Rechutes dans le myélome multiple : solutions et attentes

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Rechutes dans le myélome multiple : solutions et attentes

Benjamin Hébraud, Service d'hématologie, pôle IUC Oncopole CHU, institut universitaire du cancer de Toulouse, Oncopole, Toulouse Tirés à part : B. Hébraud

Hebraud.Benjamin@iuct-oncopole.fr Liens d'intér^et : L'auteur déclare n'avoir aucun lien d'intér^et en rapport avec cet article.

What about relapse?

Unmet medical need, early relapse, biological relapse, refractory patients

Myélome multiple, rechute précoce Multiple myeloma, relapse

Résumé

L

e myélome multiple est une hémopathie maligne qui, en dépit des nombreuses améliorations survenues en premiere ligne thérapeutique, tend tres souvent a rechuter. Il s'agit d'une maladie tres hétérogene, certains patients étant tres bons répondeurs sur de longue durée et d'autres pour qui la situation est inverse, avec des rechutes précoces et/ou multiples conduisant malheureusement assez souvent au statut de multiréfractairesa pratiquement toutes les molécu- les disponibles. Les stratégies de rechute se sont tres nettement améliorées ces dernieres années avec de multiples triplettes thérapeutiques associant des immunomodulateurs, des inhibiteurs du protéasome et des anticorps monoclonaux permettant d'ajuster au mieux le traitement par rapporta ceux rec¸us préalablement, aux toxicités rencontrées et a l'état général du patient. M^eme si ces stratégies ont nettement amélioré le devenir des patients en rechute (y compris ceux en rechute précoce), il est pratiquement écrit que des rechutes itératives surviendront. Dans ce contexte, en dépit de la gravité de la situation, de nouvelles options peuvent encore

^

etre proposées a nos patients en utilisant de nouvelles thérapeutiques ciblées ou en puisant dans le champ de l'immunothérapie, d'abord dans des contextes de monothéra- pies, puis en association avec les molécules déja connues pour fournir a nos patients des solutions plus ciblées et plus efﬁcacesa tous les stades de leur maladie.

Abstract

M

ultiple myeloma is a malignant hemopathy wich despite multiples improvments in theﬁrst line therapy area is very frequently relapsing. It's a very heterogeneous disease with patients with a very good response for a long time and at the opposite for some others relapse will ocur very early and followed by others leading the patient to a multirefractory status looking to the different molecules available. Relapse strategies have increasingly improved during last years and a lot of new strategies with triplet therapies appear associating IMiDS, proteasome inhibitor and monoclonal antibodies. This allows us a better adjustment for the treatment considering previous therapies, toxicities and comorbidities of the patients.

Even if the PFS of relapsing patients has significantly improved (also with early relapse) others multiple relapses happen very often. In this context and despite the aggressi- veness of the disease new options remain to propose our patients using new targeted therapies or immunotherapies first in monotherapy then in association with more robust molecules to fulfill patients better targeted and more efficient solutions to all the stage of their disease.

L

e myélome multiple demeure une pathologie soumise à rechutes pour la majorité des patients, avec une issue souvent fatale. Les durées de survie sans progression (SSP) avant la premiere rechute (SSP1) ou entre la premiere et la seconde rechute (SSP2) ont tendance à augmenter auﬁl de la mise à disposition de nouvelles molécules. Toutefois,

Pour citer cet article : B. Hébraud. Rechutes dans le myélome multiple : solutionsetattentes.Hématologie2020 ; 26(supplément 2) : 28-38. doi : 10.1684/hma.2020.1520

Revue

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il est communément admis que les durées de SSP sont pratiquement réduites de moitié apres chaque rechute et nous nous trouvons assez rapidement en impasse thérapeutique apres avoir utilisé le panel des solutions qui nous est offert.

La stratégie de prise en charge des patients avec un myélome multiple a notoirement évolué ces dernieres années avec plusieurs innovations majeures, tant en termes de développement de molécules que de séquences thérapeutiques. Le développement spectaculaire des anticorps monoclonaux–avec le daratumumab, qui a franchi en un temps record les étapes depuis le patient en rechute/réfractaire jusqu'à la premiere ligne–en atteste. Parallelement, les classes moléculaires déjà existantes s'étoffent, telles les inhibiteurs du protéasome, avec le carﬁlzomib et l'ixazomib, qui sont d'ores et déjà disponibles chez les patients en situation de rechute. De nouvelles classes thérapeutiques issues du champ de l'immuno- thérapie et des thérapeutiques ciblées vont aussi apporter de nouvelles solutions à nos patients.

Pour illustrer cette problématique, nous exposons ici le cas d'un patient ayant posé un réel challenge thérapeutique. Le but n'est pas de déterminer des séquences types ou des recommandations, et chaque décision peut^etre soumise à discussion.

