ANTITUMORALE ET CHIMIOTHERAPIE ANTITUMORAUX

ANTITUMORAUX

ET CHIMIOTHERAPIE ANTITUMORALE

Claude PETIT

2016-17

ANTITUMORAUX ET CHIMIOTHERAPIE ANTITUMORALE

1- Particularités pharmacologiques:

Mots-clés

1.1- Sélectivité et sensibilité 1.2- Vascularisation

1.3- Chronopharmacologie

3- Définition des protocoles et des posologies;

Résistances, causes d’échecs.

4- Surveillance de la toxicité

5- Bonnes pratiques cliniques et législation 2- Classes thérapeutiques

2.1- Antimétabolites 2.2- Alkylants

2.3- Inhibiteurs de la polymérisation des tubulines 2.4- Inhibiteurs de la Tyrosine Kinase

2.5- Corticoïdes et AINS

TUMEUR

CYCLE CELLULAIRE ONCOGENES

RYTHMES BIOLOGIQUES NEOVASCULARISATION

PHENOTYPE MUTATEUR LESIONS DU GENOME

MUTAGENESE

INSTABILITE CHROMOS.

CARACTERE INVASIF

MOTS-CLES

LA SENSIBILITE D’UNE CELLULE TUMORALE EST

SOUVENT VARIABLE EN FONCTION DE LA PHASE

100

10

0

% cellules survivantes

Bléomycine 1mg/ml, 30 min CELLULES TUMORALES

EN CULTURE

G1 S

G2 M

t

TEMPS DE DOUBLEMENT (HOMME)

LYMPHOME DE BURKITT : 2-5 jours CARCINOME TESTICULAIRE : 21 OSTEOSARCOME : 34

MALADIE DE HODGKIN : 38

ADENOCARCINOME DU COLON : 96 ADENOCARCINOME DU SEIN : 134

ADENOCARCINOME DU POUMON: 134

ACCESSIBILITE DE LA TUMEUR

- Vascularisation de la tumeur - Zones de nécrose

- Voie d’administration

CHRONOBIOLOGIE

ET DIFFERENCES

INDIVIDUELLES

LE FLUX SANGUIN A L’INTERIEUR D’UNE TUMEUR PRESENTE UNE VARIATION CIRCADIENNE

D’UN FACTEUR CINQ.

LA REPARATION DE L’ADN VARIE D’UN FACTEUR 10

( Souris, 2009).

COMME LES ANTIBIOTIQUES, LES ANTITUMORAUX

PEUVENT ETRE DEPENDANTS DE LA CONCENTRATION ET/OU DU TEMPS DE CONTACT.

Ex: antimétabolites:Temps dépendants

alkylants: Concentration dépendants

ANTITUMORAUX ET CHIMIOTHERAPIE ANTITUMORALE

1- Particularités pharmacologiques:

Mots-clés

1.1- Sélectivité et sensibilité 1.2- Vascularisation

1.3- Chronopharmacologie

3- Définition des protocoles et des posologies;

Résistances, causes d’échecs.

4- Surveillance de la toxicité

5- Bonnes pratiques cliniques et législation 2- Classes thérapeutiques

2.1- Antimétabolites 2.2- Alkylants

2.3- Inhibiteurs de la polymérisation des tubulines 2.4- Inhibiteurs de la Tyrosine Kinase

2.5- Corticoïdes et AINS

ANTIMETABOLITES: INHIBENT LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES OU DES PROTEINES; agissent en phase S

Methotrexate 5-Fluorouracile

L-asparaginase

METHOTREXATE (Ledertrexate

, novatrex

)

ACIDE FOLIQUE

H

ANTIMETABOLITES

ANTIMETABOLITES

5-FLUOROURACILE

fluorodeoxyuridine monophosphate

fluorodeoxyuridine triphosphate

fluorouridine triphosphate Dihydrofluorouracile

(inactivation)

80%

L-ASPARAGINASE Kidrolase

ANTIMETABOLITES

Enzyme d’origine bactérienne clivant l’asparagine

L-asparagine non synthétisée par certaines cellules leucosiques

Toxique malgré cette spécificité mais semble AB supportée chez le chien.

