REVUE DE LA LITTÉRATURE

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REVUE DE LA LITTÉRATURE

Traitement anticholinergique de

l’hyperactivité vésicale de la personne âgée et ses impacts sur la cognition.

Revue de la littérature

Impact on cognitive function of anticholinergic drugs used for the treatment of overactive bladder in the elderly

J. Kerdraon

^a

, G. Robain

^b

, C. Jeandel

^c

, P. Mongiat Artus

^d

, X. Gamé

^e

, B. Fatton

^f

, M.C. Scheiber-Nogueira

^g

, J.-M. Vetel

^h

,

P. Mares

^f

, A.-C. Petit

ⁱ

, G. Amarenco

^j^,∗

, Groupe de recherche appliquée à la pelvi-périnéologie de la personne âgée (GRAPPPA)

aServicederééducationneurologiquedeKerpape,Ploemeur,France

bGRC01UPMCGREEN,servicedemédecinephysiqueetderéadaptation,hôpitalRothschild, AP—HP,75571Pariscedex12,France

cServicedegériatrie,CHUdeMontpellier,avenueCharles-Flahault,34295Montpellier cedex,France

dServiced’urologie,hôpitalSaint-Louis,AP—HP,1,avenueClaude-Vellefaux,75010Paris, France

eDépartementd’urologie,transplantationrénaleetandrologie,CHUdeRangueil,31059 Toulouse,France

fServicedegynécologie,CHUdeNîmes,placeR.-Debré,30029Nîmescedex9,France

gCabinetmédicaldeneurologieetneuro-urologie,17,placedel’Europe,69006Lyon,France

hServicedegériatrie,centrehospitalierLeMans,194,avenueRubillard,72037LeMans cedex,France

iCentredesanté,8,rueNeibecker,93440Dugny,France

jGRC01UPMCGREEN(groupederecherchecliniqueenneuro-urologie),servicede neuro-urologie,hôpitalTenon,AP—HP,4,ruedelaChine,75020Paris,France

Rec¸ule26d´ecembre2013;acceptéle3juin2014 DisponiblesurInternetle30juin2014

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:gerard.amarenco@tnn.aphp.fr(G.Amarenco).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.06.003

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Anticholinergiquesetcognition 673

MOTSCLÉS Vessiehyperactive; Anticholinergiques; Systèmenerveux central;

Altérationcognitive; Effetssecondaires

Résumé

Objectifs.—Décrire leseffets surlesystème nerveuxcentraldes médicationsanticholiner- giquesutiliséesdansletraitementdel’hyperactivitévésicalechezlesujetâgé.

Méthodes.—Une étude de la littérature après une recherche Medline des articles publiés jusqu’à mars2014a étéeffectuée. Les mots clés portaient surl’hyperactivité vésicale, les médicamentsanticholinergiqueset antimuscariniques,lesystèmenerveux central,lacognition,la personneâgée.Les articlesretenusétaientlesarticles pertinentssurletraitement anticholinergiquedel’hyperactivitévésicaledusujetâgé.

Résultats.—Plusieursanticholinergiquessontdisponiblespourletraitementdel’hyperactivité vésicale:oxybutynine, toltérodine,fésotérodine,darifénacine, trospium chloride, soliféna- cine.Parmitoutescesmolécules,lepassagedela barrièrehémato-encéphaliqueestleplus importantpourl’oxybutynine,moindrepourlasolifénacine,ladarifénacineetlatoltérodine, etleplusbaspourlafésotérodineetletrospium.Leseffetssecondairescentrauxdépendent dela susceptibilité pharmacologique dupatient,de laperméabilité dela barrièrehémato- encéphalique,del’importance dela dégénérescenceneuronalecholinergique,dela charge anticholinergiquetotaleetdustatutcognitifdebasedupatient.Leseffetsanticholinergiques centrauxsontvariésallantdutroublemnésiqueàlaconfusion,deshallucinationsàladétério- ration,jusqu’aucoma.Parmilesdifférentsanticholinergiques,l’oxybutyninealamoinsbonne toléranceetlafésotérodineetletrospiumlameilleure.

Conclusion.—Les anticholinergiques améliorent signiﬁcativement les symptômes urinaires d’hyperactivitévésicalemaisilsaffectentlesperformancescognitivesparticulièrementchez lapersonneâgée.Leurfréquenceetlapertinencecliniquedeladégradationcognitiverestent assezmalévaluées.L’existencedeceseffetscentrauxdoitconduireàuneévaluationstricte avantletraitementetaucoursdesonsuiviaﬁnderé-évaluerl’intérêtdutraitementdans cettepopulationfragile.

