Pruebas de detección del déficit de G6PD para un uso seguro de la primaquina en la curación radical del paludismo por o malaria

(1)

Informe de políticas

Pruebas de detección

del déficit de G6PD para un uso seguro de la

primaquina en la

curación radical del

paludismo por P. vivax o P. ovale malaria

Programma Mundial contra Malaria

(2)

© Organización Mundial de la Salud 2017

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WHO/HTM/GMP/2016.9

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Índice

Antecedentes 3

Recomendación de la OMS 4

Beneficios esperados 4

Primaquina y déficit de G6PD 5

Realización de pruebas de detección del déficit de G6PD en

el lugar de atención en hombres y mujeres 8 Algoritmo para la realización de pruebas cualitativas de detección del déficit de G6PD en el lugar de atención y la administración segura de primaquina para prevenir las recaídas del paludismo por P. vivax

o P. ovale en hombres y mujeres 9

Opciones terapéuticas para mujeres y hombres con paludismo

en función del estado de la G6PD 11

Dosificación, administración y obtención de primaquina con garantía

de calidad 13

Asesoramiento del paciente y detección de la hemólisis inducida

por la primaquina 14

Conducta clínica de los efectos colaterales 15

Evaluación de los riesgos y los beneficios para una administración segura de la primaquina cuando las pruebas de G6PD no estén

disponibles 16 Consideraciones sobre la implementación de las nuevas

recomendaciones 17 Métodos cuantitativos y cualitativos para las pruebas de G6PD

y características ideales de las pruebas en el lugar de atención 17 Introducción o ampliación del sistema existente para la realización

de pruebas de G6PD en los países 19

Investigaciones futuras 22

Referencias 23 Anexo. Características de las pruebas cualitativas de G6PD 25

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TABlAS

Tabla 1. Relaciones entre los genotipos del déficit de G6PD, la actividad

enzimática y la sensibilidad a la primaquina 8

Tabla 2. Cálculo de la dosis de primaquina en función del peso corporal 13 Tabla 3. Lista de verificación para establecer un sistema de realización

Tabla A1. Rendimiento diagnóstico de las pruebas cualitativas de

detección del déficit de G6PD 25

Tabla A2. Evaluación de diferentes pruebas diagnósticas de tamizaje de G6PD que están disponibles comercialmente en hombres

de distintos países 26

Tabla A3. Evaluación de diferentes pruebas diagnósticas de tamizaje de G6PD que están disponibles comercialmente en mujeres de

distintos países 27

Tabla A4. Lista de verificación para establecer un sistema de realización

FIGuRAS

Figura 1. Prevalencia del déficit de G6PD 6

Figura 2. Endemicidad de P. vivax en 2010 6

Figura 3. Supervivencia de los eritrocitos y grado de anemia tras la administración diaria de primaquina en diferentes variantes del

déficit de G6PD 7

Figura 4. Pruebas cualitativas en el lugar de atención para la detección del déficit de G6PD en hombres y mujeres con las pruebas

actualmente disponibles 9

Figura 5. Variación de las concentraciones de hemoglobina tras la exposición al tratamiento diario con 0.25 mg/kg/día de primaquina durante 14 días en cuatro mujeres heterocigóticas con déficit de G6PD 10 Figura 6. Respuesta hemolítica de la misma persona tras la administración

diaria y tras la administración semanal de primaquina 11 Figura 7. Algoritmo para la realización de pruebas cualitativas en el lugar

de atención de detección del déficit de G6PD y la administración segura de primaquina para prevenir las recaídas del paludismo por P. vivax o P. ovale en hombres y mujeres 12 ReCuADROS

Recuadro 1. Lista de verificación para el asesoramiento del paciente 14 Recuadro 2. Lista de verificación de los síntomas de anemia hemolítica

aguda 15 Recuadro 3. Lista de verificación del manejo clínico de los efectos

colaterales de la primaquina 15

Recuadro 4. Características ideales de las pruebas cualitativas de detección del déficit de G6PD utilizables en los lugares de atención de salud 19

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Pruebas de detección del déficit de G6Pd Para un uso seGuro de la Primaquina en la curación radical del Paludismo Por P. vivax o P. ovale malaria Informe de polítIcas – septIembre de 2016Pruebas de detección del déficit de G6Pd Para un uso seGuro de la Primaquina en la curación radical del Paludismo Por P. vivax o P. ovale malaria Informe de polítIcas – septIembre de 2016

AnTeCeDenTeS

La primaquina es en la actualidad el único fármaco para tratar las recaídas del paludismo por Plasmodium vivax o P. ovale, gracias a su actividad específica contra los hipnozoítos. Pese a que la disminución de la sensibilidad de estos parásitos en algunos países requiere dosis más altas, la primaquina ha mantenido una gran eficacia como tratamiento contra las recaídas desde su introducción en 1952. Sin embargo, no se ha aprovechado todo su potencial para prevenir las recaídas y reducir la transmisión del paludismo por P. vivax debido a problemas de seguridad.

La primaquina produce anemia hemolítica aguda dependiente de la dosis en personas con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), un trastorno genético ligado al cromosoma X que tiene una elevada prevalencia (del 3% al 35% en zonas tropicales) y afecta a más de 350 millones de personas en todo el mundo.

Por consiguiente, la dosis recomendada para un uso seguro de la primaquina debe adaptarse al estado de la deficiencia de G6PD del paciente. Sin embargo, raramente se conoce dicho estado, excepto en pocos países, como Filipinas y Malasia, en los que las pruebas de detección del déficit de G6PD (en adelante pruebas de G6PD) forman parte de los programas de tamizaje de los recién nacidos. Como es frecuente que esas pruebas no estén disponibles en el lugar de atención tras el diagnóstico del paludismo por P. vivax o P. ovale, la primaquina suele administrarse sin realizarlas antes, con la consiguiente exposición de algunos pacientes al riesgo de anemia hemolítica, o simplemente no se administra, con lo que los pacientes se exponen al riesgo de sufrir repetidas recaídas del paludismo por P. vivax o P. ovale, con la consiguiente morbilidad y transmisión.

