WHO/HTM/GMP/2015.1
PROGRAMA MUNDIAL SOBRE PALUDISMO
Documento de política acerca de la primaquina en dosis única como gametocitocida en el paludismo por Plasmodium falciparum
Enero de 2015
Antecedentes
La primaquina se ha venido utilizando desde los primeros años cincuenta del siglo pasado y es la 8-aminoquinolina antipalúdica de uso más generalizado. En efecto, se ha usado ampliamente para el tratamiento radical del paludismo por Plasmodium vivax y por Plasmodium ovale y como un gametocitocida en dosis única en el paludismo por Plasmodium falciparum. La limitación principal de su empleo es la toxicidad hemolítica, ya que los antipalúdicos de 8-aminoquinolina producen anemia hemolítica aguda (AHA) dependiente de la dosis en las personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) causada por una afección genética ligada al cromosoma X. La prevalencia de la deficiencia de G6PD varía entre el 5 y el 32,5% en las zonas de paludismo endémico de África y Asia, y su distribución geográfica se traslapa con la del paludismo.
La administración de primaquina como gametocitocida tiene un gran potencial para reducir la transmisión del paludismo por P. falciparum en entornos de poca transmisión y, en consecuencia, puede prevenir la transmisión de la forma de esta enfermedad que es resistente a las artemisininas. En la edición de 2010 del manual Guidelines for the treatment of malaria, la OMS recomendaba agregar primaquina en dosis de 0,75 mg de base/kg (45 mg de base como dosis máxima para adultos) a las pautas terapéuticas de los programas dirigidos a reducir la transmisión de P. falciparum, «siempre y cuando se tuvieran en cuenta los riesgos de hemólisis en enfermos con deficiencia de G6PD». La disminución de la transmisión del paludismo mediante un gametocitocida solo reporta beneficio si una gran proporción de los habitantes reciben el medicamento. En vista de la incertidumbre frecuente en torno a la prevalencia y gravedad de la deficiencia de G6PD y de que por lo común las pruebas necesarias no se pueden hacer en el lugar de consulta, el temor a la AHA provocada por la primaquina ha restringido el cumplimiento de esta recomendación. La adopción por los países de la primaquina en dosis única como gametocitocida de P. falciparum ha sido variable; también hay cierta variación en las dosis recomendadas y su sincronización con respecto a la administración del tratamiento combinado basado en la artemisinina (TCA).
En agosto de 2012, la OMS convocó un grupo de examen de datos científicos para que analizara la política institucional acerca del uso de la primaquina en dosis única como gametocitocida en el paludismo causado por P. falciparum. La reunión tuvo los objetivos siguientes: examinar los datos científicos de la bibliografía y provenientes de estudios inéditos en torno a la eficacia y la seguridad de la primaquina en dosis única cuando se usaba como gametocitocida de P. falciparum; preparar respuestas preliminares a las preguntas seleccionadas por la Secretaría de la OMS y el Comité Asesor en Políticas sobre Paludismo (CAPP) sobre el uso de la primaquina;
formular recomendaciones para una declaración normativa acerca del uso de la primaquina en dosis única como gametocitocida administrada junto con el TCA; y señalar las lagunas en los conocimientos y priorizar el programa de investigaciones.1
1 El informe completo del grupo de examen de datos de investigación sobre la seguridad y eficacia de una dosis única de primaquina como gametocitocida de P. falciparum se puede consultar en el sitio web del Programa Mundial sobre el Paludismo de la OMS: https://www.who.int/malaria/mpac/sep2012/primaquine_single_dose_pf_erg_meeting_report_aug2012.pdf.
En septiembre de 2012, el CAPP hizo suyos los resultados del examen y el Grupo Técnico de Expertos en Quimioterapia Antipalúdica adaptó las recomendaciones para incluirlas en la tercera edición de las Guidelines for the treatment of malaria, como se describe en la sección que sigue.