KEYWORDS Overactivebladder;

Anticholinergicdrugs;

Centralnervous system;

Cognitive impairment;

Drugsafety

Summary

Objectives.—Describethecentralnervoussystem(CNS)adverseeffectsofanticholinergicdrugs usedforthetreatmentofoveractivebladder(OAB)intheelderly.

Patientsandmethods.—Relevantdatafromtheliteraturewereidentiﬁedprimarilythrougha MedlinesearchofarticlespublishedthroughDecember2013.Thesearchtermsincludedove- ractivebladder,centralnervoussystem,elderly,anticholinergic,andantimuscarinic.Articles werechosenforinclusionbasedontheirpertinencetothefocusontreatmentofOABinthe elderly.

Results.—SeveralanticholinergicdrugsareavailableforthetreatmentofOAB,includingoxybu- tinin,tolterodine,trospiumchloride,solifenacine,fesoterodine.Amongtheagentsreviewed, penetrationoftheblood-brainbarrier(as predictedby lipophilicity,polarity, andmolecular sizeandstructure)ishighestforoxybutinin,lowerfortolterodine,solifenacine,anddarifena- cine,andlowestforfesoterodineandtrospiumchloride.UnwantedCNSadverseeffectsdepend inpartonpatientspeciﬁcvariabilityinpharmacokineticparameters,blood-brainbarrierper- meability,degreeofcholinergicneuronaldegeneration,totalanticholinergicdrugburdenand patient’sbaselinecognitivestatus.ThespectrumofanticholinergicCNSadverseeffectsranges fromdrowsinesstohallucinations,severecognitiveimpairment,andcoma.Amongthedifferent anticholinergicagents,oxybutininhasbeenassociatedwithcognitiveimpairmentandtrospium chlorideandfesoterodinehaveshownfavorableCNStolerability.

Conclusions.—Anticholinergicdrugs improve signiﬁcativelyoveractive bladdersymptomsin olderadults. However, potentialCNS adverseeffectsofanticholinergic agentsused inOAB mustleadtoafullevaluationbeforeandduringthetreatmentinordertoevaluatebeneﬁce, risksandcentralsideeffectsinthisfrailpopulation.

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Introduction

L’incontinenceurinairedelapersonneâgéeestunproblème desantépubliqueenraisondelafréquencedecetrouble estiméeàprèsde20%,delacontraintedesoinsqu’ilimpose parfois,desonimpactmédicalmaisaussientermedegêne etde qualité de vie etenfin des effets sociaux auxquels ilpeutconduire(institutionnalisation).Parmilesdifférents typesd’incontinence,lesyndromecliniqued’hyperactivité vésicale,définipardesurgenturiesavecousansfuites,est largementprédominant,seulouassociéàuneincontinence d’effort (incontinence mixte). Les mécanismes physiopathologiques en sont multiples, impliquant soit la vessie elle-même (hyperactivité du detrusor, trouble sensitif), soitparadoxalement enregard dela définition, lesstruc- turesuréthro-sphinctériennesdecontinence(incompétence sphinctérienne,dysréflexie urétrale)ouencorelescentres etrelaiscérébraux(troubledel’intégrationdubesoin,perte ducontrôlecorticalduréflexemictionnel).Letraitementde premièrelignedecettehyperactivitévésicale,unefoisune rétentionchroniqueetune infectionchroniqueéliminées, reposesurlarééducationpérinéaleetl’estrogénothérapie localechezlafemme[1].Encasd’échec,ilestalorslicite etrecommandéd’instaureruntraitementanticholinergique pourtenterdedéprimerl’activitédétrusorienneexcessive etd’améliorerainsilestroublesfonctionnels[1].Pourtant cetypedetraitementn’estpasdénuéd’effetssecondaires enraisondelamultiplicitéetdelarépartitiondesrécep- teursmuscariniquesconduisantàdes effetsindésirablesà typedeconstipation,d’hyposialie,deflouvisuel,deséche- resselacrymale.Maisundes effetslesplus redoutéschez lapersonneâgéeestsansnuldoutel’apparitiondetroubles cognitifs.Nousprésentonsiciunerevuedelalittératuresur l’impactdutraitementanticholinergiquesurlacognition.

Matériel et méthode

UneétudedelalittératureaprèsunerechercheMedlinedes articlespubliésjusqu’àmars2014aétéeffectuée.Lesmots clésportaientsurl’hyperactivitévésicale,lesmédicaments anticholinergiquesetantimuscariniques,lesystèmenerveux central,lacognition,lapersonneâgée.Lesarticlesretenus étaientlesarticles pertinentssur le traitement anticholinergiquedel’hyperactivitévésicaledusujetâgé.