Tras la aparición de nuevas pruebas de G6PD utilizables en el lugar de atención de salud (en adelante pruebas en el lugar de atención), la OMS reunió en octubre de 2014 a un grupo de expertos para que examinara los datos aportados por las evaluaciones recientes de las pruebas adecuadas para ser empleadas en los trópicos y en entornos con escasos recursos (1). Sus conclusiones fueron examinadas por el Comité Consultivo de Políticas sobre Paludismo y el Grupo Técnico de Expertos en Quimioterapia del Paludismo con el fin de incluirlas en la tercera edición de las Directrices de la OMS para el tratamiento del paludismo (2).

El objetivo del presente documento normativo consiste en difundir las nuevas recomendaciones de la OMS con respecto a la realización de pruebas de G6PD con el fin de garantizar la administración segura de la primaquina para prevenir las recaídas del paludismo por P. vivax o P. ovale. El documento proporciona a los programas nacionales de control del paludismo principios rectores y consejos prácticos sobre los siguientes aspectos:

• clasificación del déficit de G6PD y realización de pruebas para detectarlo, destacando las diferencias entre ambos sexos;

• algoritmo diagnóstico y terapéutico para la realización de pruebas cualitativas de G6PD en el lugar de atención y el tratamiento con primaquina contra las recaídas;

• tablas sobre la dosificación de la primaquina e información sobre cómo obtener primaquina de calidad garantizada;

• listas de verificación sobre el asesoramiento de los pacientes, el

reconocimiento de los síntomas de anemia hemolítica aguda y el manejo de los efectos colaterales;

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ReCOMenDACIón De lA OMS

Se debería utilizar el estado de la G6PD en cada paciente para orientar la administración de primaquina con el fin de prevenir las recaídas.

• Para prevenir las recaídas, los niños y los adultos con paludismo por P. vivax o P. ovale (con excepción de las embarazadas, los lactantes menores de 6 meses, las mujeres que estén amamantando a menores de 6 meses, las que estén amamantando a lactantes mayores, a no ser que se sepa que no tienen déficit de G6PD, y las personas con déficit de G6PD) deben ser tratados durante 14 días con 0,25–0,5 mg base/kg/día de primaquina, cualquiera que sea el entorno de transmisión.

• En personas con déficit de G6PD se considerará la posibilidad de prevenir las recaídas administrando primaquina base a dosis de 0,75 mg/kg una vez a la semana durante 8 semanas, siempre bajo estricta supervisión médica debido a la posible aparición de hemólisis inducida por el fármaco.

• Cuando se desconozca el estado de la G6PD y no se disponga de pruebas de G6PD, la decisión de prescribir el fármaco debe basarse en una evaluación de los riesgos y los beneficios de añadir primaquina.

• En embarazadas y en mujeres que estén amamantando se considerará la posibilidad de administrar quimioprofilaxis semanal con cloroquina hasta el parto o hasta que haya finalizado la lactancia materna; después, dependiendo del estado de la G6PD de la mujer, se tratará con primaquina para prevenir futuras recaídas (2).

• evaluaciones de los riesgos y los beneficios antes de administrar primaquina sin previa realización de pruebas de G6PD, y consideraciones sobre la realización de dichas pruebas en países y zonas geográficas específicas;

• pruebas cuantitativas y cualitativas de G6PD y características ideales de las pruebas cualitativas en el lugar de atención;

• planificación y realización de las pruebas de G6PD en los países.

BeneFICIOS eSPeRADOS

Para tratar completamente el paludismo por P. vivax o P. ovale es necesario tratar las infecciones en la fase sanguínea (para lograr la curación clínica inmediata y evitar así la progresión hacia la enfermedad grave) y en la fase hepática (para prevenir futuras recaídas y evitar que prosiga la transmisión). Se prevé que la aplicación a gran escala de las nuevas recomendaciones de la OMS acerca de la administración segura de la primaquina para prevenir las recaídas tenga repercusiones positivas tanto en los pacientes como en la salud pública.

• La administración segura de primaquina basada en los resultados de las pruebas de G6PD reducirá la morbilidad por recaídas en pacientes con paludismo por P. vivax o P. ovale. Al mismo tiempo, un uso más amplio de estas pruebas reducirá el riesgo de anemia hemolítica aguda en los pacientes

(7)

• Además de estas ventajas individuales para los pacientes, los sistemas de salud se beneficiarán de la disminución del número de casos de recaída del paludismo y de anemia hemolítica aguda, lo que reducirá la demanda de atención por estas afecciones, y en particular la carga para los servicios de transfusión.

• Asimismo, la difusión de las pruebas de G6PD y la consiguiente administración segura de la primaquina reducirán las tasas de recaída del paludismo

por P. vivax o P. ovale, contribuyendo así a reducir la transmisión de estos parásitos. El impacto será mayor en las infecciones por cepas tropicales de P. vivax, que se asocian a mayores tasas de recaída.

PRIMAquInA y DéFICIT De G6PD

Primaquina

La primaquina es un derivado de la 8-aminoquinolina que se viene utilizando desde principios de la década de 1950 en el tratamiento radical del paludismo por P. vivax o P. ovale, y también como gametocitocida en el paludismo por P. falciparum (3). En este último es muy eficaz para reducir la transmisibilidad de los gametocitos cuando se administra en una dosis única de 0,25 mg base/kg. A esta dosis el fármaco es bien tolerado, independientemente del estado de la G6PD del paciente. Para eliminar las infecciones por P. vivax o P. ovale en la fase hepática (curación radical), la primaquina base debe administrarse a dosis más altas, de 0,25–0,5 mg base/kg/día durante 14 días, junto con el medicamento antipalúdico que cure la infección en la fase sanguínea. En pacientes con G6PD normal, esta dosis es notablemente segura, bien tolerada y muy eficaz para prevenir las recaídas. Sin embargo, en una proporción significativa de pacientes con déficit de G6PD, el tratamiento de 14 días produce una hemólisis – dependiente de la dosis – que es potencialmente grave.

