Une tumeur pelvienne rare – et ALK à la clé ...

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 2 - avril-mai-juin 2017 94

C a s c l i n i q u e

Une tumeur pelvienne rare – et ALK à la clé...

A rare tumor of the pelvis – ALK is the key

N. Labaied*, S. Cotteret*, P. Terrier*, M. Lacroix-Triki*

Observation

Une patiente de 21 ans, sans antécédent particulier personnel ou familial, consulte pour l’apparition d’une masse pelvienne droite, découverte à la faveur d’une symptomatologie de ballonnements abdominaux.

À l’IRM, la lésion se présente sous la forme d’une masse pelvienne avec logettes multi-kystiques, pouvant faire évoquer un pseudomyxome, un mésothéliome ou un lymphangiome multi-kystique. Une laparoscopie explo- ratrice est réalisée en juillet 2016, mettant en évidence une volumineuse masse pelvienne remontant jusqu’à l’ombilic, sans mucine, avec épanchement liquidien séreux associé. Il n’y a pas de signe de dissémination secondaire, et le bilan d’extension est négatif. Une laparotomie de cytoréduction, avec omentectomie,

péritonectomies multiples, résection du cul-de-sac de Douglas et appendicectomie, est effectuée en août 2016. La masse pelvienne mesure 30 cm, avec aspect de carcinose péritonéale au contact, associée à de multiples nodules péritonéaux étendus au niveau du flanc gauche et du pelvis. Il n’y a pas de localisation au niveau des annexes, de l’utérus, de l’appendice, ni de l’intestin grêle. L’examen extemporané réalisé sur un nodule péritonéal conclut à une lésion myxoïde d’origine indéterminée, dont le caractère bénin ou malin ne peut être précisé. La maladie paraît complètement résécable (chirurgie R0), avec conservation de l’utérus, des ovaires, du sigmoïde et du rectum. Compte tenu de l’extension des lésions, une CHIP (chimiothérapie hyper- thermique intrapéritonéale) par oxaliplatine (300 mg/m²) et irinotécan (200 mg/ m²) est réalisée.

L’examen de la pièce opératoire retrouve une tumeur de 26 cm, pluri-nodulaire, bien limitée et homogène, d’aspect gélatineux (figure 1A). Les marges d’exérèse ne sont pas évaluables en raison de l’énucléation.

L’examen microscopique montre une prolifération tumorale de densité cellulaire variable, présentant souvent un fond myxoïde (figure 1B) et parfois fibreux (figure 1C), sans architecture particulière. Les cellules tumorales, de type fibroblastique ou myofibro- blastique, sont de grande taille, allongées, munies de noyaux volumineux au nucléole proéminent et au cytoplasme éosinophile abondant (figure 1D). On compte 15 mitoses pour 10 champs au fort grossis- sement. La vascularisation est abondante, et le fond, riche en polynucléaires éosinophiles et en lympho- cytes (figure 1D). La nécrose est inférieure à 50 %. La prolifération tumorale est retrouvée sur tous les prélè- vements péritonéaux et pelviens adressés, à l’exception du ligament rond et de l’appendice. En immunohisto- chimie, elle exprime l’actine musculaire lisse (30 % des cellules, marquage d’intensité modérée), la desmine de façon intense (figure 2) et ALK de façon intense et diffuse (clone D5F3, marquage cytoplasmique intense de 100 % des cellules) [figure 2]. Aucune expression des cytokératines n’est retrouvée. L’index de prolifération

*Département de biologie et pathologie médicales, Gustave-

Roussy, Villejuif.

Figure 1. A) Masse multinodulaire de 26 cm. B) Zones tumorales lâches, avec fond myxoïde et pseudo-kystes (HES × 50). C) Zone fibreuse peu cellulaire, avec prolifération fibroblastique et éléments inflammatoires épars (HES × 100). D) Prolifération de myofibroblastes à noyaux nucléolés, mêlés à des lymphocytes et polynucléaires éosinophiles (HES × 200).