La revue systématique de la littérature a été effec- tuée sur PubMed à partir des mots clés suivants:

«overactive bladder», «elderly», «anticholinergic»,

«antimuscarinic», «frail elderly», «cognition», «central nervous system». La première sélection MESH a porté sur les termes: (((«Elderly» [Mesh]) AND «overactive bladder»[Mesh]) AND«anticholinergic» [Mesh]), puissur leterme(«centralnervoussystem»)et(«cognitiveadverse effects»).

Larecherches’estlimitéeauxarticlespubliésenanglais eten franc¸ais. L’analyse des articles a porté tant sur les articlesderevuequesurlesétudesprospectivesourétros- pectives.

Uncomplémentd’analyseGoogleScholaretGoogleaété effectuépourrecenserlesdonnéesréférencéessurInternet etsurlesbasesdedonnéesinstitutionnelles.

Résultats

Par larecherche «anticholinergic ANDoveractive bladder AND elderly», 691articles ont été recensés. Par le ﬁltre

«cognitive adverseeffects», 114articles ontété retenus.

Endéfinitive,56articlesontétéanalysés ensélectionnant lesarticlesspécifiquementdédiésauximpactscognitifsdes anticholinergiquesaucoursdutraitementdel’hyperactivité vésicaleetceuxplusgénéralistescomportantuneétudespé- cifiquesurlacognitionlorsdel’utilisationd’untraitement antimuscarinique.

Discussion et analyse de la littérature Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans les effets centraux des anticholinergiques

Les anticholinergiques prescrits dans le contrôle de l’hyperactivitévésicaleagissentparunantagonismecompé- titifdesrécepteursmuscariniques[2—9].Plusieursdeleurs effets indésirables sont la conséquence d’une action sur ce type de récepteurs localisés dans le système nerveux central.Ceseffets centrauxenlimitentconsidérablement leur utilisation notamment chez la personne âgée. Les effetscentrauxdesanticholinergiquessontmalévaluésdans les études, en raison de l’hétérogénéité des populations étudiées à l’égard des risques potentiels, de l’évaluation globaledegroupesetnonpasd’occurrenceindividuelle,et enﬁndel’utilisationdeméthodologiespasforcémentappro- priéespourdétecterdemanièrepertinentel’impactsurla cognitiondecesmolécules.

L’ensemble de la population des récepteurs muscariniques (M1—M5) est retrouvée dans le cerveau. L’action des anticholinergiquessurle systèmenerveuxcentral aux dosesthérapeutiquesdépenddedeuxparamètres:leurpro- priété à passer la barrière hémato-encéphalique et leur proﬁl d’afﬁnité pour les différents isoformes de récep- teurs,particulièrement lesrécepteursM1. Lapénétration desmoléculesanticholinergiquesdépendd’unepartdespro- priétésdeperméabilitédelabarrièrehémato-encéphalique et d’autre part de l’intervention de transporteurs actifs présents au sein du parenchymecérébral tels que la gly- coprotéineP(P-gp)[2].

La barrière hémato-encéphalique se présente sous la forme d’une couche de cellules endothéliales bordée de capillairescérébraux.Sonrôleestmajeurdanslemaintien d’unenvironnementadaptépourlemétabolismeneuronal.

Àl’inversedulitcapillairepériphérique,lescellulesendo- thélialesdesstructurescérébralesprésententdesjonctions intercellulairescontinues,uneabsencedefenestrationset sont lesiègephénomènesd’exo/endocytoses réduits[10].

Deplus,cescellulesendothélialescérébralessontentourées d’unemembranebasaleetd’unematriceextracellulaire.La présencedeterminaisonsdesastrocytesetpéricytescontri- buentaussiàlafonctiondebarrièrehémato-encéphalique [11].Lesmoléculespolariséesdoiventemprunterunpassage transcellulaire tandis que les petites molécules gazeuses commel’oxygèneoul’oxydedecarboneouàforteafﬁnité lipophile(éthanol),peuventdiffuserlibrementàtraversla

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Anticholinergiquesetcognition 675 membrane lipidique de l’endothélium. Plusieurs agents à

fonctiondetransportsontidentifiéspourpermettrel’entrée oulasortiededifférentessubstancessoitàvalencenutritive soittoxiqueautraversdelabarrièrehémato-encéphalique, dont la glycoprotéine P qui permet d’extruder des sub- stances neurotoxiques vers la circulation sanguine afin d’élimination[12].D’autrepart,différentesenzymesintra- cellulairesontpoureffetd’inactiverdifférentessubstances toxiquesetneuroactivesauseinducytoplasmedescellules endothéliales comme la monoamine oxydase ou le cyto- chrome P450 [13]. Ces deux mécanismes permettent de rendrecomptepour unepartdelafaibleperméabilité de certainesmolécules endépit de leurs propriétés physico- chimiquesspécifiques(faiblepoidsmoléculaire,lipophilité, polarité).

