Thesis
Reference
Complications cérébrovasculaires de la maladie de Lyme chez l'enfant
MONTEVENTI, Olivia
Abstract
Les complications cérébrovasculaires d'une neuroborréliose de Lyme n'ont été démontrées que récemment en pédiatrie. Notre analyse rétrospective des cas pédiatriques compatibles dans le Swiss NeuroPediatric Stroke Registry a été complétée par une revue de la littérature des cas pédiatriques d'AVC sur neuroborréliose de 2000 à 2015. Seuls 4/229 enfants dans le SNPSR étaient sérologiquement positifs pour une neuroborréliose (incidence : 1,7 %.) Des symptômes neurologiques aspécifiques associés à des altérations biologiques et radiologiques dans un contexte compatible doivent faire évoquer cette entité. Le diagnostic reste malaisé, la séropositivité dans la population générale asymptomatique étant élevée. Le gold standard diagnostique est l'index de synthèse intra-thécale. De nouveaux marqueurs (tel CXCL13) permettront potentiellement un diagnostic clinique plus précoce. Le traitement par une Céphalosporine de 3ème génération (voie intraveineuse) durant 2-3 semaines permet un haut taux de succès. Une prophylaxie par Aspirine est souvent recommandée. Les séquelles et les [...]
MONTEVENTI, Olivia. Complications cérébrovasculaires de la maladie de Lyme chez l'enfant. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2019, no. Méd. 10941
URN : urn:nbn:ch:unige-1173050
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:117305
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:117305
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Section de médecine Clinique Département de Pédiatrie Service de Neuropédiatrie
Thèse préparée sous la direction du Professeur Maurice BEGHETTI et du Dr PD Joel FLUSS
Complications cérébrovasculaires de la maladie de Lyme chez l’enfant
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par
Olivia CERUTTI-MONTEVENTI
de
Genève (GE)
Thèse n° 10941 Genève
2018
Table des matières
REMERCIEMENTS ... 4
TEXTE INTRODUCTIF À L’ARTICLE DE LA THÈSE ... 5
Préambule ... 5
La maladie de Lyme et ses stades : survol ... 6
Stade primaire ... 6
Stades secondaires ... 7
Les vecteurs et agents principaux de la maladie de Lyme ... 9
DISCUSSION ... 14
Description de notre étude et de l’article publié de la thèse ... 14
Les Accidents Vasculaires Cérébraux de l’enfant ... 14
Relation entre neuroborréliose et AVC ... 17
CONCLUSION ... 19
RÉFÉRENCES DU TEXTE INTRODUCTIF À L’ARTICLE DE LA THÈSE ... 20
ANNEXE 1 : ARTICLE DE LA THÈSE (PUBLIÉ EN ANGLAIS) ... 23
REMERCIEMENTS
Je tiens à exprimer tout particulièrement ma profonde gratitude à mon directeur de thèse, le Docteur PD Joel Fluss, qui m’a accompagnée et encouragée dans la rédaction de cette thèse. Malgré une charge de travail importante associée à des projets professionnels prenants, il est toujours resté disponible. J’ai énormément appris de ses compétences de rédaction, de sa rigueur scientifique et de sa capacité d’interprétation. Je remercie dans le même temps son épouse, Francesca Bonforte Fluss, dont l’accueil chaleureux lors des sessions de travail à domicile m’a beaucoup touchée.
Je souhaiterais également remercier chaleureusement les co-auteurs de l’article (Annexe 1, Pediatric stroke related to Lyme neuroborreliosis: Data from the Swiss NeuroPaediatric Stroke Registry and literature review), qui m’ont permis de rassembler et compiler les données qui ont abouti à cette thèse. J’exprime particulièrement ma reconnaissance à la Dresse Mária Regényi pour son temps, sa patience et sa gentillesse.
Je remercie encore mes chères collègues médecins, Béatrice Leuthold et Vanessa Spyropoulou, pour leur soutien, leur écoute et leurs encouragements au cours de ces années de rédaction, ainsi que le Dr François Scerba, qui a été un appui et un guide tout au long de mon internat.
