascolari periferiche

•

Non aumentano i livelli di bradichinina, che possono essere responsabili di alcuni effetti collaterali degli ACE-inibitori

– Effetti collaterali

• Raramente tosse

• Rari: angiodema, reazioni allergiche, rash cutaneo

(42)

Ipertensione arteriosa

6. Farmaci per l’emergenza ipertensiva 6.1. Nitroprussiato di sodio e.v.

• E’ il farmaco di scelta nella maggior parte delle emergenze

• Vasodilatatore arterioso e venoso diretto

• Riduce rapidamente la PA

• Ha breve durata di azione

• Preferibilmente limitare l’uso a 48-72 ore per evitare intossicazione, se insufficienza renale, da tiocianato (parestesie, tinnito, visione offuscata, delirio, crisi comiziali) e, se insufficienza epatica, da accumulo di

cianuro (acidosi metabolica, dispnea, atassia, sincope) 6.2. Nitroglicerina e.v.

• Da utilizzare nei casi in cui è controindicato il nitroprussiato (insufficienza coronarica, renale, epatica)

• Da preferirsi nell’ipertensione moderata in corso di ischemia coronarica acuta

• Nifedipina sub linguale ( Nifedicor ) : 5-15 gocce

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(43)

T.A.O. :

trattamento anticoagulante orale

Gli anticoagulanti orali riducono la normale capacità del sangue di coagulare e vengono utilizzati nei pazienti che presentano un maggior rischio di trombosi.

I farmaci attualmente disponibili in Italia sono il

Coumadin

5mg ed il

Sintrom

4mg ed 1mg.

Ogni paziente risponde in maniera diversa al farmaco per cui non si può somministare una dose fissa, ma variabile secondo

il livello di anticoagulazione necessario ( range terapeutico ) L’effetto della terapia anticoagulante ( T.A.O.) è misurato con l’ INR su un prelievo di sangue che occorre ripetere periodicamente per adeguare la dose di farmaco