DOSSIER Treat to target
30 | La Lettre du Rhumatologue • N° 425 - octobre 2016
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En exergue Mots-clés
Traiter la cible dans l’arthrose : question à choix multiples…
Treat to target in osteoarthritis:
a multiple choice question…
Xavier Chevalier*, Florent Eymard*
* Service de rhumatologie, hôpital Henri-Mondor, AP-HP, Créteil.
» Le traitement ciblé de l’arthrose devra aborder les symptômes, sans nécessité d’une rémission complète. La progression structurale est le second objectif pour lequel nous n’avons toujours pas de traitement.
cible pourrait donc être d’obtenir un niveau le plus bas possible, voire nul, de douleur. Cet objectif pourrait correspondre à une forme de rémission clinique.
L’objectif de la rémission complète des symptômes est-il raisonnable ? En réalité, la définition d’une telle cible pose d’autres questions. Dans l’essai princeps évaluant l’effet du tanézumab (TNZ) dans la gonarthrose (anticorps monoclonal dirigé contre le Nerve Growth Factor [NGF]), 20 % des patients traités avec la plus forte dose (10 mg de TNZ) ressentaient un soulagement de plus de 90 % à 4 mois d’évolution et après seu- lement 2 perfusions de ce médicament (3). Or, cette réponse specta culaire s’est accompagnée de l’observation d’arthropathies rapidement destruc- trices, notamment dans les articulations cibles, en l’occurrence le genou, qui ont conduit à la pose d’un plus grand nombre de prothèses dans les essais de phase III utilisant le TNZ (3). Parmi les hypothèses avancées pour expliquer cette évolution structurale paradoxale figure celle d’un équivalent de l’“arthro- pathie nerveuse” par perte de la sensation doulou- reuse et de la proprioception (3). Par conséquent, il apparaît plus raisonnable de tenir comme cible un niveau de douleur acceptable, plutôt que de rechercher coûte que coûte une forme de rémission clinique en termes de douleur. Nous avons comme outil le PASS (Patient Acceptable Symptom State), qui définit un niveau acceptable de douleur et qui correspond à un état de rémission partielle (4). Ce niveau correspond à une douleur n’excédant pas 40 mm sur une échelle visuelle analogique (4). Nous pouvons également viser une amélioration clinique définie comme pertinente (Minimal Clinical Impor- tant Improvement, MCII) pour le patient : −19 mm, récemment réévaluée à −17 mm, sur une échelle allant de 0 à 100 mm (4).
Recommandation Arthrose
Traitement ciblé
Underline
»Treat to target in osteo
arthritis should deal with symptoms, without necessity of a complete remission. The structural progression is the second objective for which we do not have any treatment yet.
Keywords
Recommendation Arthritis Targeted therapy
L’
arthrose est, de loin, la maladie articulaire la plus fréquente, avec une prévalence globale de la gonarthrose de près de 4 % chez la femme, de 3 % chez l’homme et de 16 % pour ce qui concerne les formes symptomatiques chez la femme aux alentours de 60 ans. Néan- moins, il n’y a, à ce jour, aucune recommanda- tion inter nationale visant à définir un traitement ciblé dans l’arthrose (1). Cet article n’a pas pour prétention de répondre à cette question difficile, qui, de toute façon, nécessite la confrontation de différents experts et une revue exhaustive de la littérature. Néanmoins, l’absence d’une telle recommandation dans cette maladie fréquente pose bien entendu la question du “pourquoi” de cette carence ; d’autant qu’elle répondrait à une vraie attente. En effet, 54 % des patients souffrant d’une gonarthrose estiment que leur douleur est insuffisamment soulagée (2).Quelles sont donc les cibles dans la maladie arthrosique ?