Enfin, je remercie du fond du cœur mes parents, Maurice et Maria, ma très chère sœur Vanessa et mon cher époux Bastien pour leur confiance, leur patience, et le temps qu’ils ont investi avec amour dans les relectures de la thèse au fil de son élaboration.
TEXTE INTRODUCTIF À L’ARTICLE DE LA THÈSE
Préambule
Les tiques et les maladies qu'elles transmettent sont souvent sous les feux de la rampe, particulièrement durant les saisons verno-estivales, et elles sont parfois même presque
« diabolisées » dans les médias. Les confusions à propos des pathologies transmises par ces arthropodes sont fréquentes ; il en va de même en ce qui concerne le traitement et la prévention de ces maladies. La Suisse est une zone d'endémie des tiques Ixodes, principaux vecteurs notamment de l'encéphalite à tiques (verno-estivale) et de la maladie de Lyme, également connue sous l'appellation de Borréliose de Lyme.
Les complications cérébrovasculaires de la maladie de Lyme sont exceptionnelles et méconnues dans le domaine pédiatrique. Il est donc important d’avoir des données scientifiques précises. Etudier cette problématique m'a particulièrement attirée de par l’implication personnelle rencontrée dans le cadre de ma formation de pédiatre dans une zone d’endémie, confrontée régulièrement à des enfants ayant subi une morsure de tique. De plus, les formidables capacités de développement et de récupération dont le cerveau dispose, notamment dans la population pédiatrique, m’ont de tout temps passionnée.
Cette plasticité peut être spectaculaire chez les enfants après des lésions cérébrales, dont les causes peuvent être par exemple des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des traumatismes cranio-cérébraux, ou encore des infections du système nerveux central.
La maladie de Lyme et ses stades : survol
La maladie de Lyme présente plusieurs stades d'évolution, mais elle peut également être et rester totalement asymptomatique [1,2]. Actuellement, nous ne disposons d’aucun moyen pour déterminer quel individu sera cliniquement atteint et lequel restera sain. De plus, dans les zones endémiques, chez les personnes exposées de manière chronique, il n'est pas rare de trouver jusqu'à >35% de la population (ex: bûcherons) avec une sérologie positive pour la maladie de Lyme. Parmi ces personnes, une majorité n’est pas - et ne sera jamais - cliniquement symptomatique de la maladie [3,4]. Cependant, la positivité de cette sérologie peut donner lieu à d'importantes confusions et difficultés diagnostiques, notamment lors de l'exploration de problèmes neurologiques sans histoire compatible pour une maladie de Lyme, où une sérologie a été demandée de manière injustifiée et se révèle positive.
Après une morsure de tique, objectivée ou inaperçue, le délai pour le développement des premiers symptômes visibles peut varier entre 3-33 jours et plusieurs mois, rendant l’approche diagnostique d'autant plus complexe [1,2,4]. Ceci représente d'ailleurs une des principales difficultés rencontrées dans le cadre de la maladie de Lyme.
Stade primaire
En effet, en plus de la morsure qui peut ne pas être remarquée, le premier stade de la maladie (le stade précoce) et les symptômes y relatifs, d'ordre majoritairement cutanés, peuvent également passer inaperçus. La lésion classique est en forme de cible, et est connue sous le nom d’erythema migrans (EM). Elle peut apparaître à l’emplacement de la morsure de tique ou à distance (Fig. 1). Le lymphocytome borrélien, l’arthrite de Lyme (habituellement du genou), ou l’acrodermatite chronique atrophiante sont d’autres manifestations du stade précoce.
Figure 1 : Erythema chronicum migrans.
Stades secondaires
Le second stade de la maladie consiste en l’atteinte neurologique, subdivisée en atteintes précoce et tardive. Les terminologies divergent entre stade secondaire (i.e.
neurologique précoce) et tertiaire (i.e. neurologique tardif) ou simplement stades secondaires précoce et tardif respectivement.
Stade secondaire précoce
Les manifestations du stade neurologique précoce incluent une paralysie faciale (souvent unilatérale [1]), une méningite aseptique, une méningo-radiculite, voire une encéphalopathie et/ou encéphalite, ou encore une myélite.