Déficit de G6PD: prevalencia, genotipos y fenotipos

La G6PD es una enzima constitutiva fundamental de los eritrocitos que interviene frente al daño oxidativo produciendo la forma reducida Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). Los eritrocitos no tienen vías alternativas para la producción de NADPH dependiente de la G6PD. El déficit de G6PD es un trastorno genético ligado al cromosoma X que confiere una cierta protección contra las infecciones graves por P. falciparum, pero también se asocia a un aumento de la vulnerabilidad a la hemólisis oxidativa. En las figuras 1 y 2 se muestran las distribuciones del déficit de G6PD y del paludismo por P. vivax, respectivamente.

Se conocen más de 180 variantes genéticas distintas del déficit de G6PD. Casi todas hacen que los eritrocitos sean vulnerables a la hemólisis oxidativa, pero la gravedad de la anemia hemolítica depende tanto de la dosis y la frecuencia de la administración de primaquina como de la variante de la enzima G6PD. Dos de las variantes más prevalentes representan los dos extremos del espectro de gravedad.

La variante mediterránea, que es la más frecuente en Europa, en Asia occidental y central y en el norte de la India, se encuentra entre las más graves, y la variante africana A-, que se observa en el África subsahariana y en los afroamericanos, entre las más leves.¹ En personas con variantes menos graves de déficit de G6PD, la hemólisis inducida por la primaquina suele manifestarse al cabo de 1 o 2 días

1. Los hallazgos recientes en ensayos clínicos randomizados donde los niños africanos con la variante A– del déficit, tras estar expuestos al cloroproguanil-dapsona-artesunato, padecen anemia grave que requiere transfusión de sangre han llevado a la reconsideración de abandonar la clasificación del déficit de G6PD como

«leve o moderado» al referirse a estas variantes. (6)

(8)

de tratamiento, cuando están agotadas las defensas antioxidantes de todos los eritrocitos más viejos (7–9). En personas con la variante africana A-, si se mantiene el tratamiento con primaquina la hemólisis disminuye y la concentración de

hemoglobina empieza a aumentar nuevamente, a medida que los reticulocitos entran en la circulación para remplazar las células hemolisadas. Estos eritrocitos jóvenes contienen cinco veces más G6PD que los más viejos, por lo que son relativamente resistentes al efecto hemolítico. No obstante, con dosis más elevadas se produce una mayor hemólisis (9). En cambio, en personas con la variante mediterránea, si no se detiene la primaquina, la hemólisis prosigue y puede resultar mortal. La figura 3 ilustra la supervivencia de los eritrocitos y la magnitud de la anemia tras la administración diaria de primaquina en personas con diferentes variantes del déficit de G6PD. La gráfica de la derecha muestra la supervivencia de los eritrocitos con diferentes dosis diarias de primaquina en adultos con la variante africana A- del déficit de G6PD: cuanto mayor es la dosis diaria, menor es la vida media de los eritrocitos. La gráfica de la izquierda muestra la reducción porcentual media de la concentración de hemoglobina al séptimo día (el día habitual del nadir) con dosis diarias de primaquina en personas con las variantes africana A-, Viangchan, Mahidol y mediterránea de deficiencia de G6PD.

Como el déficit de G6PD es un trastorno ligado al cromosoma X, los hombres solo tienen un alelo del gen de la G6PD, mientras que las mujeres tienen dos. Por consiguiente, en los hombres hay dos genotipos distintos (tipo salvaje y hemicigótico), mientras que en las mujeres hay tres (tipo salvaje, homocigótico y heterocigótico).

Durante el desarrollo embrionario de las mujeres, uno de los dos cromosomas X de FIGuRA 1

Prevalencia del déficit de G6PD

FIGuRA 2

endemicidad de P. vivax en 2010

Fuente: referencia (5) Fuente: referencia (4) Frecuencias

alélicas del déficit de G6PD

Sin paludismo

Transmisión inestable

Transmisión inestable y elevada negatividad Duffy Sin riesgo

(9)

las células somáticas se inactiva de forma aparentemente aleatoria, y ese estado activo o inactivo se mantiene en la progenie de cada célula. Este fenómeno, conocido como lionización, es responsable de la variabilidad de los niveles de actividad

enzimática en las mujeres heterocigóticas, que refleja la proporción de eritrocitos cuya enzima G6PD está inactivada. Los cinco genotipos de hombres y mujeres se manifiestan en tres fenotipos: G6PD normal y G6PD deficiente, tanto en los hombres como en las mujeres, y G6PD intermedia (actividad enzimática del 30%–80% de lo normal), solo en las mujeres heterocigóticas.

Hombres

• G6PD normal. Los hombres que presenten una actividad enzimatica en los eritrocitos > 80% de lo normal.² Se supone que son hemicigoticos para un alelo normal de G6PD.

• Déficit de G6PD. Los hombres que presenten una actividad enzimatica en los eritrocitos <10% de lo normal.² Se supone que son hemicigoticos para un alelo deficitario de G6PD.

Mujeres

• G6PD normal. Las mujeres que presenten una actividad enzimatica en los eritrocitos del > 80% de lo normal.² Se supone que son homocigoticas para un alelo normal, o heterocigoticas para un alelo deficitario y otro normal de G6PD, y que este ultimo es el predominante en la poblacion de eritrocitos.

• G6PD intermedia. Las mujeres que presenten una actividad enzimatica del 30%–80% de lo normal,² y se supone que son heterocigoticas para un alelo deficitario y otro normal de G6PD.

• Déficit de G6PD. Las mujeres que presenten una actividad enzimatica en los eritrocitos < 30% de lo normal,² y se supone que son homocigoticas para un alelo deficitario, bialelicas o heterocigoticas para un alelo deficitario, con predominio de celulas deficientes de G6PD en la poblacion de eritrocitos.

