Quelques nouveautés en maladies infectieuses

J.-D. Baumgartner L. Christin

vaccins

Rougeole

Cette maladie, éradiquée dans plusieurs pays grâce à la vacci­

nation, reste épidémique en Europe et ailleurs dans le monde.

Fin septembre 2011, l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) déclarait la fin de l’épidémie la plus récente en Suisse, appa­

rue en décembre 2010 : 670 cas dans 21 cantons, 37% âgés de plus de 20 ans, 10%

hospitalisés et 4% avec des pneumonies. En France, pays le plus touché de la zone européenne, la maladie a explosé début 2011 avec 14 600 cas en quelques mois. Depuis début 2008, il y a eu environ 22 000 personnes atteintes, 4000 hos­

pitalisations, plus de 900 pneumonies, 26 complications neurologiques sévères et dix décès.

La couverture vaccinale insuffisante est la conséquence de craintes infondées propagées par les milieux opposés aux vaccins. L’autisme a été faussement as­

socié au vaccin rougeole – oreillons – rubéole (ROR). Cette allégation a acquis une base scientifique après une étude publiée en 1998 dans le Lancet par Wakefield et coll.,¹ qui a décrit un syndrome d’autisme associé à des troubles gastro­intes­

tinaux attribué au ROR. Cette étude, jamais confirmée par ailleurs, a eu un grand écho dans les milieux antivaccins, en particulier anglo­saxons. Elle a été respon­

sable d’une diminution significative de la couverture vaccinale dans certains pays.

Le BMJ vient de publier une série de trois articles du journaliste Brian Deer, qui décrit son enquête de plusieurs années pour démontrer que les données de Wakefield étaient frauduleuses.² Les données ont été manipulées et les jeunes patients ont été soumis à de multiples procédures inutiles. Wakefield avait été subventionné par un homme de loi américain impliqué dans des litiges anti­

vaccins.³ Wakefield a tenté, en vain, de créer une entreprise qui développerait un vaccin sans danger et une PCR (polymerase chain reaction) pour tester les tissus intes­

tinaux.⁴ Le Lancet n’a réagi que très lentement après que Deer eut présenté en 2004 les preuves de cette fraude à son éditeur. L’article n’a finalement été rétracté qu’en 2011 news in infections diseases :

selected readings

A study published in 1998 linking MMR vac­

cine and autism was recently retracted by the Lancet because the data were falsified. The impressive reduction of invasive pneumo­

coccal diseases with the 7­valent pneumo­

coccal conjugate vaccine is due to a more than 90% reduction in rates of infections due to vaccinal serotypes at the expense of a slight increase in non­vaccinal serotypes.

Genes encoding resistance factors to several antibiotic classes were detected in 30 000­

year­old samples. New Delhi metallo­beta­

lactamase 1 was frequently detected in street water in New Dehli.

Azithromycin decreased COPD exacerbations in a select group of patients with COPD at the cost of more frequent small decrements in hearing. Cranberry juice did not prevent re­

current urinary tract infections. Some patients with persistent symptoms after Lyme disease had higher levels of anti­Borrelia antibodies than cured patients.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 32-5

Le Lancet vient de rétracter une étude publiée en 1998 qui af firmait un lien entre autisme et vaccin ROR. La diminution impressionnante des infections invasives à pneumocoques avec le vaccin 7-valent est due à une suppression de plus de 90% des infections dues aux sérotypes vaccinaux au prix d’une légère augmentation des sérotypes non vaccinaux.

Des gènes de résistance à plusieurs classes d’antibiotiques ont été trouvés dans des échantillons datant de 30 000 ans. La métallo-bêtalactamase-1 de New Dehli a été détectée dans une grande proportion des échantillons d’eau des rues à New Dehli.

Le traitement par azithromycine diminue les exacerbations de BPCO au détriment d’un risque d’atteinte modérée de l’audi- tion. Le jus de canneberge s’est révélé inefficace dans la pré- vention des infections urinaires récidivantes. Certains patients avec symptômes résiduels après une maladie de Lyme ont des anticorps anti-Borrelia à des taux plus élevés que les patients cliniquement guéris.