Stade secondaire tardif
Les symptômes d’une atteinte neurologique tardive incluent des méningites chroniques, des myélites chroniques ainsi que des manifestions cérébrovasculaires liées à une vasculite cérébrale, mais ces dernières peuvent se voir également plus précocement. La répartition de ces différentes manifestations est inégale entre la population pédiatrique et la population adulte. Les raisons de cette différence de présentation du même stade de la maladie n’est pas connue.
Il s’avère que les manifestations cliniques (tous stades confondus) ne sont pas identiques sur le continent Américain et le continent Européen. En effet, ce sont des sous- espèces différentes de Borrelia spp qui sévissent en Amérique du Nord et en Europe. Chacune d’elle a un tropisme différent, ce qui permet d’expliquer les symptomatologies géolocalisées (Fig. 2) dans ces deux régions géographiques [1].
Figure 2 : Répartition des différentes sous-espèces du spirochète B. burgdorferi (sensu lato) [40].
En Amérique du Nord, où la sous-espèce de Borrelia burdorferi sensu stricto est la plus répandue [1,3,5], le symptôme cardinal d’une borréliose de Lyme au stade primaire est l’erythema migrans, très commun, et la monoarthrite (localisée au niveau du genou dans 50%
des cas). Dans le cas du développement d’une neuroborréliose (soit stade secondaire précoce), une méningite aseptique et la paralysie faciale (nerf cranien VII majoritairement) sont couramment rencontrées. Dans ce stade secondaire tardif, une atteinte cardiaque (telle une cardite avec bloc cardiaque, périmyocardite) est également fréquente. Le développement d’une neuroborréliose est cependant globalement peu fréquent en Amérique du Nord (<10%), la bactérie endémique n’ayant pas un fort neurotropisme. La mise en évidence d’anticorps intrathécaux est ainsi très minoritaire [1,3,5].
Sur le continent Européen en revanche, ce sont Borrelia garinii (largement) et Borrelia afzelii (en moindre proportion) qui représentent les sous-espèces prépondérantes de Borrelia sensu lato (Fig. 2) [1,3,5].
Dans le stade primaire, l’erythema migrans est rare, et le développement d’une neuroborréliose (soit stade secondaire) est fréquent (>35%), surtout attribué à Borrelia garinii, qui présente un fort neurotropisme. Le symptôme cardinal d’une neuroborréliose est une méningoradiculite douloureuse dans >50% des cas (ex : Syndrome de Bannwarth) et la paralysie faciale (notamment le nerf cranien VII, souvent bilatérale, mais également d’autres nerfs crâniens). La présence d’anticorps intrathécaux, démontrée dans >50% des cas, fait partie des critères diagnostiques. Les atteintes cardiaques et articulaires sont cependant rares.
Les vecteurs et agents principaux de la maladie de Lyme
Afin de bien comprendre le lien entre maladie de Lyme et AVC, il est important de rappeler quelques points sur les agents concernés.
Les tiques Ixodes (toutes sous-espèces confondues) apprécient en règle générale un climat humide et tempéré, ce qui explique leur répartition géographique sur l'hémisphère Nord du globe, avec de plus fortes concentrations à certains endroits. Les tiques Ixodes sont porteuses de la bactérie spirochète Borrelia burgdorferi et sont ainsi les principaux vecteurs de la maladie de Lyme. Différentes sous-espèces de tiques sont présentes sur le continent Nord- Américain et le continent Européen: les Ixodes scapularis et ricinus respectivement (Fig. 3) [1,6].
Figure 3 : Répartition approximative actuelle des principales tiques vectrices de Borrelia spp.
Les tiques elles-mêmes ne sont pas « malades » mais sont porteuses du spirochète, et transmettent la bactérie à leurs hôtes respectifs lorsqu'elles prennent leur repas sanguin sur l'un d'eux. Ces arthropodes ont une espérance de vie de 2-6 ans, et passent par plusieurs stades de développement, avec des caractéristiques propres à chaque état. Selon le stade de développement de la tique dans son cycle de vie, ses hôtes de prédilection sont les rongeurs de petite et moyenne taille et les habitants des sous-bois, tels les cervidés (Fig. 4-5)[7,8].