NON GENOTOXIQUE

ALKYLANTS ET APPARENTES: LESENT L’ADN Agissent sur tout le cycle cellulaire

ALKYLANTS POLYFONCTIONNELS Cyclophosphamide (Endoxan

)

Cisplatine (Cisplatyl

) Carboplatine

METHYLANTS et APPARENTES Lomustine (Bélustine

)

ANTIBIOTIQUES inhibiteurs de la topoisomérase II

Doxorubicine (Adriamycine

)

Mitoxantrone

PONTAGE INTERBRINS

(ISC pour Interstrand Crosslinks)

ALKYLANTS

ALKYLANTS

CYCLOPHOSPHAMIDE

« moutarde azotée »

ALKYLANTS

Cisplatine

CISPLATINE

CARBOPLATINE

ALKYLANTS

METHYLANT

LOMUSTINE (Nitrosourée)

Cl-CH2-CH2

2- Chlorométhonium CH3⁺

Mécanisme d'action: résistances croisées rares. Facteur limitant: neutropénie.

METHYLATION DE LA GUANINE

GC AT: TRANSITION

23

Repair by reversion of the lesion:

ANTIBIOTIQUES INDUISANT DES RADICAUX LIBRES:

HYDROXYLATIONS ET CASSURES Plus actifs en G2/M

BLEOMYCINE

+ Fe⁺⁺

OH^. OH^.

OH^. OH^.

OH^. OH^. OH^.

ANTIBIOTIQUES INHIBITEURS DE LA TOPOISOMERASE II:

PROVOQUENT DES CASSURES DOUBLE BRIN Plus actifs en phase S

DOXORUBICINE (ADRIAMYCINE)

OH^. OH^.

OH^. OH^.

OH^. OH^. OH^.

Inhibition de la topoisomérase II, induction de lésions oxydatives

Les poisons des topoisomérases forment un complexe avec la topo et l’ADN DSB

LA TOPOISOMERASE II a DEROULE L’ADN, EN

CREANT DES COUPURES DOUBLE-BRINS QU’ELLE REPARE IMMEDIATEMENT

nb: On peut introduire des fragments d’ADN « cassés » dans des cellules tumorales pour les radiosensibiliser (2009).

« POISONS » DE LA TOPOISOMERASE II

ANTIMITOTIQUES: « POISONS DU FUSEAU »:

Agissent en phase M

Vincristine

Vinblastine

ANTIMITOTIQUES

Vinblastine (Velbe

) Vincristine (Oncovin

)

Taxanes (paclitaxel): inhib.dépoly

INHIBITEURS DE LA

POLYMERISATION DES

TUBULINES

http://cmbi.bjmu.edu.cn/news/0610/69.htm

INHIBITEURS DE RECEPTEURS A TK

Agissent en phase G1

IMATINIB

MASITINIB MASIVET ^nd (Véto) Mastocytomes

- ---- « INIB »

C-KIT PDGF

VEGF SUNITINIB SORAFENIB

Anti-angiogènes

INHIBITEURS DE RECEPTEURS A TK

NB: Ac MONOCLONAUX ANTI-VEGF:

BEVACIZUMAB (AVASTIN ^nd)

MASITINIB

Survie 12 mois Survie 24 mois Médiane de survie MASITINIB- 202 chiens- 2008

TRAITES 57% 31% 517 j TEMOINS 42% 23% 340 j NON-GENOTOXIQUES

CORTICOÏDES ET AINS: TRAITEMENTS ADJUVANTS Essentiellement: anti PGE2

Prednisone

Inhibiteurs de COX-2: Piroxicam, Firocoxib…

Rétablissement de l’apoptose,

Réduction de l’immunosuppression Réduction de la néoangiogenèse

Plus toxique mais non immunodépresseur. Associer à antiacides.

Lymphomes et leucoses. Traitement adjuvant à court terme.

+ antipyrétiques:

l’hyperthermie potentialise la toxicité de nombreux antitumoraux.

DOXYCYCLINE

*Cytostatique/cytotoxique par inhibition de métalloprotéinases de la matrice mitochondriale.

*Inhibe l’angiogenèse en rétablissant l’activité thrombospondine1.

Accumulation dans l’os: prévention potentielle des métastases osseuses, particulièrement tumeurs mammaires et prostatiques.

Utilisée en chimiothérapie vétérinaire Pb: antibiotique!