Quelques nouveautés en maladies

infectieuses

nouveautés en médecine 2011

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Département de médecine EHC – Hôpital de Morges 1011 Morges

jean-daniel.baumgartner@ehc.vd.ch Dr Laurent Christin

Département de médecine GHOL – Hôpital de Nyon 1260 Nyon

laurent.christin@ghol.ch

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février 2010, après que le British general medical council ait exclu de ses rangs Wakefield et un de ses co auteurs.⁵

La lecture de ces articles est édifiante. Elle rappelle une fois de plus qu’il faut toujours considérer la plausibi­

lité biologique d’un résultat et qu’il est absolument néces­

saire de vérifier l’inattendu avant d’y croire. Elle met bien en lumière l’importance de reporter les conflits d’intérêts dans les publications.

Pneumocoques

Aux Etats­Unis, l’introduction du vaccin 23­valent (V23), dès 1983, s’est soldée par une diminution des infections pneu mococciques invasives (IPI) et de leur mortalité, sur­

tout chez les femmes de plus de 65 ans. En 2000, le vaccin 7­valent conjugué (V7c) est entré dans le plan de vaccina­

tion généralisé des enfants nord­américains. Des études prospecti ves ont démontré son efficacité remarquable pour diminuer la morbidité et la mortalité infantiles des IPI dues aux sérotypes vaccinaux, qui étaient préalablement res­

ponsables de plus de 80% des cas. Certains experts ont exprimé leur crainte d’une possible diminution de l’effica­

cité du V7c en raison d’un remplacement des sérotypes du V7c par d’au tres sérotypes sous l’effet de la pression de sélection.

Rosen et coll. ont sérotypé environ 35 000 pneumoco­

ques isolés de liquides habituellement stériles entre 1998 et 2009 par des laboratoires de références de huit régions des Etats­Unis.⁶ L’incidence d’IPI des périodes 1998­1999 (prévaccinale) et 2000­2009 (vaccinale) a été comparée.

Tous les centres ont rapporté une diminution marquée de l’incidence d’IPI durant cette période, tous sérotypes confondus : ­7,5 à ­112 cas/100 000/an. L’incidence d’IPI dues aux sept sérotypes vaccinaux a diminué de L 92%. Les IPI dues au sérotype non vaccinal 19A ont augmenté de 0,9­

2,8 cas/100 000. Des augmentations modestes ont aussi été constatées pour d’autres sérotypes non vaccinaux (0,5 à 5,7/100 000) (figure 1). Cette étude démontre que le V7c est extrêmement efficient. L’incidence d’IPI a diminué non seulement chez les enfants de moins de cinq ans, vaccinés, mais dans toute la population en raison de la diminution marquée du portage des sérotypes vaccinaux.

En 2010, la FDA (Food and drug administration) a auto­

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Figure 1. Taux d’infections pneumococciques invasives par site et par année (Reproduite avec autorisation selon réf.⁶).

Global (A), avec sérotypes du vaccin 7-valent (B), avec sérotype 19A (C) et tous les autres sérotypes (D).

Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious diseases society of America 2011.

CA : Californie ; CT : Connecticut ; GA : Géorgie ; MD : Maryland ; MN : Minnesota ; NY : New York ; OR : Oregon ; TN : Tennessee.

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risé l’utilisation d’un vaccin 13­valent, comprenant six séro­

types supplémentaires dont le 19A, un de ceux dont l’inci­

dence a légèrement augmenté. Il y a fort à parier que le bénéfice de ce nouveau vaccin soit au moins aussi impor­

tant que celui obtenu avec V7c.