Figure 4 : Cycle de vie de la tique Ixode
Le risque d’infection humaine accidentelle est le plus élevé durant le courant du printemps jusqu’à la fin de l’été. En effet, c’est durant cette période que les promenades en forêt et les activités d’extérieur sont communes, et le climat plutôt clément entraîne souvent des tenues courtes et légères, avec parfois de grandes parties du corps découvertes, permettant à la tique de s’accrocher et de prendre son « repas » sur un humain.
La saisonnalité d’activité des tiques a été démontrée (Fig. 6) [8], mais varie selon les régions géographiques et selon le stade de développement de la tique. La taille des stades de larves et nymphes permettent facilement aux tiques de passer inaperçues.
Figure 5: Taille des tiques Ixodes scapularis respectivement à leur stade de développement (graduation en centimètres).
Figure 6 : A) Amérique du Nord-Est : activité en monopic pour les larves et les nymphes, avec second pic en automne pour les tiques adultes. B) Amérique du Nord régions centre : similaire à l’Amérique
du Nord-Est, avec superposition plus marquée des larves/nyphes/adultes durant le premier pic.
C) Europe : activité biphasique claire pour tous les stades de développement des tiques [14].
Comme nous l’avons souligné plus haut, les humains ne sont que des hôtes accidentels.
Cependant, les conséquences d'une morsure de tique sont parfois importantes. La bactérie se trouve à l’état latent dans la tique, plus précisément dans l’estomac [2]. Lorsqu'elle prend son repas sanguin sur un hôte, le sang affluant dans l'estomac va stimuler la production de protéines chez Borrelia, qui vont lui permettre de sortir de son état dormant, et de se déplacer progressivement jusque dans les glandes salivaires de la tique, d’où elle pourra ainsi passer dans l'hôte. Ce processus "d'activation" prend en moyenne 24-48h selon l’espèce de tique.
Ainsi, si la tique est retirée rapidement après avoir été remarquée, le taux d'infection est relativement bas. A l'heure actuelle, le meilleur moyen de se protéger contre la maladie de Lyme est la prévention (primaire et secondaire, soit : se couvrir avec des vêtements longs, amples et clairs lors des ballades en forêt, et après la ballade, rechercher activement sur les vêtements et sur le corps (y compris le scalp et les zones génitales) une tique qui se serait accrochée, et la retirer aussi rapidement que possible le cas échéant). Contrairement au virus de l'encéphalite à tique, également transmis par des tiques Ixodes, il n'existe aujourd'hui pas encore de vaccin validé contre la maladie de Lyme.
DISCUSSION
Description de notre étude et de l’article publié de la thèse
Nous avons centré le point d’intérêt de notre étude sur les complications cérébrovasculaires, principalement décrites chez les adultes, rarement chez l’enfant. Une revue de la littérature des cas identifiés comme AVC pédiatriques suite à une maladie de Lyme a été effectuée sur la base de donnée de PubMed en utilisant les mots-clés suivants : Lyme, Neuroborreliosis, vascular cerebral stroke, pediatrics.
Uniquement les patients diagnostiqués entre 2000 et 2015 ont été inclus dans notre étude, les cas antérieurs n'étant pas suffisamment documentés, principalement du fait de la non-connaissance du lien existant entre AVC pédiatrique et neuroborréliose. Nous avons complété cette revue de la littérature par une révision de tous les patients enregistrés dans le Swiss NeuroPaediatric Stroke Registry (SNPSR). Nous avons isolé les cas d'AVC (excluant la période néonatale) compatibles avec une neuroborréliose, et nous avons ainsi pu identifier 4 cas en Suisse, tous ayant été diagnostiqués entre les années 2000-2015. Les dossiers médicaux de ces patients ont été personnellement relus par les deux auteurs principaux de l’article.
Pour terminer, les signes et symptômes d'un AVC post-neuroborréliose dans la population adulte ont été relus, et les divergences de présentation initiale et d'évolution par rapport à la population pédiatrique ont été identifiées.