Synergie avec les inhibiteurs de COX-2 (cellules tumorales en culture):

ANTITUMORAUX ET CHIMIOTHERAPIE ANTITUMORALE

1- Particularités pharmacologiques:

Mots-clés

1.1- Sélectivité et sensibilité 1.2- Vascularisation

1.3- Chronopharmacologie

3- Définition des protocoles et des posologies;

Résistances, causes d’échecs.

4- Surveillance de la toxicité

5- Bonnes pratiques cliniques et législation 2- Classes thérapeutiques

2.1- Antimétabolites 2.2- Alkylants

2.3- Inhibiteurs de la polymérisation des tubulines 2.4- Inhibiteurs de la Tyrosine Kinase

2.5- Corticoïdes et AINS

A partir de la première cellule cancéreuse, 30 doublements sont nécessaires Pour arriver à 10⁹ cellules, soit le seuil de détection clinique moyen

(1 centimètre, 1gramme).

La croissance est exponentielle

N _t = N ₀ e ^kt

k= cinétique nette = cinétique de production – cinétique de destruction.

Taille de La tumeur

Mitoses

K(prod)

Mort

cellulaire K(dest)

Il reste 10 doublements pour que la tumeur atteigne 1 kg.

12 10 8 6 4 2 0 Log Cell.

tumorales

Temps Rémission

Guérison Rechute

Tumeur détectable Diagnostic/

Traitement

nb: tous schémas intermédiaires possibles…

L’EFFET DU TRAITEMENT EST TOUJOURS PROPORTIONNEL AU NOMBRE DE CELLULES TUMORALES.

SI UN TRAITEMENT TUE 99% DES CELLULES, UNE TUMEUR DE 1 cm DISPARAÎT CLINIQUEMENT MAIS IL RESTE 10⁶ CELLULES.

SUR UNE TUMEUR DE 100 grammes (10¹¹ cellules), IL RESTERA 10⁹ CELLULES POUR UNE MÊME EFFICACITE RELATIVE.

LA CHIRURGIE EST DONC PRIORITAIRE SI ELLE EST POSSIBLE.

L’IRRADIATION POST-CHIMIOTHERAPIE EST TOUJOURS A CONSIDERER.

SURVIE A CINQ ANS (H) ET MEDIANE DE SURVIE

Médiane de survie: durée de suivi pour laquelle la moitié des sujets sont décédés;

Evalue plus rapidement l'effet d'une nouvelle thérapeutique mais ne préjuge pas de l'efficacité finale.

EXEMPLE DE PROTOCOLES

http://www.gcvs.com/oncology/pwc/gcvoprotocols.htm http://www.vspn.org/Library/Misc/VSPN_M02045.htm

http://www.oncolink.com/types/subsection.cfm?c=22&s=69&ss=548

LA VARIABILITE MOLECULAIRE ENTRE CANCERS ET AU SEIN D’UN MEME INDIVIDU EST ENORME;

LES « RECETTES DE CUISINE » SONT INADAPTEES MAIS

INEVITABLES EN MEDECINE VETERINAIRE;

Traitement curatif: tuer toutes les cellules cancéreuses.

Traitement palliatif: éviter le développement de la tumeur améliorer la qualité de vie.

Régime d’induction: pour obtenir une rémission.

Régime de maintenance: pour transformer la rémission en guérison.

Protocole: choix des molécules, des doses, des modes d’administration et de la durée du traitement.

DEFINITIONS

A = Adriamycin, 30

mg/m² or 1 mg/kg D = Doxycycline, 50 mg/10 kg, daily

MT = Methotrexate, 0.5 mg/m²

B = Bleomycin,

2 mg/m² E = Elspar,

(L-asparaginase) 10,000 IU/m²

P = Piroxicam, 0.3 mg/kg, daily (with an antacid)

C =

Cyclophosphamide, 200-300 mg/m²

divided over 4 days (50-100 mg/m² in Protocol 10).