Les propriétés physico-chimiques (taille moléculaire, lipophilité, polarité/charge) des différents anticholinergiques (Tableau 1) désignent lesamines tertiaires comme plusperméablesquel’aminequaternairequ’estletrospium.

Delamêmefac¸on,l’associationd’unechargeneutre,d’un faiblepoidsmoléculaireetd’unehautelipophilité,sontdes critères de haute perméabilité de l’oxybutinine. Deplus, lesmétabolitesactifsdel’oxybutinineetdelatoltérodine possèdentlesmêmeeffetscliniquesquelamoléculebasale etleurpassagehémato-encéphaliquedoitaussiêtreprisen compte(Tableau 2).Enrevanche,ladarifénacine quipré- sente une forte lipophilité constitue aussi un substrat de laglycoprotéinePquiprévientsonaccumulationauniveau du système nerveux central. En déﬁnitive, le passage de labarrièrehémato-encéphaliqueestleplusimportantpour l’oxybutinine,moindrepourlasolifénacine,ladarifénacine etlatoltérodine,etle plusbaspourlafésotérodine etle trospium[14].

Maislaperméabilitédes moléculesnerésumepas,loin s’enfaut,leurimpactpotentielsurlesystèmenerveuxcen- traletsurlesdifférentesmodalitéscognitives.

Les propriétés pharmacocinétiques déterminent aussi l’actioncentraledesmolécules.Lesconcentrationssériques élevées, caractérisées par la demi-vie des métabolites actifs, déterminent ainsi unpassage passif de la barrière hémato-encéphalique. Toutes les amines tertiaires sont métaboliséespar lecytochromeP450au niveauhépatique CYP2D6etouCYP3A4[15].Environ7à10%dessujetscau- casienset1à3%desAfricainsetAsiatiquessontdéﬁcients enenzymeCYPP2D6avecpourconséquencedesconcentra- tionssériquesélevéesdesmoléculesenpartiemétabolisées parleCYP2D6commeladarifénacine,lafésotérodineetla toltérodine[3,5,7].Demême,laco-prescriptiondemédica- mentsquiinhibentl’activitéCYP3A4commelesmacrolides oules antifongiques de la classe des azolés oucelles qui inhibentl’activitédesCYP2D6commelaﬂuoxétine,peuvent également déterminer une élévation des concentrations d’amines tertiaires [3,5,6,8,16]. Il est à noter que les formes non orales d’administrationont pour conséquence desconcentrationssériquesmoinsimportantesetdecefait desconcentrationscentralesmoinsélevées[8,9].

Parmi lesdifférentes molécules anticholinergiques uti- lisées dans le traitement de l’hyperactivité vésicale, plusieurs facteurs concourent à la moindre pénétration del’amine quaternairetrospiumchloride à passerla bar- rièrehémato-encéphalique.Lasubstitutionquaternairesur l’atomed’azote attribueà lamolécule une augmentation

du pH et del’hydrophilité (avecune réduction enconsé- quencedesalipophilicité)parrapportauxaminestertiaires (Tableau1).Lesdonnéesexpérimentaleschezl’animalont montréquelaprotéinedetransportglycoprotéineestaussi impliquéedansl’extractiondelamoléculelorsquecompa- rée à l’oxybutynine [17]. Le trospium chloride n’est pas dégradé par l’enzyme CYP450au niveau hépatique, limi- tantainsilesélévationssériques consécutivesauxdéﬁcits enCYP450consécutivesauxinteractionsmédicamenteuses, aux variations liées à l’âge et à la susceptibilité génique [17,18]. Le trospium choride n’est pas dégradé enméta- bolitesactifs puisque 60à 80% est excrété sous saforme initialepar le rein [19]. Bien que le risque d’interaction médicamenteusesoitthéoriquementpossibleavecd’autres médicamentssoumisàuneéliminationrénaleparextraction tubulaireactive[4],cetteprobabilitéestfaiblehormischez lespatientsporteursd’uneinsufﬁsancerénale.

Ainsi,lescritèresdefaiblepassagecentralsontreprésen- tésparlafaiblelipophilicité,lecoefﬁcientdeperméabilité de la barrière hémato-encéphalique et l’afﬁnité pour la glycoprotéine. Ces critères rendent actuellement compte dela faiblepropensiondepassagedelabarrièrehémato- encéphaliquedesaminesquaternairescomparésauxamines tertiaires.