Recomendación de la OMS
El examen de los datos de investigación acerca de la seguridad y la eficacia de la primaquina como gametocitocida en el paludismo causado por P. falciparum puso de manifiesto que una dosis única de 0,25 mg de base/kg bloquea eficazmente la transmisión y tiene pocas probabilidades de producir efectos tóxicos en los individuos afectados por cualquiera de las variantes de deficiencia de la G6PD. En consecuencia, la OMS recomienda lo siguiente:
En las zonas de transmisión poco intensa, para disminuir la transmisión adminístrese una sola dosis de 0,25 mg/kg de primaquina junto con el TCA a los enfermos de paludismo por P. falciparum (con la excepción de embarazadas, lactantes < 6 meses y madres que amamantan a lactantes de < 6 meses). No es necesario efectuar la prueba para descartar deficiencia de G6PD.
La disminución de la transmisión del paludismo con gametocitocidas solo reporta un beneficio colectivo si una gran proporción de los pacientes reciben estos medicamentos y si no existe un gran reservorio de portadores asintomáticos del parásito. Por lo tanto, es probable que esta estrategia solo resulte eficaz en zonas de transmisión poco intensa.
Consideraciones para la puesta en práctica de la nueva recomendación Administración
• Una dosis única de primaquina (0,25 mg de base/kg) se debe administrar a todos los pacientes con paludismo por P. falciparum confirmado por estudio parasitológico, con excepción de las embarazadas, las madres en los primeros 6 meses del amamantamiento y los niños menores de 6 meses, porque no hay datos suficientes de la seguridad en estos grupos.
• La dosis única de primaquina se debe agregar el primer día de la administración del TCA.2 No hay datos acerca de la sincronización óptima, pero las consideraciones prácticas y de salud pública se inclinan en favor del tratamiento directamente observado el primer día de la administración del TCA para lograr que la transmisión se bloquee lo antes posible en el curso de la infección y que se observe el tratamiento con una dosis única.
• La primaquina se tolera mejor si esta se toma con alimentos.
• Hay que descartar los antecedentes de hemólisis y, si estos son positivos, se debe advertir a la persona que esté atenta a la aparición de signos de AHA grave, como la orina oscura (determinada con ayuda de un gráfico de colores), y que busque atención médica si la orina se oscurece.
El riesgo de anemia hemolítica aguda (AHA) vinculado con una dosis única de primaquina
• Las personas cuya situación con respecto a la G6PD es normal tienen un riesgo muy bajo de sufrir efectos adversos graves. La primaquina es bien tolerada en dosis hasta de 45 mg si se toma con alimentos.
• En las personas con deficiencia de G6PD, el riesgo de AHA vinculado con una dosis de 45 mg de primaquina es del 100%; no obstante, la gravedad de la AHA es variable y casi siempre la hemólisis es subclínica. La gravedad de la AHA depende de la dosis de primaquina y de la variante de
2 En el anexo 1 se reúnen los datos de la relación dosis-respuesta de las 8-aminoquinolinas con la transmisibilidad del paludismo por P. falciparum.
Documento de política acerca de la primaquina en dosis única como gametocitocida en el paludismo por Plasmodium falciparum | 3
deficiencia de G6PD que padezca la persona; la variación es máxima en las mujeres heterocigóticas, pues estas tienen una proporción variable de eritrocitos circulantes con deficiencia de G6PD. Habida cuenta de que la pauta de 15 mg/día durante 14 días se ha usado extensamente en la curación radical y el tratamiento masivo sin tamizaje de la deficiencia de G6PD, cabe prever que la administración a adultos de una dosis única de 15 mg de primaquina (0,25 mg de base/kg) no cause una hemólisis de importancia clínica en las personas con deficiencia de G6PD.
La necesidad de efectuar la prueba de la deficiencia de G6PD antes de administrar una dosis baja única de primaquina
• No es probable que las personas con una concentración normal de G6PD o con deficiencia de esta enzima presenten hemólisis de importancia clínica cuando reciben una dosis única para adulto de 15 mg de primaquina (0,25 mg de base/kg). Por lo tanto, no es necesario practicar la prueba sistemática de la deficiencia de G6PD antes de administrar dicha dosis única.