L = Leukeran, (chlorambucil)

4 mg/m²

V = Vincristine, 0.5 mg/m²

CB = Carboplatin, 200 (cat) or 300 (dog) mg/m²

M = Mitoxantrone, 5 mg/m²

Weeks Protocol 1 Proto 2 Proto 3 Proto 4 Proto 5 Proto 6 Proto 7 Proto 8 Proto 9 Proto 10

1 A A CB M CB V, E V V BL V,D,P

2 CB C C V BL C,D,P

3 A CB CB A V BL C,D,P

4 CB M CB V V BL V,D,P

5 A CB C V Go to 10 BL C,D,P

6 A CB C Go to

10 C,D,P

7 A CB M Go to 10 V, E A V,D,P

8 CB C C,D,P

9 A V C,D,P

10 CB M V V,D,P

11 A C C C,D,P

12 Go to 10 C,D,P

13 CB CB M V, E V V,D,P

14 C C,D,P

15 MT C,D,P

16 Go to

10 Go to 10 Go to

10 V V,D,P

17 C V C,D,P

18 C,D,P

19 V, E C V,D,P

20 C C,D,P

21 V C,D,P

22 V V,D,P

23 C MT C,D,P

24 C,D,P

25 V, E V V,D,P

For all protocols, consider concurrent irradiation

Protocol 1: Osteosarcoma, Hemangiosarcoma, Soft Tissue Carcinomas &

Adenocarcinomas.

Protocol 2: Osteosarcoma, Bladder Tumors.

Protocol 3: Osteosarcoma, Thyroid Carcinoma, & Lung Tumors.

Protocol 4: Bladder Tumors, Feline Injection-Site Associated Sarcomas.

Protocol 5: Oral and Subungal Melanomas (Carboplatin is 90 mg/m² IV weekly). Tamoxifen may also be indicated.

Protocol 6: Lymphoma (continue as scheduled for 18 months; consider adding Doxycyline daily).

Protocol 7: Lymphoma (continue as scheduled for 18 months). Soft Tissue Tumors (excluding the use of Elspar). Consider concurrent radiation.

Protocol 8: Mast Cell Tumors, Cutaneous Lymphomas. Consider concurrent radiation. CCNU may also be indicated.

Protocol 9: Tonsillar Squamous Cell Carcinoma.

Protocol 10:Maintenance Protocol for various malignancies (Cytoxan is 100 mg/m²; Leukeran can be substituted).

Supportive Drugs :

Metoclopramide (Primperid), 0.5 mg/kg PO every 8 hours for 5 days Sulfasalazine (Salazopyrine), 33 mg/kg PO every 8 hours for 5 days Cimetidine(Tagamet), 4 mg/kg PO every 8-12 hours

DOSES: DANS LA LITTÉRATURE, GENERALEMENT EN mg/m ²

Empirique

Transposition directe de médecine humaine

« Tables de conversion » discutables

 

000 ,

10

10  PVg

 

000 ,

10 1 ,

10  PVg

SURFACE CORPORELLE

CHIEN:

CHAT:

Les incertitudes sont inacceptables aux tailles extrêmes

• Arrington et al. AJVR 55(11) 1587-92

– 30 mg/m

Adriamycine

• Chiens <10 kg reçoivent plus de 1.5 mg/kg

– Fréquence de toxicité augmentée

• Chiens >10 kg reçoivent moins de 1.0 mg/kg

• Donc: fausse impression de précision de dose

AUTANT QUE POSSIBLE, UTILISER DES DOSES EN mg/kg nb: les doses en mg/m² ne sont pas utilisées chez les enfants

CARCINOME EPIDERMOÏDE, CHAT

Doxorubicine 1 mg/kg 12 semaines

Maintenance S13-25 En alternance:

Une semaine VDP

Vincristine 0.5 mg/m2 Doxycycline 5 mg/kg/j

Piroxicam 0.3 mg/kg + antiacide Une semaine CDP

Cyclophosphamide 50-100 mg/m2 Dose répartie sur 4 jours

+ DP

Coût: environ 2000 euros

Perfusion sur 15 min, + antihistaminique

LEUCOSE A MONOCYTES, CHIEN Doxorubicine 1 mg/kg

5 fois ttes les 2 semaines, 25 semaines Taux de réponses: 88%

Médiane de rémission: 205 jours

Coût: 2000 euros

SARCOÏDE, CHEVAL

5-FU 50 mg/ml: 1 ml

Adrénaline 1/10000: 0.1 ml Huile de sésame: 2 ml

Injections traçantes à 5 mm de distance autour et dans la tumeur.