2. El valor normal de G6PD en una población se define mejor en la subpoblación masculina, ya que los hombres sólo pueden ser normales o con déficit de G6PD. Con el fin de eliminar el sesgo por los hombres con déficit de G6PD, los hombres con déficit de G6PD son excluidos de la población de los hombres de los cuales la mediana o la media se utilizan, para definir la población de estudio normal (100% de la actividad G6PD). un enfoque para determinar este valor se describe en Domingo et al. Malaria Journal 2013, 12: 391.

Eritrocitos restantes (%) Reducción porcentual de la hemoglobina al séptimo día (%)

Vida media eritrocitaria (días)

Africana A- Viangchan Mahidol Mediterránea

FIGuRA 3

Supervivencia de los eritrocitos y grado de anemia tras la administración diaria de primaquina en diferentes variantes del déficit de G6PD

(10)

En última instancia, es el fenotipo lo que decide la sensibilidad del paciente a la primaquina, es decir, la probabilidad de que presente anemia hemolítica aguda si recibe primaquina (tabla 1).

ReAlIzACIón De PRueBAS De DeTeCCIón Del DéFICIT De G6PD en el luGAR De ATenCIón De SAluD en HOMBReS y MujeReS

Son pocas las pruebas de G6PD cualitativas para el lugar de atención que están comercializadas. En la mayoría, el umbral para detectar la actividad enzimática de la G6PD es del 30%, de modo que una actividad > 30% se considera como «G6PD normal», y una actividad < 30% como «G6PD deficitaria». Esto es importante para la administración diaria de primaquina, puesto que en las personas con una actividad de G6PD en los eritrocitos < 30% de la normal es de prever la aparición de anemia hemolítica aguda (2) (véase la tabla 1).

• Hombres. Su clasificación con estas pruebas como normales o deficitarios se basa en la aplicación directa del umbral del 30%, dado que tienen una actividad enzimática normal (tipo salvaje), típicamente superior al 80% o una actividad enzimática restante < 10% de lo normal (hemicigótico). La interpretación de la prueba es inequívoca y permite determinar la dosis y la frecuencia de administración de primaquina que resulta segura para los hombres.

• Mujeres. En cambio, el uso de estas pruebas resulta más complejo en las mujeres, dado que pueden tener (raramente) una actividad enzimática < 30% o (con más frecuencia) una actividad enzimática intermedia, entre el 30% y los valores normales. Parte de las mujeres heterocigóticas con actividad intermedia de la G6PD pueden sufrir hemólisis tras la administración diaria de primaquina; sin embargo, no se pueden identificar de forma inequívoca con las pruebas en el lugar TABLA 1

Relaciones entre los genotipos del déficit de G6PD, la actividad enzimática y la sensibilidad a la primaquina

GenOTIPO SexO ACTIvIDAD enzIMáTICA

De lA G6PD* FenOTIPO SenSIBIlIDAD A lA PRIMAquInA XY – salvaje

Masculino Normal Normal No

X*Y – hemicigótico < 30% de lo normal Deficitario Sí

XX – salvaje

Femenino

Normal Normal No

X*X* – homocigótico < 30% de lo normal Deficitario Sí

X*X – heterocigótico < 30% de lo normal Deficitario Sí

X*X – heterocigótico 30%–80% de lo normal Intermedio Posible

X*X – heterocigótico > 80% de lo normal Normal Improbable

* Se considera que una actividad de la G6PD en la población de eritrocitos superior al 30% de los valores normales conlleva un riesgo aceptable con las dosis terapéuticas normales de primaquina en pacientes con G6PD normal. Este valor se basa en los parámetros de detección de la prueba de mancha fluorescente de la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), que se ha utilizado ampliamente en entornos operacionales, tanto para orientar las decisiones terapéuticas como para determinar qué pacientes debe incluirse en los ensayos clínicos (10).

(11)

de atención de que disponemos en la actualidad, pues clasifican la actividad «intermedia» entre el 30% y el 80% como «G6PD normal». En la actualidad, las pacientes con actividad enzimática «intermedia» solo se pueden clasificar con pruebas cuantitativas, que todavía no están disponibles en el lugar de atención en entornos rurales tropicales.

La figura 4 ilustra la relación entre los resultados de las pruebas cualitativas de G6PD en el lugar de atención y la actividad enzimática en mujeres y hombres con base en el umbral de actividad del 30% que permiten detectar.

FIGuRA 4

Pruebas cualitativas en el lugar de atención de detección del déficit de G6PD en hombres y mujeres

AHA, anemia hemolítica aguda Umbral de actividad de la G6PD tal como

se aplica en las pruebas cualitativas comercializadas para el

lugar de atención

G6PD deficitaria G6PD normal

0% 10% 30% 80% 100%

Hombres 10% 80%

0% 10% 30% 80% 100%

Mujeres G6PD deficitaria (homocigóticos o

heterocigóticos)

G6PD intermedia (heterocigóticos)

G6PD normal (tipo salvaje y heterocigóticos)

0% 10% 30% 80% 100%

AlGORITMO PARA lA ReAlIzACIón De PRueBAS CuAlITATIvAS – en el luGAR De ATenCIón – De

DeTeCCIón Del DéFICIT De G6PD y lA ADMInISTRACIón SeGuRA De PRIMAquInA PARA PRevenIR lAS ReCIDIvAS Del PAluDISMO POR P. vivax O P. ovale en HOMBReS y MujeReS

En personas sin déficit de G6PD se ha demostrado que la administración de

primaquina durante 14 días es segura y eficaz en el tratamiento radical del paludismo por P. vivax o P. ovale (2).³ No obstante, los datos de pocos estudios indican que hay una respuesta hemolítica considerable en mujeres heterocigóticas con déficit

Riesgo de AHA Posible riesgo de AHA No es de prever la aparición de AHA

3. La primaquina atraviesa la placenta y puede causar hemólisis en un feto con deficiencia de G6PD; por lo tanto, no se recomienda su uso durante el embarazo o durante la lactancia, a menos que se conozca el estado de G6PD del lactante. El uso de primaquina en niños <6 meses no es aconsejado debido a la falta de datos sobre su seguridad.