Il s'agit d'un homme de 58 ans porteur depuis mai 2017 d'un myélome multiple à immunoglobuline G (IgG) kappa avec respectivement 10 g/L d'IgG et 1 750 mg/L de chaînes légeres kappa sériques. Il était symptomatique, avc une atteinte osseuse ayant nécessité une neurochirurgie et une radiothérapie. Une premiere ligne thérapeutique, à base de bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone (VRD), en vue de réaliser une autogreffe, a été initiée. Malheureusement, au bout de deux cycles, le patient développe unefievre à 39 °C, et les chaînes légeres libres (FLC) s'élevent à pratiquement 16 000 mg/L, ceci accompagné d'une insuffisance rénale aigu€e avec 450mmol/L de créatinine. Il sera rattrapé grâce aux soins de support néphrologiques et à une association bortézomib, anthracyclines, cyclophopsha- mide et dexaméthasone permettant de réaliser l'autogreffe en novembre 2017.

Dans les 18 mois qui suivront, le patient rechutera à de multiples reprises, avec comme traitements bortézomib-pomalidomide-dexaméthasone puis daratumumab-carfilzomib-dexaméthasone pour ensuite bénéficier de bendamustine-pre- dnisolone et enfin aboutir à l'association étoposide, cyclophosphamide, cisplatine et dexaméthasone (DCEP).

Ce patient illustre la catégorie des ultra-hauts risques (UHR) dont la déﬁnition est rétrospective (survie globale médiane à moins de deux ans)[1]et/ou prospective, au regard de l'international staging system (ISS) et de l'ISS révisé (ISS-R), des facteurs de risque cytogénétiques (transpositions t[4;14] et t[14;16]), des anomalies du chromosome 1 (gain 1q, délétion del[1p32]), del(17p) ou encore moléculaires : K-RASn N-RAS[2], etc. Cette liste n'est pas exhaustive, ne reprenant que les facteurs de risque les plus communément rencontrés, et de multiples inconnues demeurent à évaluer. Quoi qu'il en soit, ces patients se retrouvent souvent assez rapidement en impasse thérapeutique avec des besoins médicaux non couverts en routine à l'heure actuelle.

Rechutes biologiques

Il est tout d'abord nécessaire de définir la rechute avant d'évoquer les éventuelles stratégies thérapeutiques qui en découlent. Une définition issue de l'International Myeloma Working Group (IMWG)[3]permet d'établir des valeurs de référence des circonstances, afin, d'une part, d'authentifier une rechute mais aussi, d'autre part, de la dater et ce de façon uniforme, tout particulierement en situation d'essais cliniques, afin que les données publiées soient homogenes. Ainsi, une rechute peut se définir comme indiqué dans letableau 1.

Si la présence d'un sympt^ome CRAB¹ signe automatiquement une reprise thérapeutique chez les patients, il n'en est pas forcément de m^eme devant des

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rechutes biologiques, a fortiori si celles-ci demeurent d'importance modeste. Il n'existe à l'heure actuelle aucune recommandation quant à une date idéale de reprise thérapeutique chez ces patients, sachant que la zone grise entre rechute biologique et nécessité thérapeutique est assez élastique, pouvant aller de quelques semaines à plusieurs années (en médiane six mois). En l'absence de recommandation ou de situation typique, la décision de reprendre un traitement dépendra essentiellement du sens clinique basé sur la présentation initiale et de la dynamique de progression du pic monoclonal. En 2011, Rajkumar proposait dans Bloodde traiter selon des données cinétiques présentées dans letableau 2.

Rechuteprécoce

Sur quel référentiel se baser pour parler de rechutes précoces ? Il n'existe en effet pas de définition classique internationale pour définir ces patients. On peut considérer qu'une SSP1<12 mois permet d'identifier les rechutes précoces (un patient passant statistiquement la moitié de sa survie globale [SG] en SSP1 et la SG des UHR étant de 24 mois, nous pouvons convenir de cette durée). Cette notion peut être brouillée par les stratégies de maintenance : doit-on considérer un patient rechutant durant cette période comme réfractaire ou en rechute précoce ? Ce sous-groupe est considéré maintenant comme étant à haut risque (HR), désignés « HR fonctionnel ». Les experts s'accordent à considérer que la rechute dans les 12, 18, ou 24 mois du début de la ligne précédente est certainement une forme de rechute précoce.

Dans la littérature internationale il n'existe pas à proprement parler d'étude ciblant les patients en « rechute précoce », comme nous venons de les déﬁnir, mais ces patients sont fréquemment étudiés en sous-analyse. Nous travaillerons donc en Tableau 1

Criteres de rechute.

Dans tous le cas apparition/aggravation : –de signes d'insufﬁsance médullaire, –de lésions osseuses,

–d'une insufﬁsance rénale, –d'une hypercalcémie.

Patients en rémission complète : réapparition conﬁrmée : –du pic sérique ou urinaire,

–d'une plasmocytose médullaire>5%.