La première cible concerne les symptômes. En effet, l’arthrose se définit d’abord par l’apparition de dou- leurs, qui conditionnent beaucoup, notamment pour les grosses articulations des membres infé- rieurs, la fonction et la qualité de vie. La première
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La Lettre du Rhumatologue • N° 425 - octobre 2016 | 31 En diminuant les symptômes, on améliore de facto
la fonction, donc la qualité de vie, et on favorise le retour au travail, même s’il s’agit fréquemment d’une population âgée et retraitée.
Pour autant, cet objectif doit également être décliné en fonction des phénotypes de la maladie.
Par exemple, l’objectif principal chez une personne âgée peu algique, car très limitée par le jeu arti- culaire, sera davantage d’améliorer la fonction que ses douleurs.
La deuxième cible majeure consiste à ralentir l’évolution structurale
Nous nous limiterons ici à l’évolution structurale qui concerne la gonarthrose et la coxarthrose, l’arthrose digitale posant d’autres problèmes très particu- liers. La première question est de savoir s’il y a, à l’instar de la polyarthrite rhumatoïde, un couplage entre l’activité de la maladie sur le plan clinique et l’évolution structurale. Dans l’arthrose, il existe une longue phase sans symptôme, pendant laquelle il y a une progression de la maladie. À tel point que, lorsque la maladie devient symptomatique, elle est déjà à un stade très avancé. Par consé- quent, il y a un vrai découplage, au moins dans la phase dite asymptomatique de la maladie, entre l’évolution structurale et les symptômes. D’où la diffi culté actuelle de définir ce qu’est une arthrose précoce, et ainsi d’identifier les patients avec une forme débutante. Chez les patients jeunes, dans les situations à risque d’une potentielle arthrose, comme une importante surcharge pondérale, des antécédents de méniscectomie ou de traumatisme du genou et du ligament croisé, l’objectif serait donc purement structural et pourrait faire appel à de l’ingénierie tissulaire.
Dès lors que la maladie devient symptomatique, singulièrement dans la coxarthrose, il y a un certain nombre de données dans la littérature qui sug- gèrent que le risque de progression augmente avec l’intensité des symptômes douloureux (5). C’est ce que tend à démontrer un travail récent publié sous forme de résumé lors du congrès 2016 de l’EULAR dans la gonarthrose. Portant sur 302 patients de la cohorte OAI, les auteurs ont montré que plus la douleur du genou était élevée et persistante, plus la perte annuelle en volume de cartilage mesurée par IRM était importante chez des sujets avec ou sans gonarthrose radiologique (5).
Néanmoins, cette progression n’est pas linéaire, mais semble être marquée par des épisodes de
synovite (6). De sorte que l’objectif, pour limiter cette progression structurale, ne serait pas tant de viser les douleurs de type mécanique que de contrôler les poussées, coûte que coûte, avec comme cible non seulement le niveau de la douleur, mais également la réduction du nombre et de l’intensité de ces poussées, en s’aidant éven- tuellement de paramètres secondaires (IRM et bio- marqueurs) reflétant l’inflammation synoviale ou osseuse.
Disposons-nous d’outils validés pour mesurer cette progression structurale ? Le pincement de l’interligne articulaire mesuré sur une radiographie reste le gold standard de l’évo- lution structurale. Néanmoins, il est clair qu’il s’agit d’une appréciation grossière et tardive de cette évolution. Il faudra donc définir à l’avenir des outils plus sensibles au changement et qui pour- raient être corrélés à terme avec le pincement de l’interligne. Il peut s’agir d’outils soit radiologiques, tels que l’IRM, pour lesquels nous disposons d’un certain nombre de moyens de classification des lésions, soit biologiques, grâce à l’utilisation de biomarqueurs qui pourraient prédire indirectement l’évolution structurale. À terme, l’intérêt est de différer, voire d’annuler, le recours à une chirurgie radicale de l’articulation de type prothétique. Cette cible serait bien entendu idéale, mais, pour autant, elle a été l’objet de nombreuses controverses, la chirurgie de la prothèse étant différente dans ses indications et dans son recours en fonction des pays.