(12)

de G6PD (11, 12). En un estudio reciente con tafenoquina, otro derivado de la 8-aminoquinolina en fase de desarrollo, patrocinado por GlaxoSmithKline, cuatro mujeres heterocigóticas tratadas con 15 mg de primaquina base durante 14 días presentaron una disminución de la hemoglobina (2,5 g/dl) similar a la observada en todos los pacientes con déficit de G6PD. La actividad de la G6PD en estas mujeres era del 40%-60% de lo normal.⁴ La figura 5 muestra los parámetros hematológicos individuales. Estos resultados , obtenidos en mujeres con la variante Mahidol, reflejan los proporcionados por los experimentos realizados en hombres hemicigóticos para la variante africana A- que se describen más adelante.

4. J. Green, comunicación personal.

Fuente: GlaxoSmithKline, comunicación personal Línea naranja: hemoglobina. Línea negra: reticulocitos

Estas figuras demuestran una respuesta hemolítica considerable a 0,25 mg/kg/día de primaquina en mujeres heterocigóticas con déficit de G6PD. El nadir de la hemoglobina se produce entre los días 8 y 11, y representa caídas que van del 17% al 25%; posterior- mente la hemoglobina se recupera y vuelve a los valores preterapéuticos, pese a la continuación del tratamiento con primaquina hasta el día 14. Como muestran todas las gráficas, la elevación de la reticulocitosis tras la anemia hemolítica aguda comienza aprox- imadamente al séptimo día de tratamiento.

FIGuRA 5

variación de los niveles de hemoglobina tras la exposición al tratamiento diario con

0.25 mg/kg/día de primaquina durante 14 días en cuatro mujeres heterocigóticas con déficit de G6PD

1 2 3 4

La gravedad de la hemólisis oxidativa en mujeres heterocigóticas va desde la

observada en hombres hemicigóticos (si la mayoría de sus eritrocitos tienen déficit de G6PD) hasta una hemólisis muy pequeña (si la mayoría de sus eritrocitos tienen G6PD normal) (2).

Para reducir el riesgo de hemólisis en personas que no tienen variantes graves del déficit de G6PD se puede administrar un tratamiento intermitente con 0,75 mg/kg/

semana de primaquina base durante 8 semanas, siempre bajo supervisión médica.

Este tratamiento es eficaz en personas con el genotipo africano A- (13). La figura 6 muestra la magnitud de la hemólisis tras diferentes tratamientos con primaquina en la misma persona, de la que se sabía que era sensible a 30 mg/día de primaquina. La administración semanal redujo la anemia al permitir la recuperación tras cada dosis.

El riesgo de hemólisis grave se limita prácticamente a las personas con déficit de G6PD, y es por ello que la realización de las pruebas resulta tan importante (14). Las recomendaciones de la OMS para el diagnóstico del déficit de G6PD y la curación radical del paludismo por P. vivax o P. ovale se resumen en el algoritmo siguiente (figura 7), que tiene en cuenta los límites de detección de las actuales pruebas cualitativas en el lugar de atención de G6PD.

(13)

Opciones terapéuticas para mujeres y hombres con paludismo en función del estado de la G6PD

Nota: En caso de que se realice una prueba de G6PD, debe registrarse su resultado.

Hombres

• Aquellos con G6PD normal (actividad > 30%) deben tratarse con 0,25–0,5 mg base/kg/día de primaquina durante 14 días, cualquiera que sea el entorno de transmisión.

• Aquellos con déficit de G6PD (actividad < 30%) pueden tratarse con 0,75 mg/kg de primaquina base una vez a la semana durante

8 semanas. La decisión de administrar primaquina dependerá de que el tratamiento pueda administrarse bajo estricta supervisión médica, con fácil acceso a centros de salud que dispongan de servicios de transfusión y asesoramiento del paciente.

Mujeres

• G6PD normal o intermedia (en ambos casos con actividad > 30%, véase la figura 4). Algunas mujeres heterocigóticas categorizadas como normales o no deficitarias en las pruebas cualitativas de tamizaje de G6PD pueden tener una actividad enzimática intermedia y sufrir una hemólisis considerable. El déficit intermedio (actividad del 30-80% de lo normal) y la actividad enzimática normal (> 80%) solo se pueden diferenciar mediante pruebas cuantitativas, en ausencia de las cuales todas las mujeres deberían considerarse como posibles portadoras de una actividad intermedia y recibir el tratamiento de 14 días con primaquina, tras ser asesoradas sobre cómo reconocer los signos y síntomas de la anemia hemolítica. Asimismo, han de saber que tienen que interrumpir la primaquina en caso de que aparezcan esos signos y dónde han de buscar atención.

• Las pacientes del sexo femenino con déficit de G6PD (actividad < 30%) pueden ser homocigóticas o heterocigóticas, y la expresión completa del déficit se puede identificar con una prueba cualitativa en lugar de atención. En este grupo de pacientes se puede considerar el tratamiento con 0,75 mg/kg de primaquina base una vez a la semana durante 8 semanas. La decisión de administrar primaquina dependerá de que el tratamiento pueda administrarse bajo estricta supervisión médica, con fácil acceso a centros de salud que dispongan de servicios de transfusión y asesoramiento del paciente.