Patients en rémission partielle : augmentation de plus de 25% à 2 contrôles successifs : –de la plasmocytose médullaire (augmentation en valeur absolue d'au moins 10%),

–du plus bas composant monoclonal observé (augmentation en valeur absolue d'au moins 5 g/l si pic sérique ou 200 mg/24h si Bence-Jones.

Tableau 2

Criteres de retraitement selon Rajkumar.

Pic monoclonal double (au moins 5 g/L) en 2 mois entre 2 contrôles Augmentation entre 2 contrôles :

–10 g/L du pic monoclonal

–500 mg/24 h de la protéine monoclonale urinaire –200 mg/L des FLC

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étudiant les différentes études traitant de rechute en transposant les données globales obtenues sur cette population.

Carﬁlzomib

Inhibiteur du protéasome de deuxieme génération de type époxy kétone, le carﬁlzomib a d'abord fait ses preuves dans l'étude de rechute ENDEAVOR[6], en association avec la dexaméthasone versus bortézomib-dexaméthasone, ou il a montré notamment un gain de SG sur le suivi au long cours (47,6versus40 mois).

Cette stratégie pourrait toutefois sembler un peu « légere » pour les patients en rechute précoce. Aussi le schéma issu de l'étude ASPIRE [7] (carfilzomib, lénalidomide et dexaméthasone) semble-t-il plus adapté à cette population de haut risque. En effet, grâce au schéma long de carfilzomib (18 cycles) l'administration au long cours du lénalidomide (jusqu'à progression), les taux de réponses sont excellents avec une SSP2 supérieure à celle du bras comparateur (lénalidomide et dexaméthasone) et surtout un gain en termes de SG : 48,3versus40 mois. L'usage du carfilzomib est généralement envisageable, avec des toxicités qui sont principalement d'ordre hématologique et des épisodes d'insuffisance cardiaque aigu€e résolutive chez certains patients. Cette derniere peut constituer un frein à l'usage de la molécule ; il apparaît toutefois que cette toxicité peutêtre anticipée, notamment chez les sujets les plus fragiles, en assurant une vigilance renforcée et en diminuant au maximum les volumes d'hydratation. Autre point majeur, le carfilzomib n'occasionne pas (ou tres peu) de neuropathies.

Ixazomib

Autre membre de la famille des inhibiteurs du protéasome, plus proche du bortézomib (acide boronique), l'ixazomib, associé à la base lénalidomide- dexaméthasone, a montré une supériorité chez les patients en premiere rechute par rapport à la doublette standard : 20,6versus14,7 mois[8]. En s'appuyant sur une toxicité tres acceptable (pratiquement identique à celle du groupe contr^ole), l'ixazomib offre l'opportunité d'un traitement par voie orale, peu toxique sur la sphere neurologique, offrant donc une option de substitution au bortézomib lors de reprises thérapeutiques chez des patients souffrant de neuropathie liées à leur premiere ligne.

Anticorps monoclonaux anti-CD38 Daratumumab

Il s'agit incontestablement de l'innovation thérapeutique la plus significative des dix dernieres années chez les patients porteurs de myélome multiple, et ce alors que de nombreuses tentatives d'immunothérapie avaient étaient menées au cours des dernieres années dans le MM avec les échecs que nous connaissons. Son efficacité a d'abord été validée chez les patients multiréfractaires dans le cadre de l'étude SIRIUS, jusqu'à obtenir une approbation en premiere ligne chez les sujets éligibles à l'intensification auxEtats-Unis, ainsi que chez les sujets âgés[5].

Chez les patients en rechute précoce, et de fac¸on générale les patients à HR, cette molécule est donc un acteur majeur, car issu d'une classe thérapeutique nouvelle pour laquelle les patients seront naïfs et avec des résultats d'études cliniques montrant certes un gain, mais qui demeure encore décevant dans cette population.

Etude POLLUX[10]

Elle associe le daratumumab au lénalidomide et à la dexaméthasone. Il s'agit d'une étude avec des résultats réellement impressionnants : diminution de 63 % du risque d'événements à 12 mois, et ce avec une toxicité comparable au groupe

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contrôle. En effet comme pour de nombreux autre anticorps, la premiere administration de daratumumab peut s'accompagner d'une réaction chez 47,7 % des patients (principalement de grade 1 ou 2), le plus souvent de type respiratoire, motivant la mise en place d'une pré- et d'une postmédication (avec des bronchodilatateurs) et des recommandations de prudence chez les patients souffrant de pathologies chroniques pulmonaires. Ces durées majeures de SSP étaient confirmées chez l'ensemble des sous-populations analysées de l'étude : sujetsâgés[11]ou à haut risque cytogénétiques. Cette combinaison pourrait donc apparaître comme la référence des patients en rechute, que celle-ci soit précoce ou tardive.