En Suisse, l’OFSP recommande des vaccinations de base systématiquement proposées, par exemple celle contre l’Haemophilus B qui a virtuellement disparu de notre horizon, et des vaccinations dites complémentaires, faites à la de­

mande du consommateur, comme la vaccination con tre la méningite. La vaccination antipneumococcique fait partie de la liste des vaccinations complémentaires, mais ces données récentes parviendront peut­être à convaincre nos autorités à l’intégrer aux vaccinations de base.

résistancesauxantibiotiques

Ancienneté des facteurs de résistance aux antibiotiques

L’émergence des facteurs de résistance aux antibioti­

ques a longtemps été considérée comme un phénomène récent, car les bactéries collectées avant l’ère des antibio­

tiques sont très sensibles. Cependant, la dissémination large et rapide de ces facteurs de résistance et leur diver­

sité génétique ne sont pas compatibles avec une émer­

gence récente. Fin 2009, le nombre des bêtalactamases recensées s’élevait à 890.⁷ D’après leur diversité généti que, on estime qu’elles évoluent depuis au moins deux mil­

liards d’années. Cette hypothèse, d’une origine ancien ne, vient d’être confirmée par une étude des traces géné ti­

ques retrouvées en Alaska dans du sol gelé datant du pléistocène, il y a au moins 30 000 ans. Des gènes de résis­

tance à plusieurs classes d’antibiotiques ont été découverts : protéines T et M conférant une résistance aux tétracyclines, opéron van­X conférant une résistance à la vancomycine, enzyme AAC(3) modifiant les aminosides, bêta lactamase du groupe TEM, ribosome méthyltransférase Erm confé­

rant la résistance aux macrolides et aux streptogramines B.

Les protéines codées par ces gènes sont très similaires à celles que nous rencontrons à l’heure actuelle.⁸

NDM-1 (New Delhi métallo-bêtalactamase-1)

La NDM­1 est une carbapénémase de classe B qui pro­

cure une résistance à tous les bêtalactames, sauf l’aztréonam.

Les bactéries produisant la NDM­1 sont malheureusement souvent résistantes à l’aztréonam par un autre mécanisme.

La NDM­1 se transmet facilement d’une bactérie à l’autre par un plasmide qui porte aussi des gènes de résistance à d’autres classes d’antibiotiques, par exemple les fluoro­

quinolones et les aminosides. Souvent, seules la colistine et la tigécycline restent actives, mais ces antibiotiques ont des effets indésirables significatifs, sont moins efficaces que les antibiotiques conventionnels et sont coûteux. Des entérobactéries porteuses de NDM­1 ont été découvertes pour la première fois en 2008 en Grande­Bretagne, rame­

nées d’Inde ou du Pakistan.⁹ NDM­1 a été isolée ensuite au Canada, en Australie, au Japon, en Suède, en Belgique, en Hollande, à Taiwan, en Chine, en Israël, et tout récem­

ment en Afrique du Sud, mais pas en Suisse pour l’instant.

Les patients sources revenaient d’Inde ou du Pakistan après

des traitements médicaux, telle de la chirurgie esthétique.

La NDM­1 semble se répandre rapidement dans l’envi­

ronnement dans ces régions. Des bactéries avec NDM­1 ont été isolées d’eau prélevée dans des rigoles ou des flaques dans la rue à New Delhi et même de quelques échantil­

lons d’eau du robinet.¹⁰ Une étude présentée lors d’un ré­

cent congrès à New Dehli a recensé en cinq mois 2500 iso­

lats NDM­1 positifs dans les soins intensifs et 2700 dans les services généraux au Sir ganga ram hospital, un célèbre hôpital de New Dehli. Ces patients souffraient en majorité de pneumonies et d’infections à E. coli.¹¹ Une unité de soins intensifs néonataux a rapporté quatre décès dus à des in­

fections intraitables par germes NDM­1.¹² La gravité de la situation est difficile à évaluer car les autorités tendent à occulter le problème pour préserver le tourisme médical, une industrie très prospère. Les coauteurs indiens de l’ar­

ticle initial ⁹ auraient reçu des menaces de représailles, au point que l’article suivant (Walsh¹⁰) a dû être écrit sans coauteurs indiens.¹³

Il semble donc actuellement prudent d’isoler les patients hospitalisés en Suisse après des hospitalisations en Inde ou au Pakistan. Le problème risque cependant d’être dif­

ficile à juguler sur le long terme car les voyages touristi­

ques sont un facteur de risque de colonisation, même sans hospitalisation. Sur 100 Suédois adultes, négatifs au départ, 24 sont revenus porteurs de bêtalactamases à spectre élargi après des voyages d’une durée médiane de deux semai nes en Afrique, Asie, Moyen­Orient ou Europe du Sud.¹⁴

bronchopneumopathiechronique obstructive

Une étude prospective a suivi deux groupes de patients souffrant de BPCO, randomisés à recevoir 250 mg/jour d’azi­

thromycine (1142 patients) ou un placebo (572 patients).