FIGuRA 6

Respuesta hemolítica de la misma persona tras la administración diaria y tras la administración semanal de primaquina

Hematocrito

una vez a la semana durante 8 semanas

una vez al día durante 14 días

Fuente: Referencia (13)

(14)

FIGuRA 7 Algoritmo para la realización de pruebas cualitativas -en el lugar de atención- de detección del déficit de G6PD y la administración segura de primaquina para prevenir las recaídas del paludismo por P. vivax o P. ovale en pacientes de ambos sexos Pacientes de ambos sexos con paludismo confirmado por P. vivax o P. ovale (excepto embarazadas, lactantes menores de 6 meses, mujeres que estén amamantando a lactantes menores de 6 meses y mujeres que estén amamantando a lactantes mayores, a no ser que sepa que no tienen déficit de G6PD)

Pruebas cualitativas de detección del déficit de G6PD no disponibles Pruebas cualitativas de detección del déficit de G6PD Actividad de la G6PD < 30% Actividad de la G6PD > 30%

Evaluación de los riesgos y los beneficios* Primaquina base durante 8 semanas (0,75 mg base/kg de peso una vez a la semana) bajo supervisión médica,* transfusión de sangre disponible

Primaquina base durante 14 días (0,25-0,5 mg base/kg de peso una vez al día) Hay que consignar el estado de la G6PD en el registro de salud en todos los casos

*

Más detalles sobre la evaluación de los riesgos y los beneficios, el asesoramiento del paciente y la supervisión médica se encuentran en el texto.

Mujeres y hombres: Déficit de G6PD Asesoramiento del paciente*

Hombre: G6PD normalMujeres: G6PD normal o G6PD intermedia Considérese como G6PD intermedia con posible riesgo de hemólisis Asesoramiento del paciente*

(15)

Dosificación, administración y obtención de primaquina con garantía de calidad

Se recomienda el uso de la primaquina en todos los entornos de transmisión (2).

En general, el fármaco es bien tolerado con dosis únicas ≤ 0,5 mg de base/kg de peso corporal. El tratamiento se ve limitado por las molestias abdominales con dosis > 1 mg/kg y cuando el fármaco se toma con el estómago vacío. La tolerabilidad se puede mejorar tomándolo con alimentos (2).

En la tabla 2 se presentan los cálculos de las dosis en función del rango terapéutico de la primaquina y del peso corporal del paciente. Sobre todo en niños de peso

< 10 kg, el tratamiento se ve limitado por el tamaño de los comprimidos que hay en el mercado. Estos cálculos podrían ser adaptados y refinados de acuerdo con datos nacionales representativos de calidad y con buenas correlaciones edad-peso. En la actualidad solo están comercializados comprimidos de 7,5 mg y 15,0 mg base que cumplen las normas de calidad acordadas internacionalmente.⁵ Estos comprimidos son pequeños, no están ranurados, y es difícil cortarlos.

Para prevenir completamente las recaídas hay que completar plenamente los tratamientos, sean de 14 días o de 8 semanas. Los métodos para mejorar la adherencia al tratamiento incluyen el asesoramiento del paciente, la mejora del envasado y el tratamiento directamente observado, que consiste en la administración de cada dosis por un trabajador de la salud capacitado. Se debe advertir a los pacientes de los posibles riesgos e informarlos de que tienen que dejar de tomar el medicamento si se sienten mal o la orina se vuelve oscura o negra (10).

5. 7,5 mg de primaquina base es equivalente a 13,2 mg de fosfato de primaquina y 15 mg de primaquina base es equivalente a 26,3 mg de fosfato de primaquina.

TABLA 2

Cálculo de la dosis de primaquina en función del peso corporal

PeSO Del PACIenTe (kG)

DOSIS ReCOMenDADA:

0.25 MG De BASe / kG (CEPAS DE P. vivAx TEMPLADAS)

0.5 MG De BASe / kG (CEPAS TROPICALES DE P. vivAx

CON RECAíDAS FRECuENTES PREVALENTES EN EL ESTE ASIÁTICO

Y OCEANIA)

0.75 MG De BASe / kG

INTERVALO DE DOSIS:

PRIMAQuINA uNA VEz AL DíA DuRANTE 14 DíAS (MG DE BASE)

INTERVALO DE DOSIS:

PRIMAQuINA uNA VEz A LA SEMANA DuRANTE 8 SEMANAS

(MG DE BASE)

10 – < 25 3.75 7.5 7.5 - 15.0

25 – < 50 7.5 15.0 30.0

50 – 100 15.0 30.0 45.0

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Solo se debe utilizar primaquina de calidad demostrada que se ajuste a las normas internacionales. En la actualidad hay dos productos aprobados por las autoridades reguladoras. Ambos están en la lista actual de productos farmacéuticos antipalúdicos del Fondo Mundial (clasificados de conformidad con la Política de Garantía de la Calidad del Fondo Mundial), a la que se puede acceder en http://www.theglobalfund.

org/documents/psm/PSM_ProductsMALARIA_List_en/.

Asesoramiento del paciente y detección de la hemólisis inducida por la primaquina

La primaquina se elimina rápidamente (en 3,5–8 horas), y la hemólisis es autolimitada una vez que se detenga la administración del fármaco (2). Antes de recibir

primaquina, los pacientes deben ser asesorados siguiendo la lista de verificación del recuadro 1.

Nota: En algunos países, como Malasia y Filipinas, se ha introducido el tamizaje del déficit de G6PD en los recién nacidos, y se registra su estado en una tarjeta médica personal. Los niños pequeños deben ser monitoreados cuidadosamente.

Los trabajadores de la salud deben recibir capacitación, con instrumentos de trabajo adecuados, para reconocer los síntomas de la anemia hemolítica aguda y determinar cuándo tienen que referir a los pacientes para una evaluación más detallada. En el recuadro 2 se presenta una lista de verificación para identificar los síntomas de la anemia hemolítica aguda.

RECuADRO 1

lISTA De veRIFICACIón PARA el ASeSORAMIenTO Del PACIenTe

Preferiblemente con la ayuda de materiales informativos adecuados (en el idioma local, si fuera necesario), se debería proporcionar a los pacientes la siguiente información:

¨ Explicar al paciente los beneficios del tratamiento con primaquina.

¨ Preguntarle si tiene antecedentes de hemólisis.

¨ Informarlo del riesgo de anemia hemolítica aguda durante el tratamiento con primaquina.

¨ Instruirlo para que observe el color de la orina.

¨ Instruirlo para que deje de tomar primaquina si la orina se vuelve oscura.