Laperméabilitédelabarrièrehémato-encéphaliquese réduit avec l’âge, la prise de certains médicaments, le stress,différentessituationspathologiquescommelesencé- phalopathiesdégénératives(maladied’Alzheimer,maladie deParkinson)etlediabètedetypeII.Ceciexpliquelafré- quence des complications potentielles de type central et cognitifchezlapersonneâgée. Cesdifférentesagressions delabarrièrehémato-encéphaliquepeuventcompromettre saperméabilitéetmodiﬁerainsilaconcentrationcentrale desmoléculesnormalementextrudéescommec’estlecas pour les agressions physiques, chimiques, infectieuses et inﬂammatoires.Ilenrésultequetouslesanticholinergiques peuventêtreenmesured’avoirunpassagecentral.

Lescinqtypesd’isoformesderécepteursmuscariniques sontexprimésdanslecerveauavecdesspéciﬁcitésdedistri- butionetdedensité[14].LesrécepteursM1sontabondants au niveaudu néocortex, del’hippocampe et dunéostria- tum etsont considérés, avecles récepteurs M2retrouvés defac¸on homogèneau niveaudes structurescortico-sous- corticales,commejouantunrôlemajeurdanslacognition etlesdifférentsprocessusmnésiques[14].

Les différents effets centraux des anticholinergiques

Les effets centraux des anticholinergiques sont reportés dans moins de 10% des études de phase III (Tableau 2) et essentiellement pour l’oxybutynine. Ces effets sont expliqués par un effet supposé de passage de la bar- rière hémato-encéphalique. Les notices de prescriptions publiées aux États-Unis ont nécessité de faire ﬁgurer les effets centraux depuis 2008 [2—9]. Les principaux effets reportés sont les céphalées, la somnolence et les vertigesmaiscomprennentaussilestroublescognitifs,les syndromes confusionnels, les troubles du sommeil ou du comportement. Les atteintes centrales peuvent aller de la simple somnolence jusqu’à l’intoxication sévère avec

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J.Kerdraonetal.

Tableau1 Passagedelabarrièrehémato-encéphalique.

Molécules

Oxybutynine Toltérodine Trospium Darifénacine Solifénacine Fésotérodine

Poidsmoléculaire 393,9 475,6 427,97 507,5 480,55 527,66

Lipophilité >3,3 1,83 —1,22 2,7 1,69 0,74

Polarité Neutre Positive Positive++ Positive ND Positive

Métabolitesactifs Déséthyl-oxybutynine 5-hydroxyméthyl-toltérodine Aucun Aucun Aucun 5-hydroxyméthyl-toltérodine Métabolisme

enzymatique

CYP3A4 CYP2D6,CYP3A4 Non-CYP450 CYP2D6,CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6,CYP3A4

Demi-vie(h) LI:2—3 LI:2 LI:18

LP:12—13 LP:8 LP:36 LP:12 45—68 LP:7—9

Patch:7—8 Gel:64 SélectivitéM2/M3

M3vsM1 1,5 0,9 1,5 9,2 2,5 1,1

M3vsM2 10 1,1 1,3 58,2 12,5 1

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Anticholinergiquesetcognition677

Tableau2 Effetscentrauxrapportésdanslesﬁchesdeprescriptiondesdifférentesmolécules[2—9].

Effetscentraux Oxybutynine Toltérodine Trospium Darifénacine Solifénacine Fésotérodine

LI(5—30mg/j) Patch(3,9mg/j) Gel(100mg/j) LI(4mg/j) LP(60mg/j) (7,5mg/j) (5—10mg/j) (4—8mg/j)

Céphalées 10 ND ND 6 ND 6,7 ND ND

Vertiges 6 ND 2,8 2 ND 0,9 1,8—1,9 ND

Somnolence 12 ND ND 3 <1 ND ND ND

Anxiété <5 ND ND 1 ND ND ND ND

Autres

Confusionmentale <5 ND ND ND ND ND 0,8—1,2 0,4—1,3

Dépression Insomnie

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hallucinations,troublescognitifsmajeurs,confusion,voire coma. Deshallucinations avec syndromeconfusionnel ont été reportés sous prise d’oxybutynine et de toltérodine, dontplusieurschezdespatientsporteursd’unemaladiede Parkinsonoudetroublescognitifs[20,21].

Pourautant, lesméthodesd’étude deseffets centraux desanticholinergiquessontcritiquablesparmanquedesen- sibilité (tests psychométriques évaluant la cognition) ou despéciﬁcité(électroencéphalographie,polysomnographie nocturne,mesuredel’activité sériqueanticholinergique).