Les Accidents Vasculaires Cérébraux de l’enfant
Les AVC de l’enfant, méconnus du grand public, ont des étiologies et des modes de présentation différents de l’AVC de l’adulte. En pédiatrie, leur rareté explique souvent le délai de diagnostic, bien que le plus fréquemment, une hémiparésie aiguë en soit la manifestation initiale. Cependant, lors d’AVC de la circulation postérieure, les symptômes
sont moins spécifiques, retardant encore le diagnostic [9,10]. Une présentation insidieuse de l’AVC de l’enfant, avec des symptômes pouvant être intermittents (« on-off » jusqu’à installation définitive des symptômes) n’est par ailleurs pas rare.
Pour ces raisons, un seuil de suspicion bas associé à un bilan étiologique sont indispensables en cas de symptômes compatibles avec un AVC de l’enfant, même si une régression ou résolution spontanée est observée au moment de la consultation ou est présente dans l’anamnèse. En effet, le risque de récidive est très élevé, et l’installation définitive des symptômes signe un AVC « fixé », potentiellement traitable avant l’installation d’un déficit neurologique persistant.
Parmi la population pédiatrique, en dehors de la période néonatale, quelques groupes de patients sont à risque de présenter des AVC dans l’enfance, notamment les enfants drépanocytaires ainsi que les enfants souffrant de cardiopathies. Le plus souvent toutefois, il s’agit d’enfants en bonne santé et l’AVC surgit dans un « ciel bleu ». On identifie à présent dans la plupart des études de cohorte des anomalies vasculaires dans 50-80% des cas, souvent focales et transitoires, plus rarement progressives. Différentes terminologies ont été données, telle que « vasculopathie focale » ou « arteriopathie focale transitoire » [11]. Les facteurs prothombotiques (thrombophilie) jouent un rôle mineur. Il est largement admis que l’AVC et les vasculopathies chez l’enfant sont favorisés par des facteurs infectieux et inflammatoires, dont les mécanismes sont encore mal compris [12,13].
Concernant le traitement des AVC de l’enfant, la thrombolyse - gold standard en phase aiguë chez les adultes -, est parfois discutée en pédiatrie. Toutefois, au vu du délai de diagnostic chez les enfants, son utilisation est limitée. Dans la pratique, un traitement
à maintenir durant environ 2 ans [14]. Cette durée de traitement n’a cependant pas fait l’objet d’études pédiatriques strictes et reste fondée sur des opinions d’experts. Une anticoagulation est discutée, mais les avis divergent entre les recommandations américaines et européennes.
En effet, le point de vue entre hématologues et neurologues n’est pas toujours identique, et le manque de preuves scientifiques de l’effet bénéfique laisse la porte ouverte aux discussions.
Finalement, au vu du rôle supposé de l’inflammation dans les AVC de l’enfant, certains auteurs préconisent l’adjonction d’un traitement anti-inflammatoire (stéroïdes), notamment si une vasculopathie est présente, dans l’optique d’une réduction du risque de progression et de récidive [15].
Comme mentionné plus haut, l’hypothèse d’un facteur infectieux déclenchant (« trigger ») prévaut actuellement pour la majorité des AVC de l’enfant. Dans ces cas, l’agent pathogène induirait une cascade inflammatoire, mais ne serait pas lui-même la cause de l’AVC. Ce scénario est distinct des rares situations dans lesquelles un agent microbien est directement responsable de l’AVC au travers d’une invasion du SNC ou des vaisseaux cérébraux. C’est également ce mécanisme de cascade inflammatoire induite par la présence du pathogène qui est supposé être responsable des AVC lors de maladie de Lyme.
En effet, le risque d'AVC lors d'une neuroborréliose de Lyme chez les adultes a été décrit dans plusieurs publications [3,16,17]. Chez les enfants en revanche, cette entité n'est postulée que depuis quelques années. Les différences intrinsèques entre ces deux populations rendent le sujet d'autant plus complexe que la physiopathologie de ces AVC liés à la maladie de Lyme n'est à ce jour pas élucidée de manière formelle.
Très peu de données étant actuellement disponibles sur le sujet, j'ai choisi d'orienter mon travail dans cette direction. L’objectif vise à en approfondir les détails, en tirant en profit
d’une part de la prévalence de maladie de Lyme dans notre pays et d’autre part du registre Suisse des AVC de l’enfant (Swiss NeuroPediatric Stroke Registry1) qui recense tous les AVC de l’enfant en Suisse depuis l’an 2000.