Le suivi a été complet pour environ 90% des patients dans chaque groupe. Le délai médian de survenue d’une pre­

mière exacerbation a été de 266 jours sous azithromycine et 174 jours sous placebo (p l 0,001). Le risque de survenue d’une exacerbation dans le groupe sous azithromycine s’est élevé à 0,73 par rapport au placebo (p l 0,001). Le score fonctionnel était meilleur dans le groupe sous azithromy­

cine. Les patients sous azithromycine ont présenté une tendance à la perte acoustique plus importante (p = 0,04).

Les auteurs concluent que l’azithromycine diminue les exa­

cerbations de BPCO, améliore la capacité fonctionnelle, mais présente un possible risque de perte auditive.¹⁵

Cette étude bien conduite laisse cependant quelques zones d’ombres. Les auteurs mentionnent des propriétés immunomodulatrices du macrolide, mais n’ont pas mesuré de marqueurs. Si le mécanisme protecteur est essentielle­

ment antibactérien, l’induction de résistance, constatée chez les patients placés sous azithromycine, pourrait diminuer l’efficacité du traitement. Il y a également un risque que les résistances se répandent dans la population.

infectionsurinaires

Barbosa­Cesnik et coll. remettent en question la valeur prophylactique du jus de canneberge contre les récur­

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rences d’infections urinaires (IU). Ils ont réalisé une étude en double aveugle chez 319 jeunes femmes ayant eu au moins un épisode d’IU aiguë. Les participantes absorbaient deux fois par jour 240 ml de jus de canneberge ou le même volume d’un placebo coloré et parfumé pour simuler le jus de canneberge. L’adhérence au protocole a été évaluée par questionnaire. Les participantes étaient évaluées d’of­

fice à trois et six mois et en cas de récidive. L’incidence de récidive entre les groupes s’est en fait avérée légèrement plus élevée dans le groupe canneberge (placebo 14,6%, canneberge 19,3%, p = 0,21). Ce résultat n’était pas influencé par la fréquence des rapports sexuels ou le nombre d’IU préalables.¹⁶

maladiedelyme

La Borréliose est une maladie fréquente, guérissable par antibiothérapie. Certains patients, bien qu’adéquatement traités, présentent des symptômes persistants, tels qu’une fatigue, des douleurs, des troubles de concentration et de mémoire, souvent attribués à des troubles somatoformes.

Depuis quelques années, nous disposons d’un test im­

munologique, le dosage des Ig anti­VlsE, une glycoprotéine de surface de Borrelia sp., dont la concentration plasmati­

que diminue rapidement suite à un traitement ad hoc, si­

gnifiant l’éradication de Borrelia. Abhishek et coll. ont col­

lecté les sérums de patients traités pour une Borréliose précoce ou disséminée et les ont répartis en deux groupes : guéris (quatorze patients) ou avec symptômes résiduels (54 patients). Vingt sujets en bonne santé, séronégatifs pour Borrelia sp., faisaient office de groupe contrôle. Ils ont quan­

tifié l’immunoréaction à divers antigènes borréliens (p18, p25, p28, p30, p31, p34, p39, p41, p45, p58, p66, p93, VlsE et OSP­a purifiée si présence d’une bande 31­kDa à l’immu­

noblot). Chez les patients avec syndromes post­Lyme, la réactivité aux antigènes p28 (p l 0,05), p30 (p l 0,05), p31 (p l 0,0001), et p34 (p l 0,05) s’est avérée plus fréquente que dans les deux autres groupes. De même, la réactivité à r­OspA était significativement plus forte chez ces patients.¹⁷

Cette étude suggère l’existence d’un réel mécanisme immunologique à l’origine de syndromes post­Lyme, en­

tité énigmatique bien plus fréquemment évoquée sur in­

ternet que dans la littérature médicale. Borrelia est­elle encore vivante au sein de l’organisme ? S’agit­il d’un effet immunologique ? Faut­il retraiter avec des antibiotiques et suivre ces index immunologiques ? Si oui, combien de temps ? En association avec des corticostéroïdes ? Ces questions pourraient trouver réponse grâce à des mesures objectives de l’activité de la maladie, fût­elle infectieuse et/ou inflammatoire. Ces résultats doivent être confirmés pour nos espèces indigènes de Borrelia, car l’étude a été faite aux Etats­Unis où l’espèce endémique est différente.