A B

C D

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Une tumeur pelvienne rare – et ALK à la clé...

Ki67/MIB1 est élevé, 30 % des cellules tumorales étant marquées (figure 2). L’étude par FISH (hybridation in situ fluorescente) interphasique (sonde Vysis® LSI®

ALK Break Apart, Abott) retrouve un remaniement de la structure du gène ALK dans 70 % des cellules tumorales analysées (formule ISCN 2013 : nuc ish(ALK

× 4)(5’ALKsep3’ALK × 2)[7]/(ALK × 2~3)(5’ALKsep3’ALK

× 1)[24]/(ALK × 4)(5’ALKsep3’ALK × 1)[4]/(ALK × 2)[8]/

(ALK × 5)[4]) [figure 3]. Le diagnostic finalement retenu est celui de tumeur myofibroblastique inflammatoire (TMI) dans sa variante agressive, identifiée par certains auteurs sous le terme de sarcome myofibroblastique épithélioïde et inflammatoire du péritoine.

Sept mois après la chirurgie initiale, une récidive péri- tonéale multifocale pelvienne est diagnostiquée, avec symptomatologie abdominale (douleurs, constipation, troubles mictionnels). La patiente est alors incluse dans le programme AcSé Crizotinib, compte tenu de l’anomalie du gène ALK. Dès la première cure, une amélioration de la symptomatologie douloureuse et fonctionnelle abdominale est observée, ainsi qu’une diminution de la taille des masses abdominales. Le traitement est actuellement poursuivi.

Discussion

La TMI est une néoplasie classée par l’organisation mondiale de la santé (OMS) comme tumeur inter- médiaire (rarement métastasiante), composée de cellules fusiformes myofibroblastiques et fibroblas- tiques, associées à un infiltrat inflammatoire (plasmo- cytes, lymphocytes et polynucléaires éosinophiles), survenant le plus souvent chez l’enfant et l’adulte jeune (1). L’âge moyen au diagnostic est de 10 ans (plus fréquent dans les 3 premières décennies), avec une légère prédominance féminine. Les localisations principales de la TMI sont le mésentère, l’épiploon, le rétropéritoine, le pelvis et les tissus mous abdominaux dans 73 % des cas, suivis par le poumon, le médiastin, la tête et le cou (1). La symptomatologie clinique dépend de la localisation, avec, dans 1/3 des cas, un syndrome général associant fièvre, perte de poids, malaise et syndrome inflammatoire biologique. En imagerie, les TMI se présentent sous la forme d’une masse solide hétérogène et lobulée. L’aspect macroscopique est celui d’une masse nodulaire ou multi-nodulaire, bien circonscrite, myxoïde à la coupe, dont la taille varie de 1 à plus de 20 cm (1). Trois architectures principales sont classiquement décrites :

✓prolifération lâche de myofibroblastes fusiformes sur un fond myxoïde œdémateux, avec vascularisation

abondante et infiltrat inflammatoire (plasmocytes, lym- phocytes et éosinophiles) réalisant parfois un tissu de granulation ;

✓prolifération compacte fasciculée de cellules fusiformes avec des zones myxoïdes ou collagènes variables, et infiltrat inflammatoire diffus ;

Figure 2. La prolifération exprime ALK de façon intense et diffuse, avec un marquage cytoplas- mique. Expression de la desmine et activité proliférative (Ki67) élevées.

ALK

Desmine Ki67

Figure 3. FISH avec la sonde Break Apart ALK. La sonde en regard de l’extrémité 3’ du gène est marquée au spectrum orange (signal rouge) et celle en regard de la partie 5’ au spectrum vert (signal vert), de part et d’autre du point de cassure. Dans une cellule normale (encadré), les signaux verts et rouges sont fusionnés. Les cellules tumorales montrent une séparation des signaux verts et rouges, témoignant d’un réarrangement d’ALK.