L'usage du lénalidomide en premiere ligne, pour des durées relativement longues –entretien chez les sujets jeunes[12], ou jusqu'à progression chez les sujets^agés [13]–entraînera la constitution de groupes de patients qui s'avéreront réfractaires ou en rechute précoce apres lénalidomide, rendant son utilisation non optimale et ce tout particulierement dans cette population.

C'est pourquoi d'autres associations utilisant les anti-CD38 ont vu le jour.

Etude CASTOR[14]

Il s'agit de l'étude « miroir » de la précédente, qui a évalué l'adjonction du daratumumab au bortézomib-dexaméthasone. Les résultats des deux travaux sont les m^emes– à savoir, pour cette étude, une augmentation de la SSP2 accompagnée d'une toxicité moindre. On peut considérer que les données sont moins spectaculaires que ceux de POLLUX, mais elle apporte une solution pour les patients réfractaires au lénalidomide en rechute précoce pendant ou peu apres l'arr^et de l'entretien ou durant son administration au long cours. Les résultats ne sont toutefois pas optimums et une amélioration des stratégies de prise en charge de la population HR reste à faire.

Etude CANDOR[15]

La triplette daratumumab-carfilzomib-dexaméthasone semble une option de choix pour traiter les patients en rechute et a fortiori ceux en rechute précoce. Elle permet une diminution de 37 % du risque de progression ou de déces par rapport au bras contrôle, avec des taux de maladie résiduelle indétectable 10 fois supérieurs au bras standard. La SSP2 du bras carfizomib-dexaméthasone est de 15,8 mois alors qu'elle n'est pas atteinte dans le bras expérimental avec un suivi médian de 17 mois. Point important 90 % des patients ont été exposés au bortézomib, 42 % au lénalidomide et 33 % aux deux avec conservation du bénéfice de SSP chez les patients exposés ou réfractaires au lénalidomide (33 % de réfractaires vrais). Sur le plan de la tolérance, on note plus d'événements indésirables graves de grade3 dans le bras carfilzomib-daratumumab, mais les taux d'arrêts de traitement sont identiques dans les deux bras et il n'y a pas de majoration du risque cardiaque avec l'association. Nous espérons une autorisation de mise sur le marché (AMM) rapide pour cette nouvelle combinaison sans immunomodulateur (IMiD) particulierement intéressante chez les patients réfractaires au lénalidomide.

Isatuximab

Molécule cousine du daratumumab visant le CD38 des plasmocytes l'isatuximab peut tout aussi bien convenir dans le cadre de triplettes thérapeutiques à cette population de patients. Plusieurs études sont en cours concernant l'isatuximab en association, avec des résultats qui devraient^etre prometteurs. Parmi celles-là, on peut citer ICARIA (isatuxiamb, pomalidomide et dexaméthasone) ou encore IKEMA (isatuximab, carﬁlzomib et dexaméthasone).

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Pomalidomide

Habituellement considéré comme une molécule de troisieme ligne chez les patients préalablement exposés au lénalidomide et au bortézomib, par conséquent plus fragiles, avec une maladie plus agressive. Cependant il est apparu que le pomalidomide constitue une solution de recours efﬁcace chez des patients réfractaires ou ayant subi de multiples rechutes – y compris ceux exposés au lénalidomide. L'étude MM03 [16] a montré que l'adjonction du pomalidomide faisait passer la SSP de deux à quatre mois chez une population de patients lourdement prétraités et réfractaires au lénalidomide pour plus de 90 %.

Avec le passage du lénalidomide chez de nombreux patients des la premiere ligne, le cadre de prescription du pomalidomide s'étend à des patients moins avancés dans leur maladie et, surtout, se voit associé à d'autres classes thérapeutiques sous forme de triplettes particulierement efﬁcaces chez les patients en rechute des la deuxieme ligne (extension d'AMM à prévoir) :

– étude OPTIMISMM [17]: il s'agit d'une étude de phase III ayant permis l'obtention de l'AMM pour l'association bortézomib-pomalidomide dexamétha- sone. En effet, le bras expérimental triple a démontré sa supériorité en regard du bras comparateur : SSP à 11,2 versus 7,1 mois, accompagné d'une toxicité principalement ciblée sur les neutropénies de grade 3/4 (42versus9 %) et donc associé à des infections (31versus18 %),

– étude ICARIA[18]: en léger décalage par rapport au daratumumab, l'isatuximab –un autre anticorps anti-CD38 en développement plusieurs années – présente une structure biochimique légerement différente, toujours en voie de « per- fectionnement » en vue de renforcer son efﬁcacité. Les phases I préalablement réalisées ont montré le potentiel de la molécule et la réalisation de cette étude de phase III, menant probablement tres rapidement à une AMM, a permis de répondre à un besoin médical encore non couvert à savoir des patients en rechute précoce, exposés/réfractaires au lénalidomide et au bortézomib dans le cadre d'une triplette thérapeutique. La SSP passe de 6,5 à 11,5 mois en ajoutant l'isatuximab.

Une deuxieme autogreffe ?