¨ Informarlo de que debe consultar al médico si la orina se vuelve oscura (hospital más cercano con servicios de transfusión de sangre).

(17)

RECuADRO 2

lISTA De veRIFICACIón De lOS SínTOMAS De AneMIA HeMOlíTICA AGuDA

¨ Dolor de espalda

¨ Orina oscura (roja o negra)

¨ Ictericia

¨ Fiebre

¨ Mareos

¨ Dificultad para respirar

Conducta clínica ante los efectos colaterales

Cuando el paciente presente signos y síntomas de anemia hemolítica aguda tras la administración de primaquina, hay que manejarlo como se indica en el recuadro 3.

RECuADRO 3

lISTA De veRIFICACIón Del MAnejO ClínICO De lOS eFeCTOS COlATeRAleS De lA PRIMAquInA

¨ Detener la administración del fármaco. Como la primaquina se elimina rápidamente, la hemólisis es autolimitada una vez que se detenga su administración (2).

¨ Administrar hidratación oral.

¨ Referir al paciente a un centro donde pueda ser ingresado.

¨ Realizar una evaluación clínica.

¨ Determinar la hemoglobina o el hematocrito.

¨ Determinar la creatinina plasmática o sérica, o la urea (nitrógeno ureico sanguíneo), de ser posible.

¨ En caso de necesidad, transfundir sangre, como sigue (3):

– Hemoglobina < 7 g/dl: transfundir

– Hemoglobina < 9 g/dl con hemólisis concomitante: transfundir

– Hemoglobina de 7-9 g/dl o > 9 g/dl sin pruebas de hemólisis concomitante:

hidratación cautelosa con observación del color de la orina.

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evaluación de los riesgos y los beneficios para una

administración segura de la primaquina cuando las pruebas de G6PD no estén disponibles

Cuando no se conoce el estado de la G6PD en un paciente con paludismo y las pruebas de G6PD no están disponibles, la decisión de administrar primaquina debe basarse en una evaluación de los riesgos y los beneficios a nivel poblacional (2). Los episodios de paludismo por P. vivax, que durante mucho tiempo se consideraron relativamente benignos, pueden causar una morbilidad significativa y persistente, e incluso causar la muerte (10). En zonas con gran frecuencia de recaídas dichos episodios contribuyen de forma significativa a la transmisión, y el beneficio relativo de la administración de primaquina como tratamiento contra las recaídas sin realizar pruebas de G6PD – aunque la prevalencia del déficit de G6PD sea relativamente elevada, y la capacidad de los servicios de salud para identificar y tratar las reacciones hemolíticas inducidas por la primaquina es deficiente – la evaluación de los riesgos y los beneficios puede favorecer el inicio de un tratamiento radical de las infecciones en la fase hepática durante 14 días u 8 semanas, con las dosis correspondientes.

Para resumir, comparado con los beneficios, los riesgos individuales y los riesgos para la salud pública de la administración de primaquina sin realizar pruebas de G6PD pueden ser más altos en zonas con:

• baja tasa de recaídas,

• incidencia baja de paludismo por P. vivax,

• prevalencia alta del déficit de G6PD,

• orientación inconsistente de los pacientes sobre signos y síntomas de la hemólisis inducida por la primaquina y su tratamiento adecuado,

• difícil acceso a los servicios de salud y escasa capacidad de los servicios de salud para identificar y tratar los casos de anemia hemolítica aguda.

Al contrario, comparado con los beneficios, los riesgos individuales y los riesgos para la salud pública de la administración de primaquina sin realizar pruebas de G6PD pueden ser más bajos en zonas con:

• alta tasa de recaídas,

• incidencia alta de paludismo por P. vivax,

• prevalencia baja del déficit de G6PD,

• buena orientación de los pacientes sobre signos y síntomas de la hemólisis inducida por la primaquina y su tratamiento adecuado,

• buen acceso a los servicios de salud y buena capacidad de los servicios de salud para identificar y tratar los casos de anemia hemolítica aguda.

Además, los paises pueden tomar en consideración los siguientes principios rectores provisionales a la hora de poner en practica de forma progresiva la realización de pruebas de G6PD y la administración de primaquina con el fin de lograr la curación radical de todos los casos confirmados de paludismo por P. vivax o P. ovale (15):

• Los países en fase de eliminación del paludismo por P. vivax o de prevención de la reintroducción (o ambas) deberían incorporar la realización de pruebas de G6PD en las directrices terapéuticas y velar para que todos los pacientes

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con paludismo por P. vivax cuyo estado de la G6PD es desconocido se sometan a dichas pruebas antes de iniciar el tratamiento con primaquina contra las recaídas. En estas fases de los programas el volumen de pacientes es extremadamente bajo, y su tratamiento se realiza bajo estrecha vigilancia, a menudo en hospitales. Por consiguiente, la realización de pruebas de G6PD y la curación radical con primaquina deberían ser viables y promovidas.

• En países con carga de paludismo por P. vivax y prevalencia del déficit de G6PD elevadas se deberían seguir realizando pruebas de paludismo a los pacientes con P. vivax y tratándolos contra la infección de la fase

sanguínea en todos los niveles del sistema de salud, en particular en el ámbito comunitario. La administración de primaquina contra la infección en la fase hepática debería orientarse por los resultados de las pruebas de G6PD. Por consiguiente, los pacientes deberían referirse a centros de salud que puedan realizar las pruebas y administrar el tratamiento con primaquina, y que tengan capacidad para evaluarlos y monitorearlos. Las pruebas de G6PD deberían introducirse en estudios piloto antes de su aplicación a gran escala. En zonas donde las pruebas de G6PD no estén disponibles deberían redactarse orientaciones genéricas sobre el tratamiento con primaquina sin la realización previa de pruebas, teniendo en cuenta los beneficios de la prevención de las recaídas y los riesgos de la administración de primaquina, y dependiendo de la prevalencia del déficit de G6PD en la población, de la gravedad de los genotipos prevalentes y de la capacidad y accesibilidad de servicios en los que se pueda identificar y tratar la anemia hemolítica inducida por la primaquina (véase el apartado anterior sobre evaluación de los riesgos y los beneficios).