Des méthodologies d’évaluation combinée de la concen- trationcentrale des molécules avecdifférentesgrandeurs psychométriquesontaussiétédéveloppées[22].Lesenre- gistrements électro-encéphalographiques (EEG) sont des témoinsdesmodiﬁcationsdufonctionnementneuronalsous anticholinergiquesenEEGquantiﬁésousoxybutyninecequi n’estpasretrouvésoustrospium[22]oupourlatoltérodine [23].

L’âge, et le grand âge, introduisent encore des spé- cificités à la tolérance centrale des anticholinergiques et partant à l’apparition de troubles cognitifs. La personne âgée constitue en effet une cible théorique pour le développement d’effetscentraux en raison dela poly- médication et des interactions médicamenteuses, des comorbiditéss’exprimantpar unedégradation delafonc- tioncholinergique,desperturbationspharmacodynamiques des médicaments, des altérations fonctionnelles de la barrière hémato-encéphalique, de la modification de la pharmacocinétique enrapport avec la fonction rénale et hépatique. Pour autant, les études de phase III ne font pasapparaîtreunrisquemajoréd’effetscentrauxdansles populationslesplusâgées.C’est ainsile casdes résultats reportés pour les groupes d’âge supérieur à 65ans sous toltérodine[24]etdarifénacine[25]ainsiquepourletros- pium dans le groupe d’âge supérieur à 75ans [26]. Il ne s’agitcependantpasd’étudespharmaco-épidémiologiques dephaseIVconstruitesspécifiquementpourlamiseenévi- denced’effetscentrauxattendusetcomprenantunexamen neurologiqueet psychométriquesystématique.Lesétudes excluenteneffethabituellementlespatientslesplusâgés ouprésentantdéjàundéclincognitif,ouprésentantdestrai- tementsconcomitantsd’actionanticholinergique.Deplus, lanaturedeseffets secondairesaffectantlacognitionest peupropiceà laméthodologiederecueilparsignalement spontané,dès lors que les effets attendus portent sur la mémoire, le jugement, lesaltérations de l’humeuroudu comportement. La plupart des études se fondent sur le risque relatif sans prendre en compte la distribution des troublescognitifsliésàl’âge,dansunepopulationavecdes normessocioculturelles contrôlées. À noter toutefois une étuderécente portant sur la tolérance sur le plan cogni- tifdelafésotérodine chezdessujetsâgésde65à85ans, démontrantl’absenced’impactsignificatifencomparaison avecunplacebo[27].

Les effets cliniques sur la cognition

La base théorique de l’effet pharmacologique des anticholinergiques muscariniques sur la cognition provient en partie (et ce avec un niveau de preuve élevé), de l’efﬁcacitédesmédicamentsquipréviennent larecapture del’acétylcholine (donépézil, rivastigmine,galantamine),

surlamémoiredespatientsdéments[28].Lesmédicaments antimuscariniquesexercentunantagonismecompétitifsur l’actiondel’acétylcholineàlajonctionpost-synaptiqueet induisent unedéplétionpharmacologiqueenacétylcholine similaireàcelleobservéedanslamaladied’Alzheimer.En dépitdeseffetscentrauxdémontrésdesanticholinergiques, l’évaluationprécise del’impactsurlacognitionrestepeu précise. Ainsi,lesétudes prospectives évaluantunediffé- rence mesurée sur la cognition comme objectif principal sont rares. Il est par ailleurs nécessaire d’évaluer préci- sémentlatypologiedutroublecognitifgénéré oufavorisé parlaprised’anticholinergiques,enévaluantparexemple le proﬁl des déﬁcits retrouvés chez les patients présen- tant les taux d’activité anticholinergique les plus élevés.

Enfin,lesautreseffetssecondairesattendusdesanticholi- nergiques doiventêtre contrôlés,commeparexemple les troublesdusommeiloudel’architecturedusommeildont onsaitl’importancesurlaperformancemnésiqueetlacog- nition [29]. Les études devraient aussi être suffisamment prolongéespourrepérerlesmodificationstardives,etêtre stratifiéespourévaluerlerisqueliéàladuréed’exposition des anticholinergiques et la réversibilité des symptômes.

Lesétudespubliéesnerelatentquedesdonnéespsychomé- triquessans évaluerleretentissementfonctionnelpardes étudesécologiquesoulecoûtdesantépublique(hospitali- sation,institutionnalisation...).

Leseffets aigus surla cognitiondes anticholinergiques sontaussipossibles.