La réalisation d'une seconde autogreffe au moment de la rechute est une option thérapeutique recevable. Les données publiées par la communauté internationale [19] suggerent qu'elle sera efficace si elle correspond à certains criteres, mais qu'elle sera associée à un bénéfice probable réduit de moitié par rapport à la premiere. Peu d'études randomisées existent et la plupart des données sont issues de séries rétrospectives. La faisabilité ne pose aucun probleme si les cellules souches périphériques ont été collectées au diagnostic en anticipant le possible besoin à la rechute, mais la question principale qui agite la communauté scientifique est celle du timing idéal pour réaliser cette procédure. Les données les plus fréquemment admises préconisent de réserver cette option pour les patients ayant présenté un délai entre le début de traitement et la rechute lors de la premiere ligne entre 18 et 36 mois pour espérer tirer un bénéfice correct de la procédure. Cette stratégie n'est donc pas adaptée aux patients en rechute précoce dont la SSP1 est inférieure à un an. L'autogreffe doit-elleêtre systématique ? Il n'y a pas de consensus, certains la proposant systématiquement, quand d'autres la réservent aux patients qui sembleraient ne pas bien bénéficier à la rechute des combinaisons recensées ci-dessus.

En conclusion

Au vu de ces données, il existe donc de multiples solutions efﬁcaces sous la forme de triplettes thérapeutiques pour traiter les patients en premiere (deuxieme ligne) et deuxieme (troisieme ligne) rechute, incluant pour les patients dits de haut

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risque. Ces divers traitements ne sont pas spécifiques des patients à HR, par opposition à des patients qui auraient une rechute plus tardive. En effet, aucun traitement n'est actuellement validé de façon élective pour cette population ; les études incluent les patients indépendamment du caractere précoce ou tardif, tant que les patients ne s'averent pas réfractaires aux traitements étudiés. Ces stratégies constituent toutefois les meilleures armes dont nous disposons à l'heure actuelle pour ces patients en rechute précoce, comme le prouve l'étude de sous- groupe autour du carfilzomib[20].

La question est quelle combinaison choisir parmi celles, multiples, dont nous disposons. Le choix dépendra des traitements préalablement rec¸us et des sensibilités supposées aux molécules, considérant qu'il est habituellement plut^ot admis de changer de molécule lorsque le patient se révele réfractaire à l'une d'elles.

Au-delà, le choix se fera par rapport aux éventuelles comorbidités que le patient peut présenter. Nous inspirant des recommandations de l'ESMO[19](figure 1), nous proposons un algorithme thérapeutique (figure 2), qui n'a pas valeur de consensus ni de recommandation, mais qui reflete une dynamique de choix.

On remarque qu'a minima, l'usage de doublettes est proposé dans cette publication, qui paraissent largement insuffisantes pour le panel de patients présentant des criteres de HR–quelle qu'en soit la définition. D'autre part, aucune solution à base de pomalidomide n'est proposée alors qu'avec l'usage de la triplette VRD en premiere ligne tant chez le sujet jeune[4]que chez le sujet non éligible [13], nous allons rencontrer de plus en plus de patients doublements réfractaires, bortézomib et lénalidomide, dans des contextes de rechute précoce justifiant l'usage du pomalidomide précocement.

Patientsréfractaires

Pour l'IMWG, le caractere réfractaire d'un patient se définit par rapport à une molécule : progression pendant l'usage de la molécule ou dans les 60 jours suivant son arrêt. Pour autant, cet article évoque des patients multiréfractaires. Ainsi de façon arbitraire nous pourrons définir ces patients comme ayant été exposés aux IMiD, aux inhibiteurs du protéasome (IP) ainsi qu'aux anticorps monoclonaux, double réfractaires = Len et un IP, quadriréfractaires = tous les IMiD et tous les IP, pentaréfractaires = tous les IMiD, tous les IP et un anti-CD38. Nous ne traiterons pas de façon exhaustive l'ensemble des molécules en cours de développement mais seulement les plus avancées.

Vénétoclax

Le vénétoclax, ou ABT-199[21], est le premier médicament d'une nouvelle classe thérapeutique, les BH3 mimétiques, ciblant avec haute afﬁnité le Bcl-2 mais pas le Bcl-Xl ni le Mcl-1. Le vénétoclax a montré des résultats impressionnants dans

FIGURE1

1^re rechute après une induction par IMiD

Doublets Kd / Vd

Triplets basés bortézomib DaraVD ou PanoVD ou

EloVD ou VCD

Rd Triplets (axés sur Rd) DaraRd ou KRd ou IxaRd ou EloRd 1^re rechute après une induction par bortézomib

Recommandations de l'ESMO pour le traitement des premières rechutes de myélome multiple selon la nature de la première ligne thérapeutique (d'après Moreauet al.[19]).

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d'autres hémopathies malignes dépendantes du Bcl-2 comme la leucémie lymphoïde chronique ou le lymphome à cellules du manteau.