◆Disposons-nous des traitements pour limiter l’évolution structurale ?
Si la cible à considérer est l’inhibition de la pro- gression structurale, force est de constater notre impuissance. Celle-ci est double : en effet, non seule- ment nous ne disposons actuellement d’aucune thérapeutique ayant clairement fait la preuve de son efficacité structurale, mais surtout, nous ne savons pas exactement quelle “cible” tissu laire privilégier (le cartilage, l’os sous- chondral, la syno- viale ?). Néanmoins, des travaux récents laissent à penser que la synovite pourrait être un élément central et impliqué préco cement dans la progression structurale de la maladie (7). De plus, il est possible que certains traitements ciblés, par exemple des inhibiteurs sélectifs d’enzymes, aient une efficacité structurale et non symptomatique.
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Traiter la cible dans l’arthrose : question à choix multiples…
La troisième ligne d’objectifs à atteindre dans l’arthrose serait également
l’amélioration des comorbidités
Outre les liens forts qui unissent l’obésité et l’arthrose, de plus en plus d’éléments laissent à penser que le syndrome métabolique, de façon géné- rale, est lié à la maladie arthrosique. Des études, maintenant nombreuses, ont bien montré que la maladie arthrosique pouvait entraîner, par le biais de la diminution de l’activité physique, une augmen- tation du risque cardiovasculaire (8). Cet objectif sera donc également à cibler à l’avenir.
Si l’on arrive à définir les cibles, doit-on raisonner à un échelon de groupe ou à un échelon individuel ? C’est un point clé qui rend compte de la difficulté à définir une cible unique. En réalité, l’arthrose n’est pas “une” mais une combinaison de phénotypes.
À l’échelon d’un groupe, on peut différencier les patients jeunes sportifs, les familles d’arthrose avec une composante génétique, les femmes de la soixantaine en surcharge pondérale, les personnes âgées sarco péniques. Cependant, chez un même patient, il y a des variations du phénotype lors du passage, par exemple, d’une phase mécanique à une phase inflammatoire. On voit que le problème est donc plus complexe que dans la polyarthrite rhu- matoïde dans laquelle le substratum est et reste de diminuer à tout prix l’inflammation synoviale. Dans la maladie arthrosique, les phénotypes multiples rendent compte de l’atteinte multiple des diffé- rents tissus (chondrolyse, synovite, atteinte de l’os sous-chondral, des ligaments, faiblesse musculaire, atteinte méniscale) ; ils sont variables dans le temps et dans leur intensité. Adapter la cible en fonction du phénotype à l’échelon individuel paraît opportun.
Dans quels délais est-il raisonnable d’atteindre les cibles, sur les plans à la fois symptomatique et structural ? Il n’y a rien d’établi dans la littérature sur les intervalles de surveillance. Le bon sens de la pratique clinique dicte souvent au praticien de recommander au malade de venir en fonction de l’intensité de ses symptômes.
Alors même que, dans une polyarthrite débutante, l’obtention de la réponse à 3 mois est admise et dicte la fréquence du suivi, celle-ci apparaît beau- coup plus aléatoire dans l’arthrose. Néanmoins, une aggravation de la douleur à 3 mois semble
elle-même être prédictive d’une aggra vation symptomatique sur les 2 ans (9). On pourrait, par exemple, imaginer, au terme de 6 mois, un score composite comprenant l’évaluation de la douleur, de la fonction, du nombre de poussées inflammatoires et du recours au traitement. En parallèle, concernant l’évolution structurale, un délai d’un an apparaît raisonnable pour la coxarthrose, et un délai de 2 ans pour la gonarthrose, si l’on s’en tient à l’évolution du pincement radiologique de l’interligne articulaire.
Mais, là encore, à l’avenir, la mesure du volume du cartilage par IRM, associée aux dosages de potentiels biomarqueurs, permettra sans doute un suivi plus rapproché de l’évolution de la maladie.