Réitérer à J

3-4 traitements sont nécessaires pour obtenir 50% de régression

Ne pas dépasser 6 traitements (nécrose)

Ostéosarcome: métastases cérébrales, chien.

SACRIFICE

1- Antagonisme entre antitumoraux.

Ex: Le méthotrexate inhibe l’entrée des cellules en phase S. Un antitumoral spécifique de la phase S (antimétabolite) est moins efficace en présence de méthotrexate.

2- Une tumeur peut être hors d’atteinte de l’antitumoral: SNC, centre d’une tumeur mal vascularisée.

3- La toxicité pour les cellules de l’hôte peut être trop peu différente de celle pour les cellules tumorales.

4- Les tumeurs à faible croissance et long temps de doublement répondent moins bien à la chimiothérapie.

5- La tumeur peut être trop volumineuse et/ou contenir des cellules résistantes.

6- L’anticancéreux peut être inactivé par le métabolisme avant d’atteindre la plupart des cellules.

7- Une première chimiothérapie peut avoir sélectionné des cellules résistantes, notamment à forte activité de réparation de l’ADN (aussi en cours de traitement).

8- L’état général du patient ne lui permet pas de supporter une chimiothérapie.

LES CAUSES D’ECHEC SONT NOMBREUSES

LES CELLULES TUMORALES ONT UN PHENOTYPE MUTATEUR.

TOUTE PRESSION DE SELECTION, PARTICULIEREMENT UNE

CONCENTRATION INSUFFISANTE EN ANTITUMORAL, INDUIT

FACILEMENT DES RESISTANCES.

LES CAUSES DE RESISTANCE SONT MULTIPLES

Inactivation de la molécule

Ex: conjugaison par GSH. Alkylants, antimétabolites.

Inhibition de la bioactivation Antimétabolites.

Augmentation de l’enzyme cible ou du récepteur Ex: méthotrexate et DHFR.

Diminution de l’affinité pour l’enzyme ou le récepteur cibles Antimétabolites.

Augmentation de la réparation des lésions de l’ADN produites par l’antitumoral

Alkylants.

Phénotype MDR (multidrug resistance)

Toutes molécules.

« Pompes membranaires » (glycoprotéines) d’efflux

ATP ADP

RESISTANCE MDR

ANTITUMORAUX ET CHIMIOTHERAPIE ANTITUMORALE

1- Particularités pharmacologiques:

Mots-clés

1.1- Sélectivité et sensibilité 1.2- Vascularisation

1.3- Chronopharmacologie

3- Définition des protocoles et des posologies;

Résistances, causes d’échecs.

4- Surveillance de la toxicité

5- Bonnes pratiques cliniques et législation 2- Classes thérapeutiques

2.1- Antimétabolites 2.2- Alkylants

2.3- Inhibiteurs de la polymérisation des tubulines 2.4- Inhibiteurs de la Tyrosine Kinase

2.5- Corticoïdes et AINS

Pas de chimiothérapie antitumorale sans effets secondaires ni toxicité

Variable selon l’animal et la molécule:

Chaque cas est unique.

Toxicité commune, >aiguë

Toxicité de famille, > chronique

COURBE DE TOXICITE TYPIQUE D’UN ANTITUMORAL:

TOXICITE COMMUNE

Hématologique La plus répandue Tous antitumoraux

RISQUE SEPTIQUE: bactéries d’origine intestinale

Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus, Escherichia coli.

Choc septique: 40-90% de mortalité.

Antibiothérapie (bactéricide, voie parentérale), fluidothérapie.

THROMBOCYTOPENIE: cause rarement des signes cliniques

ANEMIE: rare et tardive (3-4 mois)

NEUTROPENIE: en 5-7 jours, disparaît en 36-72h à l’arrêt du tt

Gastro-intestinale

Vomissements Diarrhée

Intensité et fréquence variables Traitement symptomatique

TOXICITE COMMUNE

Anorexie (> chat)

Immunologique

Réaction anaphylactoïde par dégranulation des mastocytes.