Les premieres études de phase I et II en monothérapie n'ont pas permis d'atteindre la dose limitante toxique (DLT) à des doses plus élevées que celles proposées dans les hémopathies lymphoïdes (800 à 1 200 mg/j), sachant que dans le myélome multiple, la dose de 800 mg devrait^etre retenue. Il est tres vite apparu– comme on pouvait le supposer par rapport au rationnel biologique et aux études précliniques sur lignées cellulaires– que les myélomes exprimant la translocation t(11;14) semblent répondre beaucoup plus nettement que les autres : SSP de 6,6 mois dans le groupe t(11;14)versus1,9 mois. Ce résultat a été corroboré par d'autres données issues de la littérature internationale. Il s'agit donc d'une molécule ciblant a priori un sous-groupe de patients atteints de myélome multiple présentant un vrai différentiel d'activité avec un ratio bcl2/bcl xl ou bcl2/mcl1 élevé. Ceci est d'autant plus intéressant que la t(11;14) représente un groupe non négligeable de patients (au moins 15 %).

La suite logique dans le développement du vénétoclax consistera, d'une part, à l'associer à d'autres molécules et, d'autre part, à l'utiliser plus précocement. On peut ainsi citer l'étude l'associant au bortézomib [22] (ORR 67 % surtout dépendant du nombre de lignes préalables et de la sensibilité au bortézomib), tentative de combiner cet anti-bcl2 spécifique à un anti-MCL1 même si l'effet est indirect. Une autre étude, présentée à l'ASH de 2019, associait des myélomes arborant une t(11;14), soit à carfilzomib, soit à daratumumab-bortézomib, avec de tres bons résultats (plus de 90 % d'ORR mais patients peu avancés) et une faisabilité tout à fait rassurante[23].

FIGURE2

R/Rp au lénalidomide

R/Rp au bortézomib

R/Rp lénalidomide et bortézomib

Optimismm Candor

Candor Ikema

Ikema Icaria

Icaria Pollux

Aspire

Tourmaline Castor

R/Rp : réfractaire ou en rechute précoce.

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Sélinexor

L'exportine 1 (XPO1)[24]joue un r^ole dans la délocalisation du noyau de protéines

« suppresseur » de tumeurs et est surexprimé dans les contextes de myélome multiple. Le sélinexor est un inhibiteur d'XPO1 ayant une activité significative dans le myélome multiple. Dans un essai clinique dont le recrutement était essentiellement basé chez des patients dits triple réfractaires (la médiane de traitements préalables étant de sept), le sélinexor était administré oralement avec de la dexaméthasone à la dose de 160 mg par semaine. Vingt-six pour cent (26 %) des patients ont eu au moins une réponse partielle (sur 122) avec deux cas de réponse complete stringente au prix d'une toxicité essentiellement basée sur des thrombopénies et des troubles digestifs. Afin de déterminer les modalités optimales d'usage des molécules, des essais cliniques en association avec les autres classes ont été proposées. Ainsi le sélinexor (60 à 100 mg/semaine) a été utilisé avec le bortézomib[25](essai BOSTON, phase III d'enregistrement en cours) et le pomalidomide [26] avec des profils de toxicités acceptables (nausées) et des résultats variant de 40 à 80 % de réponse selon les sous-groupes exposés (sensibilité au bortézomib ou au pomalidomide)

Melﬂufen

Nouvelle molécule en cours d'évaluation, le melflufen est le premier médicament d'une nouvelle classe thérapeutique, puisqu'il s'agit d'un agent alkylant combiné à un peptide. Les cellules de myélome multiple surexprimant les aminopepti- dases, il se produit un clivage du peptide délivrant ainsi du melphalan de façon plus efficace au sein des cellules cancéreuses. A l'EHA, en 2019, Richardson (abstract S1605) nous présente des résultats assez convaincants en termes d'efficacité, chez des patients préalablement exposés en médiane à cinq lignes thérapeutiques dont 75 % de triples réfractaires (IMiD, inhibiteurs du protéasome et anti-CD38), 59 % exposés au melphalan. L'ORR atteint les 28 % avec une efficacité conservée y compris chez les triples réfractaires. Les principaux effets secondaires (24 % grade 3) étant hématologiques, on peut considérer la toxicité comme parfaitement gérable. Le melflufen constitue ainsi une piste d'amélioration, en pemier lieu chez les patients réfractaires, mais qui pourra, si ces données sont l'objet d'une validation plus avancée,être proposée de façon plus anticipée pour majorer les réponses des les premieres lignes thérapeutiques.

Les nouvelles modalités d'immunothérapie

– Anticorps monoclonaux bispécifiques (BiTE) : ce sont des anticorps monoclonaux composés de deux bras : l'un ayant une affinité pour le CD3 pour recruter les lymphocytes T cytotoxiques et l'autre ciblant un épitope des cellules cibles, en l'occurrence pour le myélome le BCMA (pourB-Cell maturation antigen). Une étude de phase I avec le composé BI836909 (AMG420)[27]a été réalisée validant la faisabilité du concept et ayant même permis d'obtenir quelques réponses ; d'autres molécules de la même famille sont en cours d'évaluation, AMG701 et un composé chez Celgene/BMS.