Lescritèrescliniquesdedéliriumsontétablisàpartirde ceuxduDSM-IV,ouàpartird’autresoutilscommeleConfu- sionAssessmentMethod(CAM)quiestunoutiltrèssensible etspécifiquefondésurquatresignes(apparitionbrutalede modificationsdelacognitiond’évolutionfluctuante,trouble attentionnel, désorganisation de la pensée, altération du niveaudeconscience)[28].Laprésencedesdeuxpremiers signes et un des deux autres permet d’établir un dia- gnosticdeconfusion.D’autresoutilspermettentd’identifier d’autressymptômes deconfusionquesont lestroublesdu sommeil,laconcentration,l’orientation,l’éveil,lapercep- tion.

L’activité anticholinergique dans les études est appré- hendée par le Sérum Anticholinergic Activity (SAA). Une étuderécentearecherchéunecorrélation entrel’activité EEG,leSAAetl’existenced’uneconfusiondansunecohorte de patients [30], étude conﬁrmant que les taux de SAA étaientélevéschezlespatientsconfus.

Lesétudesdelaconnaissancedeseffetscognitifsd’une administrationchroniqued’anticholinergiquessontlimitées parlaméthodologiespécifiquedesessaiscliniquesévaluant la cognition, l’hétérogénéité des populations étudiées et les durées de suivi. En outre, d’autres co-facteurs interviennent, comme des facteurs endogènesoudes facteurs thymiques, susceptibles de modifier la cognition chez le patientdetoutâge.Lescritèresdedémence,deconfusion, sesontmodifiésdansletempsetlesoutilspsychométriques sont variés. Enfin,il n’existe pas de classification simple permettantdedistinguerleseffetsanticholinergiquespéri- phériques des effets centraux pour chaque molécule. En dernier lieu, il n’existe pas de modèle animal décrivant les troubles cognitifs des anticholinergiques susceptible de guider les études. Les effets à long terme restent insuffisamment détaillés et nécessitent des études de

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Anticholinergiquesetcognition 679 cohorte comme l’étude Paquid [31] ou les effets cogni-

tifsd’uneadministrationchroniqueétaientrepéréscomme étant un Mild Cognitive Impairement (MCI), l’aggravation d’une démence ou undéficit cognitif n’étantpas en lien avecunsyndromeconfusionnel.L’outilleplusutilisédans lesétudesestle MiniMentalStatedeFolstein(MMS).Peu d’étudesontétudiéleseffetscognitifssurdespériodesde suivi prolongé. Une étude a analysé les modifications sur lacognitiondans unepopulation depatientsindemnes de troublescognitifsetatrouvéunrisqueaccrudeMCIàunan desuividanslegrouperecevantdesanticholinergiques,en sefondantsurlescritèresduconsensusde[32].Cependant, lesuiviàhuitansnerelèvepasunrisquesupplémentairede développerunedémence(critèresDSM-III)entrelespatients sous anticholinergiquesetlespatientstémoins.Uneautre étudenerelevaitpasdedifférencedansl’aggravationdes troublescognitifs àunandans unepopulationdepatients porteursdeMCIàl’étatbasal,maisladifférencedevenait significativeàdeuxans[33].

Une revue systématique [34] portant sur 27études retrouvaituneassociation entreprised’anticholinergiques et déficit cognitif chez les patients les plus âgés, en y incluant la confusion mentale. Ilexiste de même une association entre confusion postopératoire et prise d’anticholinergiques [35]. L’association entre syndrome confusionneletprised’anticholinergiquesaégalementété démontrée chez des patients déments [36]. Dans cette étude, il est observé que le syndrome confusionnel n’est pas la conséquence d’une seule molécule d’action anticholinergique puissante mais l’accumulation de plusieurs molécules possédantdes degrésdifférentsd’activité anticholinergique.Deplus,leseffetsanticholinergiquesnesont pascorrélésauxdosesindividuelles,indiquantqued’autres facteurs interviennent dans le développement du trouble cognitif [37]. Laprésence de facteurs de risque indépen- dantsainsique le rôledemultiples neurotransmetteurs a étéretrouvédanslagenèsedelaconfusionmentaleoude la démence [38]. Dans la plupart des études, les modifi- cationsdes scores globauxdecognitionsont faibles,mais ilexistedesmodifications quiaffectent lavitessedetrai- tement de l’information, l’attention et la concentration, la résolution de problèmes ou les épreuves verbales. La confusion mentale est fréquemment caractérisée par la désorientationtemporelle,baissedelavigilance,lesalté- rations de conscience ou les troubles du jugement. Les études manquent d’évaluation analytique des troubles en neconservantqu’uneévaluationglobale.Ainsi,desdéficits sélectifs affectant la reconnaissance verbale et non verbale,en modalité antérograde ourétrograde, portant sur lamémoireépisodiqueounonfontdéfaut.Laplupartdes étudesontutiliséleSAA commecritèredel’imprégnation anticholinergiquesanspermettred’étudierl’effetanticho- linergique de chaque médicament pris isolément. Si les tauxdeSAAontétécorrélésàdesperformancescognitives globalementmoinsbonnes,l’interprétationenvaleursabso- lues de ces taux n’est pas possible, commepar exemple un facteur prédictif de confusion ou de développement d’unedémence.Desoutilsspécifiquespermettentd’évaluer le retentissement des anticholinergiques comme le Anti- cholinergicDrugScale (ADS)[37]ontétédéveloppéspour évaluer l’intensité des signes anticholinergiques,ces der- nierscorrélésauxtauxdeSAAchezcespatients.Enpratique