Enfin, le principe de l’intensification du traitement et celui de sa hiérarchie restent à mieux définir dans la maladie arthrosique
En réalité, nous disposons de beaucoup de recom- mandations sur la prise en charge, que ce soit dans la gonarthrose ou dans la coxarthrose. Nous ne disposons pas, pour l’instant, d’un vrai traite- ment chondro protecteur, et un certain nombre de médicaments et/ ou d’injections intra-articulaires n’ont qu’un effet discrètement supérieur à celui d’un placebo. Dans la prise en charge de la maladie et dans son intensification, il sera sans doute très important de faire apparaître la notion, non pas de la mesure effective d’un traitement, mais de la mesure effective de l’ensemble des traitements, allant d’une prise en charge non pharmacologique à une prise en charge pharmacologique. Cette prise en charge doit également inclure la participation active et comprise du patient au traitement, c’est-à-dire son adhésion.
À défaut, le risque est de perpétuer la perception par le malade lui-même d’une maladie quelque peu négligée par les praticiens (2).
Au total, si l’on veut imaginer la définition d’un trai- tement ciblé dans la maladie arthrosique, il faudrait individualiser les phénotypes, puisque les cibles ne sont pas les mêmes. Ainsi, il faut différencier la phase asymptomatique avec progression structurale de la phase symptomatique avec progression structurale.
Dès lors que la maladie devient symptomatique, l’obten tion d’un niveau acceptable de douleur appa- raît plus raisonnable qu’une rémission clinique totale qui pourrait exposer à des aggravations structurales.
Enfin, il faudra tenir compte des autres cibles telles que la réduction des comorbidités, mais également s’intéresser aux bénéfices/risques des différentes
thérapeutiques entreprises. ■
X. Chevalier déclare avoir des liens d’intérêts avec Genevrier, IBSA, Menarini, Moebius et, pour la prise en charge de déplacements sur des congrès, Nordic Pharma et Expanscience.
F. Eymard déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.
1. Parker L, Moran GM, Roberts LM, Calvert M, McCahon D. The burden of common chronic disease on health-related quality of life in an elderly community-dwel- ling population in the UK. Fam Pract 2014;31(5):557-63.
2. Conaghan PG, Peloso PM, Everett SV et al. Inadequate pain relief and large functional loss among patients with knee osteoarthritis: evidence from a prospective multi national longitudinal study of osteo- arthritis real-world therapies.
Rheumatology (Oxford) 2015;54(2):270-7.
3. Hochberg MC, Tive LA, Abramson SB et al. When is osteonecrosis not osteo- necrosis?: Adjudication of reported serious adverse joint events in the tanezumab clinical development program. Arthritis Rheumatol 2016;68(2):382-91.
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5. Martel-Pelletier J, Teich- tahl AJ, Cicuttini FM, Wang Y, Abram F, Pelletier JP. Baseline and persistent knee symptoms are independent predictors of structural progression of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2016;75(Suppl. 2):SAT0455.
Références bibliographiques
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7. Atukorala I, Kwoh CK, Guermazi A. Synovitis in knee osteoarthritis: a precursor of disease? Ann Rheum Dis 2016;75(3):390-5.
8. Nüesch E, Dieppe P, Reichenbach S, Williams S, Iff S, Jüni P. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip osteoarthritis: population based cohort study. BMJ 2011;342:d1165.
9. Mahler EAM, den Broeder AA, Bijlsma JWJ, Snijders GF, van den Hoogen FHJ, van den Ende CHM. Longitudinal study on clinical worsening of osteoarthritis in the knee and hip over 2 years: worsening after standardized non-surgical treatment for 3 months is a strong predictor for worsening at 2 years. Ann Rheum Dis 2016;75(Suppl. 2):AB0753.
Références bibliographiques