– Belantamab-mafodotin[28]: il s'agit d'un anticorps monoclonal ciblant le BCMA couplé à une toxine inhibant le cycle cellulaire, le mafodotin (MMAF). Dans la phase d'expansion de dose, 21 patients sur 35 (soit 60 %) ont obtenu une réponse– ce qui, dans la population des patients réfractaires, est un excellent résultat. Toutefois cette efficacité a été obtenue au prix d'une toxicité cornéenne chez 53 % des patients de la phase d'escalade de dose et de 63 % durant la phase d'extension (dépôts nucléaires de cellules en apoptose périphériques, régressant apres arrêt du traitement, mais pouvant imposer l'arrêt complet et définitif du traitement).

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Les cellules Ta récepteur antigénique chimérique [29]

Les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T), récemment émergées, ont constitué une révolution, avec d'excellents résultats et de longues durées de réponse dans le cadre des hémopathies malignes. Ainsi, dans le cadre des lymphomes, certaines CAR-T ont déjà obtenu des AMM en des temps record, du fait qu'elles venaient combler une lacune thérapeutique majeure.

Dans le cadre du myélome multiple, il s'agit essentiellement de CAR-T anti- BCMA. Le modele le plus avancé est le BB2121 (BlueBird, développé par Celgene/BMS), qui est issu de la transduction de lymphocytes T autologues issus d'une aphérese incorporant, au moyen d'un lentivirus, un fragment anti-BCMA, un motif de costimulation CD137 et un domaine CD3. Il s'agit encore d'une procédure lourde, nécessitant, à l'issue d'une période d'aphérese, un temps de préparation des cellules d'environ deux à quatre semaines avant la réinjection des CAR-T, précédée d'un conditionnement lymphoablatif par endoxan- ﬂudarabine. Les effets secondaires associés à cette stratégie sont également fréquents, avec :

– le syndrome de relargage cytokinique (76 %) essentiellement de grade 1 et 2 depuis que l'utilisation précoce des anti-interleukine 6 s'est généralisée,

– des toxicités neurologiques (42 %), qui tendent également à^etre plus rares et mieux maîtrisées,

– des événements infectieux, de type volontiers opportunistes et alors souvent compliqués de syndrome d'activation macrophagique.

Cette stratégie a toutefois permis d'atteindre, chez des patients déjà multitraités (sept lignes de médiane dans l'étude pivotale), des taux de réponse globale impressionnants : 85 %, justiﬁant le développement de ce modele.

Parallelement d'autres « formulations » de ce type de CAR-T-BCMA sont en cours de développement dans l'objectif de rendre la procédure plus sûre, plus rapide et plus efficace.A titre d'exemple, certains modeles permettent d'obtenir des taux de maladie résiduelle négative significatifs chez ces populations de patients réfractaires.

Conclusion

Paradoxalement, les progres thérapeutiques nous imposent des défis thérapeu- tiques de plus en plus difficiles, en nous plaçant face à des patients préalablement exposés à un nombre croissant de molécules. Ainsi parle-t-on désormais de triples voire de penta-réfractaires. Néanmoins l'innovation et le progres thérapeutiques continuent à nous proposer de nouvelles solutions efficaces pour répondre à ces besoins médicaux non encore pourvus. Une fois la preuve de leur efficacité faite, ces molécules franchiront certainement les étapes jusqu'à trouver une place dans l'arsenal thérapeutique du myélome multiple, potentiellement jusqu'en premiere ligne, et elles seront sans doute remplacées, en situation réfractaire, par d'autres dont le devenir demeure encore hypothétique. Grâce aux forces en place, associées à celles encore en développement, sans doute pourrons-nous permettre à un nombre plus important de patients de ne pas rechuter et ainsi de guérir. Ceci passera sans doute par l'identification de sous-types de myélomes issus du démembrement toujours plus exhaustif de la biologie de cette hémopathie identifiant des sous- groupes répondant à des traitements spécifiques (comme on peut le voir déjà avec le vénétoclax). Le développement croissant et l'usage plus précoce des stratégies d'immunothérapie auront également un rôle de premier ordre dans la prise en charge du myélome multiple. L'équilibre subtil issu de la combinaison de toutes ces stratégies demeure encore à trouver.

Revue

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Références

[1]Avet-Loiseau H. Ultra high-risk myeloma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program2010 ; 2010 : 489-93.

[2]Perrot A, Lauwers-Cances V, Tournay E, et al.Development and validation of a cytogenetic prognostic index predicting survival in multiple myeloma.J Clin Oncol 2019 ; 37 (19) : 1657-65.