Doxorubicine

L-asparaginase, …

Prévention: utiliser un antihistaminique

Syndrôme aigu de lyse de la tumeur

Surcharge rénale

Augmentation urée, phosphates, K

Restaurer l’équilibre hydro-électrolytique

TOXICITE COMMUNE

Dermatologique

Alopécie

Fréquente: chiens à pelage laineux (caniche), chats à poils courts.

Hyperpigmentation

Doxorubicine

Nécrose locale

En cas d’extravasation: vincristine, vinblastine, doxorubicine

Surveiller les suites et informer les propriétaires

TOXICITE COMMUNE

EXTRAVASATION

REGLES GENERALES

-Arrêter la perfusion

-Maintenir le catheter en place

-Aspirer tout liquide résiduel autour du site d’injection

-Surveiller l’animal dans les semaines qui suivent et mettre en place

éventuellement un traitement symptomatique.

Dealing With Chemotherapy Extravasations: A New Technique Villalobos J Am Anim Hosp Assoc.2006; 42: 321-325

Rénale

TOXICITE DE FAMILLE

CHIEN: cisplatine, méthotrexate, doxorubicine.

CHAT: Doxorubicine.

Favoriser la diurèse

Modifier le traitement

Pancréatique

Cisplatine

L-asparaginase

Pancréatite hémorragique

TOXICITE DE FAMILLE

Vésicale

Cyclophosphamide à long terme (18 semaines)

Modifier le protocole, assurer la diurèse, antibiothérapie, Antiinflammatoires.

Cystite hémorragique stérile Chien > chat

L’acroléine, métabolite du CP, induit l’apoptose des plaquettes.

TOXICITE DE FAMILLE

Cardiaque

TOXICITE DE FAMILLE

Doxorubicine

CHIEN > CHAT

Cardiopathies aiguës: arythmie, tachycardie, chute PA.

Changer de protocole

Cardiopathies chroniques: dilatation, perte de fibrilles.

Hépatique

TOXICITE DE FAMILLE

Possible avec: stéroïdes, cyclophosphamide, méthotrexate

> l-asparaginase

Nerveuse

TOXICITE DE FAMILLE

5-fluorouracile

CHIEN: 3-12 semaines

Excitation, ataxie cérebelleuse, mort.

Cisplatine:

convulsions, mort.

CONTRE-INDIQUE CHEZ LE CHAT

Pulmonaire

TOXICITE DE FAMILLE

Cisplatine, chat: OAP

CONTRE-INDIQUE CHEZ LE CHAT

Bléomycine: fibrose pulmonaire

production de radicaux libres (cf paraquat)

ANTITUMORAUX ET CHIMIOTHERAPIE ANTITUMORALE

1- Particularités pharmacologiques:

Mots-clés

1.1- Sélectivité et sensibilité 1.2- Vascularisation

1.3- Chronopharmacologie

3- Définition des protocoles et des posologies;

Résistances, causes d’échecs.

4- Surveillance de la toxicité

5- Bonnes pratiques cliniques et législation 2- Classes thérapeutiques

2.1- Antimétabolites 2.2- Alkylants

2.3- Inhibiteurs de la polymérisation des tubulines 2.4- Inhibiteurs de la Tyrosine Kinase

2.5- Corticoïdes et AINS

RISQUES POUR LES OPERATEURS ?

CANCEROGENESE?

EMBRYOTOXICITE IMMUNOTOXICITE

TROUBLES GENERAUX AIGUS ET CHRONIQUES SIGNALES:

Malaises, diarrhée, céphalées, nausées;

Chutes de cheveux, altérations hépatiques.

TROUBLES LOCAUX:

Causticité lors de projections cutanées ou oculaires.

LA PLUPART DES ANTITUMORAUX SONT FORTEMENT MUTAGENES.

TOUTES LES SUBSTANCES MUTAGENES SONT POTENTIELLEMENT CANCEROGENES;

GENOTOXICITE

LESIONS DE L’ADN MESUREES CHEZ DES INFIRMIERES MANIPULANT DES ANTICANCEREUX.

Infirmières n Ampleur des lésions sur 200 cellules sanguines Aucune Légère Moyenne Forte

Sans protection 17 114 48 25 13 Avec protection 13 167 22 5 5

Significatif p < 0.05

(Test COMET)

Dommages génétiques > 10 perfs/semaine.

- Pas de dommages chromosomiques observés en-dessous de 25 manipulations/semaine.