COnSIDeRACIOneS SOBRe lA IMPleMenTACIón De lAS nuevAS ReCOMenDACIOneS

Se debería incorporar la realización de pruebas de G6PD a las directrices

terapéuticas nacionales y proporcionar servicios a medida que se disponga de los instrumentos necesarios, posiblemente con la referencia de los pacientes a centros de salud de mayor nivel en los que se puedan realizar las pruebas y administrar la primaquina (10). Hay varios métodos para realizar las pruebas cualitativas y cuantitativas de G6PD que son adecuados para diferentes entornos y diferentes niveles del sistema de salud. Las pruebas cualitativas permiten clasificar al individuo como normal o con déficit de G6PD, dependiendo del umbral (generalmente una actividad enzimática del 30%), mientras que las pruebas cuantitativas permiten estimar claramente la actividad enzimática de cada individuo.

Métodos cuantitativos y cualitativos para las pruebas de G6PD y características ideales de las pruebas en el lugar de atención

entornos de laboratorio

En la actualidad se utilizan dos métodos cuantitativos principales para medir la actividad de la G6PD. Ambos (la prueba espectrofotométrica y la prueba citoquímica) proporcionan mediciones precisas de la actividad de la G6PD, incluso en mujeres heterocigóticas, y permiten identificar inequívocamente el estado

«intermedio» de la G6PD en este grupo de población. Estas dos pruebas diagnósticas son apropiadas para uso en hospitales y laboratorios, pero no para un uso rutinario en la mayoría de los entornos sobre el terreno, dado que requieren una cadena de frío funcional, equipo de laboratorio y trabajadores capacitados, o son demasiado caras.

(20)

La prueba de la mancha fluorescente ha sido el método cualitativo de tamizaje del déficit de G6PD en las últimas décadas (1). En esta prueba se incuba una muestra de sangre con glucosa 6 fosfato y NADP en el reactivo de sustrato, y después se coloca una mancha de sangre en un papel de filtro. una vez secas, las manchas de sangre del papel de filtro se leen bajo luz ultravioleta de onda larga. El producto de la reacción química, el NADPH, es fluorescente, y la intensidad de la fluorescencia es directamente proporcional a la actividad de la G6PD. Por consiguiente, este método permite clasificar las muestras de sangre de mujeres heterocigóticas como

«normales», «deficitarias» o «intermedias». Los pasos de la prueba y la interpretación de sus resultados, los accesorios necesarios e informaciones sobre el coste se han resumido (16), tomando como ejemplo el Trinity Biotech 203-A G6PDH Screening Test Kit. La prueba de la mancha fluorescente es un método asequible para determinar la actividad de la G6PD y aporta resultados cualitativos visuales en cuestión de minutos.

Sin embargo, como requiere personal capacitado y equipo especial (luz ultravioleta de onda larga, baño de agua o bloque de calor, cámara oscura, reactivos y controles), no es adecuada como prueba a realizar en el lugar de atención (sobre el terreno), y se utiliza sobre todo en laboratorios clínicos profesionales, bancos de sangre e institutos de hematología. El rendimiento diagnóstico de nuevas pruebas de G6PD cualitativas debería ser, como mínimo, equivalente al de esta prueba (1).

Realización de pruebas de G6DP en el lugar de atención

La mayoría de los pacientes con paludismo buscan atención en centros de salud periféricos. No obstante, las características de las pruebas descritas con anterioridad limitan su uso en entornos rurales tropicales con recursos limitados. Son necesarias pruebas fáciles, utilizables en el lugar de atención, que proporcionen resultados diagnósticos sin necesidad de un laboratorio. Recientemente se han comercializado pruebas cualitativas⁶ de flujo lateral que se pueden utilizar en el lugar de atención, requieren sangre entera obtenida mediante punción digital y pueden ser realizadas e interpretadas por los trabajadores de la salud a la cabecera del enfermo o sobre el terreno en menos de 30 minutos. Estos productos relativamente nuevos todavía tienen algunas limitaciones, como la ausencia de líneas de control, la interpretación subjetiva de los resultados o la información incompleta sobre la termoestabilidad, procedente de estudios con el tamaño de la muestra pequeña . Además, la mayoría de las

evaluaciones se han realizado en el laboratorio y otros entornos controlados, no sobre el terreno, y han estado en manos de técnicos de laboratorio y no de trabajadores de la salud. Por consiguiente, hay pocos datos sobre los aspectos operacionales y la disponibilidad de pruebas de G6PD robustas, termoestables y fáciles de utilizar en el lugar de atención que se puedan usar en los niveles inferiores del sistema de salud.

Las dos pruebas de G6PD para el lugar de atención que estaban disponibles en el mercado y que han sido evaluadas por el Grupo Revisor de Evidencias (ERG) reunido en octubre de 2014 son BinaxNOW G6PD (Alere), aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados unidos de América, y CareStart™ G6PD RDT (Access Bio Inc.) (1). Los análisis del rendimiento diagnóstico de estas pruebas en comparación con la prueba de la mancha fluorescente, utilizada como estándar de referencia, se presentan en las tablas A1-A3 del anexo; en la tabla A4 se muestran otras características de estas dos pruebas de G6PD para el lugar de atención.

En la ausencia de un mecanismo establecido de aseguramiento de la calidad/ control de calidad para estas pruebas para el lugar de atención , el ERG, además de examinar los límites de detección, también recomendó una serie de características ideales de los productos (sensibilidad, valor predictivo negativo, termoestabilidad y facilidad de uso) que pueden servir a los países como principios orientadores (características mínimas deseadas del producto) para la adquisición (recuadro 4).

6. Aunque todavía no se ha evaluado de manera independiente el rendimiento de las pruebas cuantitativas de G6PD en el lugar de atención, dichas pruebas están en proceso de desarrollo.