[3]Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratiﬁcation and response assessment of multiple myeloma.

Leukemia2009 ; 23 (1) : 3-9.

[4]Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al.Lenalidomide, bortezomib and dexamethasone with transplantation for myeloma.Engl J Med2017 ; 376 (14) : 1311- 20.

[5]Mateos MV, Cavo M, Blade J,et al.

Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lan- cet2019 ; 395 : 132-41.

[6]Dimopoulos MA, Goldschmidt H, Nies- vizky R,et al.Carﬁlzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial.Lancet Oncol2017 ; 10 : 1327-37.

[7]Siegel DS, Dimopoulos MA, Ludwig H, et al.Improvement in overall survival with carﬁlzomib, lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.J Clin Oncol2018 ; 36 (8) : 728-34.

[8]Moreau P, Masszi T, Grzasko N,et al.

Oral Ixazomib, lenalidomide and dexamethasone for multiple myeloma.N Engl J Med2016 ; 374 (17) : 1621-34.

[9]Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ,et al.

Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS) : an open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet2016 ; 387 (10027) : 1551-60.

[10]Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H,et al.

Daratumumab, lenalidomide and dexamethasone for multiple myeloma.N Engl J Med2016 ; 375 (14) : 1319-31.

[11]Mateos MV, Spencer A, Nooka AK, et al.Daratumumab-based regimens are

highly effective and well tolerated in relapsed or refractory multiple myeloma regardless of patient age: subgroup analysis of the phase 3 CASTOR and POLLUX studies.Haematologica2019 ; 105 : 468- 77.

[12]Gay F, Jackson G, Rosi~nol L,et al.

Maintenance treatment and survival in patients with myeloma: a systematic review and network meta-analysis.JAMA Oncol2018 ; 4 (10) : 1389-97.

[13]Durie BGM, Hoering A, Abidi MH,et al.

Bortezomib with lenalidomide and dexame- thasoneversuslenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet2017 ; 389 (10068) : 519-27.

[14]Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K.

Daratumumab, bortezomib and dexamethasone for multiple myeloma.Engl J Med 2016 ; 375 (8) : 754-66.

[15]Usmani SK,et al.Carﬁlzomib, Dexame- thasone, and Daratumumab Versus Carﬁl- zomib and Dexamethasone for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM).

ASH¹2019–Abs.#LBA6.

[16]Miguel JS, Weisel K, Moreau P,et al.

Pomalidomide plus low-dose dexametha- soneversushigh-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol2013 ; 11 : 1055-66.

[17]Richardson PG, Oriol A, Beksac M, et al.Pomalidomide, bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lan- cet Oncol2019 ; 20 (6) : 781-94.

[18]Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al.Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasoneversuspomalido- mide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study.

Lancet2019 ; 394 (10214) : 2096-107.

[19]Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al.Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol2017 ; 28 : iv52-61.

[20]Mateos MV, Goldschmidt H, San- Miguel J,et al.Carﬁlzomib in relapsed or refractory multiple myeloma patients with early or late relapse following prior therapy: a subgroup analysis of the randomi- zed phase 3 ASPIRE and ENDEAVOR trials.

Hematol Oncol2018 ; 36 (2) : 463-70.

[21]Touzeau C, Maciag P, Amiot M, Moreau P. Targeting Bcl-2 for the treatment of multiple myeloma.Leukemia2018 ; 32 (9) : 1899-907.

[22]Moreau P, Chanan-Khan A, Roberts AW,et al.Promising efﬁcacy and acceptable safety of venetoclax plus bortézomib and dexamethasone in relapsed/refractory MM.Blood2017 ; 130 (22) : 2392-400.

[23]Bahlis N,et al.ASH¹2019–Abs.

#925.

[24]Chari AN, Vogl DT, Gavriatopoulou M, et al.Oral selinexor-dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma.

Engl J Med2019 ; 381 (8) : 727-38.

[25]Bahlis NJ, Sutherland H, White D,et al.

Selinexor plus low-dose bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma.Blood 2018 ; 132 (24) : 2546-54.

[26]Chen CI,et al.Selinexor, Pomalido- mide, and Dexamethasone (SPd) in Patients with Relapsed or Refractory Multi- ple Myeloma. ASH¹2019–Abs.#141.

[27]Cho SF, Anderson KC, Tai YT. Target- ing B cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: potential uses of BCMA- based immunotherapy.Front Immunol 2018 ; 9 (1821) : 1-15.

[28]Trudel S, Lendvai N, Popat R,et al.

Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody-drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159): a dose escalation and expansion phase 1 trial.Lancet Oncol 2018 ; 19 (12) : 1641-53.

[29]Raje N, Berdeja J, Lin Y,et al.Anti- BCMA CAR t-cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma.N Engl J Med2019 ; 380 (18) : 1726-37.

1CRAB : anomalie du calcium (C), trouble rénal (R), anémie (A) ou atteinte osseuse (B, pourbone).