plusieursétudes concernantlafésotérodine ontdémontré l’absencedemodiﬁcationsduMMSdansunepopulationdu sujetsâgéscognitivementintacts[41,42]aprèstraitement de l’hyperactivité vésicale par cette molécule, ni même chezdessujetsâgés«vulnérables»déﬁnisparunVulnerable EldersSurvey(VES-13)[42]supérieurà3[43].

La sélectivité des antimuscariniques et les risques spéciﬁques à la personne âgée

Lesrécepteurs muscariniques exercent des actions spéci- fiques au niveau du système nerveux central. Ainsi, les récepteurs M1sont impliqués dans la consolidation de la mémoireàlong terme.Un lienentretroubles cognitifs et médication par anticholinergiques est établi chez la personne âgée et la nature des effets indésirables associés auxanticholinergiquesest compatibleavecleuraction au niveaudu système nerveux central [27]. Les risques spé- cifiquesà la personne âgée sont multiples. Ladiminution delafiltrationglomérulaireavecl’âgeaugmentelerisque de surdosage des médicaments à élimination rénale. De même, la diminution de la masse musculaire et le gain de la masse grasse augmentent le volume de distribu- tiondes médicaments lipophiles. Chez la personne âgée, la prévalence de la dénutrition et de l’hypoalbuminémie entraîne un risque de surdosage des médicaments forte- ment liés aux protéines plasmatiques. L’augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique ainsi que les changements de la neurotransmission accroissent lasensibilité aux médicaments agissant au niveaudu sys- tème nerveux central. Un autre très fréquent problème est l’extrême polymédication observée chez la personne âgée,uneinteractionmédicamenteuseétanteneffetimpli- quée dans 60,6% des effets indésirables médicamenteux graves [39]. La co-administration d’autres médicaments anticholinergiquesrend compte dans denombreux casde l’apparitiondetroubles cognitifs. L’utilisationde médica- ments anticholinergiques fait en effet partie intégrante destraitementshabituellementprescritsdansl’asthme,la douleur viscérale (antispasmodiques), la maladie de Par- kinson (antiparkinsoniens non L-dopa), et divers troubles psychiatriques(antidépresseurs tricycliquesparexemple).

Onestimeque20à50%despatientsâgéesde65ansetplus ontprisaumoinsunefoisunmédicamentàeffetanticho- linergique.Enﬁn,ladiminutionimportantedesrécepteurs cholinergiquesdanslecerveau[34,40]peutimpacternéga- tivementl’apparitiondetroublescognitifsàcetâge.

Conclusion

Letraitementanticholinergiqueestuntraitementefﬁcace de l’hyperactivité vésicale, y compris chez la personne âgée.Maisildemeure,particulièrementdanscettetranche d’âge, un traitement de deuxième ligne, notamment en raison du risque d’effets secondaires atropiniques systé- miques.Parmicesderniers,leseffetscognitifs,mêmes’ils ontété endéﬁnitivepeu mis enavant, restent fréquents etpotentiellementtrès gênants,mêmes’ilssont enrègle réversibles.Laprescriptiondutraitementanticholinergique chezlapersonneâgéedoitdoncêtrediscutéenotamment en fonction de la charge anticholinergique totale et des

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éventuellessolutionsalternativessoitactuelles (neuromo- dulationpériphérique),soitfutures(bêta3agonistes).Dans touslescas,lepatientetsonentouragedoiventêtrepré- venusdeceséventuelseffetssecondairesetdelanécessité de l’arrêt de ce type de molécule en cas d’apparition de troubles attentionels, mnésiques, d’agitation ou de confusion. Les molécules à faible passage de la barrière hémato-encéphalique(ammoniumquaternairedetypetros- piumchloride),cellesayantdémontréunebonnetolérance danscettepopulation(fésotérodine,trospiumchloride)sont probablementàprivilégierdanscettetranched’âge.

Déclaration d’intérêts

Lesauteurs n’ont pas transmis de déclarationde conﬂits d’intérêts.

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