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Implications pratiques

La relation présumée entre autisme et ROR (rougeole – oreillons – rubéole) est définitivement exclue. L’article qui semblait lui donner une caution scientifique était basé sur des données falsifiées

L’intégration du nouveau vaccin antipneumococcique 13-valent aux vaccins de base devrait être sérieusement considérée La découverte de gènes de résistance aux antibiotiques datant de 30 000 ans prouve leur ancienneté. La New Dehli métallo-bêtalactamase-1 se répand largement dans l’environ- nement en Inde

L’administration d’azithromycine diminue les exacerbations des BPCO, mais l’augmentation des résistances aux macroli- des serait probablement un tribut à payer si ce traitement était généralisé

Le jus de canneberge est inefficace dans la prévention des infections urinaires à répétition chez la femme

Un profil sérologique particulier semble conforter l’idée que le syndrome post-Lyme peut être une réelle entité clinique

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1 Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, et al. Ileal- lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998;351:637-41, (retraction Lancet 2010;375:445).

2 Godlee F, Smith J, Marcovitch H. Wakefield’s article linking MMR vaccine and autism was fraudulent. BMJ 2011;342:c7452.

3 Deer B. How the case against MMR vaccine was fixed. BMJ 2011;342:c5347.

4 Deer B. How the vaccine crisis was meant to make money. BMJ 2011;342:c5258.

5 Deer B. The Lancet’s two days to bury bad news.

BMJ 2011;342:c7001.

6 * Rosen JB, Thomas AR, Lexau CA, et al. Geographic variation in invasive pneumococcal disease following pneumococcal conjugate vaccine introduction in the United States. Clin Infect Dis 2011;53:137-43.

7 Bush K, Jacoby GA. Updated functional classifica- tion of b-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:969-76.

8 D’Costa VM, King CE, Kalan L, et al. Antibiotic re-

sistance is ancient. Nature 2011;477:457-61.

9 Kumarasamy KK, Toleman LA, Walsh TR, et al.

Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK : A molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect Dis 2010;10:

597-602.

10 Walsh TR, Weeks J, Livermore DM, Toleman MA.

Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhi environment and its implications for human health : An environmental point prevalence study. Lancet Infect Dis 2011;11:355-62.

11 Aggarwal KK, et al. India Today, 5 octobre 2011.

http://indiatoday.intoday.in/story/study-finds-high- levels- of-super-bug-ndm1-in-ganga-ram-hospital/1/153810.html 12 Singh V. CNN-IBN Live, 5 octobre 2011. http://

ibnlive.in.com/news/drug-resistant-infections-kill-60k- infants-a-year/190342-17.html

13 Sharma DC. Paying price for honest research. India Today, 14 avril 2011. http://indiatoday.intoday.in/story/

journal-of-association-of-physicians-of-india-japi-%E2

%80%94-had-said-one-year-ago-said-about-the-pre

sence-of-ndm-1-super-bug-in-new-delhi./2/135166.html 14 * Tängdén T, Cars O, Melhus A, Löwdin E. Foreign travel is a major risk factor for colonization with Esche- richia coli producing CTX-M-type extended spectrum beta-lactamases : A prospective study with Swedish volun teers. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:

3564-8.

15 Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689-98.

16 * Barbosa-Cesnik C, Brown MB, Buxton M, et al.

Cranberry juice fails to prevent recurrent urinary tract infection : Results from a randomized placebo-control- led trial. Clin Infect Dis 2011;52:23-30.

17 Chandra A, Wormser GP, Marques AR, Latov N, Alaedini A. Anti-Borrelia burgdorferi antibody profile in post-Lyme disease syndrome. Clin Vaccine Immunol 2011;18:767-71.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

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