Télomère

3’ 5’

5’

2

2p23 LSI® ALK Spectrum orange Spectrum vert 3’

Centromère

Cellule normale

SHGC-56576

Région 2p23

LSI® ALK Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe

SHGC-104192

~ 300 kb ~ 442 kb ALK

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✓prolifération de type cicatriciel, collagénique, à faible cellularité tumorale, avec infiltrat inflammatoire épars.

L’activité mitotique est, en règle générale, basse. Une variante de TMI, avec des cellules tumorales plus rondes, épithélioïdes ou histiocytoïdes, est associée à un réarran- gement RANBP2-ALK et pourrait être plus agressive (1, 2).

Le profil phénotypique de la TMI associe une expression variable de l’actine musculaire lisse et de la desmine, une expression focale des cytokératines dans 1/3 des cas, une expression focale du CD68 dans les cellules de type histiocytoïde, et surtout une expression cytoplasmique d’ALK dans 50 à 60 % des cas, corrélée à la présence d’un réarrangement du gène ALK. L’expression d’ALK peut également avoir lieu au niveau de la membrane nucléaire en cas de translocation ALK-RANBP2 t(2;2) (p23;q13), ou être cytoplasmique granuleuse en cas de translocation ALK-CLTC t(2;17)(p23;q23). Les TMI de l’enfant et de l’adulte jeune sont en effet associées, dans 50 à 70 % des cas, à des réarrangements du gène ALK en 2p23, fusionnant la région kinase en 3’ avec des par- tenaires variables tels que TPM3, TPM4, CLTC, RANBP2, DCTN1, RRBP1 ou ATIC (liste non exhaustive, de nou- veaux partenaires sont découverts tous les ans !) [3].

À l’opposé, ces réarrangements sont rarement identifiés dans les TMI de l’adulte âgé de plus de 40 ans. Les TMI avec réarrangement du gène ALK sont caractérisées par une activation et une surexpression de la partie kinase C-terminale d’ALK, restreinte à la composante myofibroblastique tumorale. La détection de cette ano- malie peut donc être faite par immunohistochimie, avec un recours à la FISH dans les cas difficiles.

Environ 25 % des cas de TMI extra-pulmonaire récidivent localement, et moins de 2 % sont associés à une évolution métastatique (poumon, cerveau, foie et os). À l’heure des thérapies ciblées, l’identification d’un réarrangement du gène ALK est primordiale non seulement pour le dia- gnostic positif de TMI mais aussi pour la prise en charge thérapeutique. La littérature récente commence ainsi à rapporter des cas de patients présentant une TMI traitée par un inhibiteur de l’activité kinase d’ALK (crizotinib), dans lesquels les réponses sont prometteuses (4). En France, l’inclusion dans le programme AcSé Crizotinib pourrait offrir une perspective thérapeutique particu- lièrement intéressante pour nos jeunes patients. ■ 1. Fletcher CDM, Bridge JA,

Hogendoorn P, Mertens F.

World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, editors.

WHO classification of tumours of soft tissue and bone. 4^e édi- tion. Lyon : IARC Press, 2013.

2. Yu L, Liu J, Lao IW, Luo Z, Wang J. Epithelioid inflam- matory myofibroblastic sar- coma: a clinicopathological, immunohistochemical and molecular cytogenetic analy- sis of five additional cases and review of the literature. Diagn Pathol 2016;11(1):67.

3. Lee JC, Li CF, Huang HY et al. ALK oncoproteins in atypical inflammatory myo- fibroblastic tumours: novel RRBP1-ALK fusions in epithe- lioid inflammatory myo- fibroblastic sarcoma. J Pathol 2017;241(3):316-23.

4. Liu Q, Kan Y, Zhao Y, He H, Kong L. Epithelioid inflamma- tory myofibroblastic sarcoma treated with ALK inhibitor:

a case report and review of literature. Int J Clin Exp Pathol 2015;8(11):15328-32.

R é f é r e n c e s

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