103 infirmières, 46 non exposées, 46 25 fois/sem, 17 de 25 à plus de 100.

- Augmentation d’un facteur 2 à 4 en cas de

manipulation exclusive d’alkylants.

EMBRYOTOXICITE

AVORTEMENTS:

Avortements spontanés plus fréquents chez les infirmières ayant manipulé des cytostatiques pendant le premier

trimestre de grossesse.

MALFORMATIONS EMBRYO-FŒTALES:

Fréquence significativement plus élevée chez les infirmières

manipulant fréquemment des cytostatiques.

Sur 6707 naissances:

Utilisation d’antitumoraux: risques d’avortement

x2, x3,5 chez les femmes nullipares. > Avortements précoces (avant la 12

semaine).

Utilisation de stérilisants (formol, oxyde d’éthylène):

risques d’avortement x2,

> Avortements tardifs (12

- 20

semaine).

ALLERGIES

Fréquence comparable aux allergies médicamenteuses (pénicillines), à la

chlorhexidine ou aux composants des gants.

Femmes plus fréquemment, exposition cutanée.

Manifestations cutanées majoritaires.

7 jours après la fin d’un traitement

les concentrations sériques sont indétectables

ou (rarement) à la limite de détection.

Et avant 7jours? Ex: cisplatine, chien

FARRIS et al,

Molécule Espèce Dose [c] plasmmg/ml Excrétion

Cisplatine Chien 3 mg/kg ip 1 après 48h Urinaire, 50% en 24h

Cytarabine chien 50 mg/m2 sc 0,1 après 8h

25 mg/m2/h 8h 1 6h après fin de perf Urinaire, totale en 48h

Doxorubicine chien 0,5 mg/kg iv 0,01 après 1h Urinaire, lente (21j)

Melphalan chien 1 mg/kg iv 0,01 après 5h Urinaire lente (10j) 50% ,Fèces 25%

Methotrexate chien 2,5 mg/kg iv 0,1 après 20h > Urinaire, en 12h

Mitoxantrone chat 0,3 mg/kg iv 0,1 après 5h >fécale, urinaire, lente Vincristine chien 0,5 mg/kg iv 0,03 après 30 min >fécale, urinaire, 72h

Persistance sérique de quelques antitumoraux dans les premiers

jours après traitement (d’après divers auteurs) .

RELATIVISER L’EXPOSITION!

Ex: DOXORUBICINE

Dose: 1.74 mg/kg chez le chat

Si le manipulateur (60 kg) absorbe 1 à 10 mg de produit, Ceci correspond à une dose de 1.7 10

à 1.7 10

mg/kg,

… soit entre 10 000 et 100 000 fois moins.

Une infirmière de milieu hospitalier réalise 10 à 100 perfusions/semaine ou plus;

PAS de seuil de toxicité pour l’allergie mais seuil de lésions génétiques estimé à > 25 perfusions/semaine.

Arrêté du 18 juin 2009

- Déclaration d’activité à l’Ordre

- Information et formation du personnel

- Surveillance médicale annuelle des intervenants

- Commande, réception et stockage des médicaments - Préparation (reconstitution, dilution, etc…) et

administration

- Gestion des souillures sur locaux, matériel ou personnel - Evacuation du matériel utilisé

- Gestion des animaux hospitalisés

- Elimination des excréta et vomissures

- Information des propriétaires et recueil de leur consentement.

Arrêté du 18 juin 2009 …/…

AEROSOLS

AU MINIMUM: Type FFP2SL

MASQUE DE CLASSE CHIMIQUE

LES GANTS EN LATEX PEUVENT ETRE PERMEABLES

RECOMMANDE: DEUX PAIRES.

URINES, FECES, VOMISSURES

c.petit@envt.fr

ANTICANCEREUX AUTORISES

CARBOPLATINE (ICL) CISPLATINE

MELPHALAN (moutarde azotée) LOMUSTINE (méthylant)

DOXORUBICINE (Topo II) MITOXANTRONE

METHOTREXATE (antimetab) CYTARABINE

VINCRISTINE (fuseau mito)

+ les non-génotoxiques vétérinaires (ex masitinib) Et ceux accessibles en pharmacie d’officine

AM 18 AOUT 2012

c.petit@envt.fr