Relation entre neuroborréliose et AVC
Les symptômes d’appel ou autres symptômes accompagnants présentés lors des stades secondaires d'une infection par la bactérie Borrelia burgdorferi (sensu lato) sont pour la plupart insidieux et aspécifiques (fièvre, céphalées, myalgies, fatigue), ne permettant un diagnostic précoce que dans de rares cas.
Selon les données actuelles [3], seulement 10-15% des patients adultes infectés par la bactérie Borrelia burgdorferi souffriront d’une neuroborréliose (précoce ou tardive).
Sur le plan de la physiopathologie, en comparaison avec les AVC post-varicelle chez l'enfant, qui concernent principalement la circulation cérébrale antérieure et est souvent monofocale [18], la maladie de Lyme implique majoritairement la circulation postérieure et affecte souvent plusieurs vaisseaux, y compris de petit calibre. Une vasculite induite par la présence de la bactérie semble être en cause, provoquant des sténoses artérielles. L’implication prédominante de la circulation postérieure peut se manifester par un syndrome cérébelleux aigu et desdes symptômes tels vertiges, instabilité, ataxie [19].
L’association de tels symptômes avec la mise en évidence d’une vasculite et/ou d’un AVC, associés à un LCR dont l’index intrathécal (rapport IgG et IgM du LCR/IgG et IgM du sérum)
1Le SNPSR a été fondé en 2000 à Berne, en Suisse, et présente plusieurs buts : évaluer l’incidence et la prévalence des
est positif et présentant une lymphocytose est fortement suggestive d’un AVC dans le cadre d’une neuroborréliose [20-22].
Actuellement, de nouveaux biomarqueurs sont en cours d’évaluation. Par exemple, CXCL13, une cytokine, semble être présente à des taux très élevés dans le LCR en début d’infection, avant même la production d’anticorps intrathécaux. Ce marqueur diminue rapidement sous traitement [4,23]. Ces avancées permettraient d’identifier de manière plus fiable une infection active en cours, et dans le cas d’une symptomatologie aussi fruste que dans la neuroborréliose de Lyme, un diagnostic rapide est crucial, étant donné la réversibilité des atteintes neurologiques sous traitement adéquat.
Le traitement de premier choix d’une neuroborréliose se compliquant d’un AVC chez l’enfant se porte à l’heure actuelle sur une antibiothérapie intraveineuse par une Céphalosporine de 3ème génération (telle la Ceftriaxone, 2g/j ou 50-75mg/kg/j), pour une durée de 2-3 semaines, en fonction des symptômes et du stade de la maladie (précoce versus tardif). Comme lors des AVC d’autre étiologie, une prophylaxie antithrombotique par Aspirine est généralement recommandée, pour une durée entre 6-24 mois comme discuté plus haut. En effet, le risque de récidive global des AVC pédiatrique rapporté dans la littérature peut atteindre 25% [12,24-26]. Les stéroïdes sont également souvent considérés, d’autant plus dans une étiologie infectieuse avec composante inflammatoire locale vasculaire importante.
Cependant, comme mentionné plus tôt, leur indication et leur utilité dans les AVC liés à la neuroborréliose de Lyme restent non prouvées .
CONCLUSION
Ainsi, comme pourront le démontrer les résultats de notre analyse rétrospective de la littérature et l’analyse du registre Suisse des AVC de l’enfant (SNPSR) (cf. article ci-joint), la prévalence d’un AVC lié à la maladie de Lyme reste très faible (<2%), même dans un pays d’endémie. La nature majoritairement réversible et souvent sans séquelles de ces atteintes neurologiques tardives de la maladie de Lyme chez l’enfant doit encourager une recherche active d’éléments anamnestiques, biologiques et radiologiques compatibles avec une neuroborréliose en présence de symptômes neurologiques aigus tels une paralysie faciale, des vertiges, une ataxie, afin de garantir une prise en charge optimale et rapide.
RÉFÉRENCES DU TEXTE INTRODUCTIF À L’ARTICLE DE LA THÈSE
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