Detección sobre el terreno de la hemólisis provocada por la primaquina en personas cuya situación con respecto a la G6PD se desconoce
• Se informará a los pacientes y las personas que los cuidan del riesgo de AHA, indicándoles que vigilen el color de la orina y suspendan el medicamento y acudan al médico si la orina se pone oscura. Hay que seguir muy de cerca a los niños pequeños.
• Se capacitará al personal sanitario, con ayuda de materiales didácticos apropiados, para que reconozca los síntomas y determine cuándo remitir a los pacientes para una valoración más completa. Hay que estar atento a la aparición de dolor de espalda, orina oscura, ictericia, fiebre, mareos y falta de aire.
Tratamiento de los efectos secundarios
• Suspender la administración de la primaquina (si se están administrando varias dosis).
• Instaurar la hidratación oral.
• Remitir a un hospital.
• Efectuar la valoración clínica.
• Comprobar los valores de hemoglobina o hematocrito.
• A ser posible, determinar la creatinina o urea en plasma o suero.
• Si resulta necesario, administrar una transfusión de sangre, a tenor de estas pautas:
o hemoglobina < 7 g/dL: transfundir
o hemoglobina < 9 g/dL acompañada de hemólisis: transfundir
o hemoglobina 7-9 g/dL o > 9 g/dL sin signos de hemólisis: tratamiento cuidadoso con líquidos y vigilancia del color de la orina.
Beneficios esperados
• La administración de primaquina a pacientes con paludismo por P. falciparum confirmado en dosis única de 0,25 mg/kg el primer día del TCA impide eficazmente que los gametocitos infecten a los vectores. Se prevé que esta nueva recomendación resulte beneficiosa sobre todo en las zonas amenazadas por la resistencia a la artemisinina y en aquellas que cuentan con programas de eliminación.
• Casi en ninguna zona de paludismo endémico se cuenta con la capacidad de efectuar la prueba de la G6PD, y el desconocimiento de la situación de las personas a este respecto ha restringido el uso de la primaquina como gametocitocida en el paludismo por P. falciparum. La nueva recomendación de administrar una dosis única de primaquina, que probablemente no provoque hemólisis de importancia clínica, debería cumplirse ampliamente a fin de reducir la transmisión del paludismo por P. falciparum, en particular la propagación de cepas farmacorresistentes.
Anexo 1. Datos de investigación que respaldan la nueva recomendación de la OMS
Efecto bloqueador de la transmisión de la primaquina. Entre los medicamentos antipalúdicos corrientes, tan solo las 8-aminoquinolinas y el azul de metileno disminuyen efectivamente la transmisibilidad de los gametocitos maduros de P. falciparum. La reducción de la gametocitemia se ha utilizado como medida en los ensayos acerca de los efectos de los medicamentos antipalúdicos sobre la transmisión, pero la relación entre la densidad de los gametocitos y el carácter transmisible es compleja, no lineal y se ve influida por varias covariables. Por si fuera poco, la relación varía considerablemente de una persona a otra, pues algunos enfermos pueden presentar una gran densidad de gametocitos del estadio V, que no son infecciosos. La disminución de la transmisibilidad, evaluada a partir del número y los rasgos morfológicos de los ooquistes, y del número resultante de esporozoítos antecede considerablemente al efecto sobre la densidad de la gametocitemia. Así las cosas, las modificaciones de la densidad de la gametocitemia ocasionan subestimaciones y constituyen un mal indicador de los efectos bloqueadores de la transmisión de las 8-aminoquinolinas antipalúdicas (1). La valoración definitiva exige el estudio directo de la infecciosidad para los mosquitos.
Los resultados de los primeros estudios en torno a los efectos de las 8-aminoquinolinas antipalúdicas sobre la infecciosidad de P. falciparum para los mosquitos anófeles se publicaron en 1929. De los estudios publicados se ha extraído información detallada acerca de 159 personas evaluadas en distintos lugares con vectores diferentes y exposición a distintas 8-aminoquinolinas. Se trata de un estudio realizado en China (datos proporcionados amablemente por el profesor Gao Qi) en el que 78 personas recibieron dosis diferentes de primaquina y otros antipalúdicos; y de otros estudios en 31 personas que recibieron plasmoquina1 (antes de 1950) y en 50 que recibieron primaquina (2-8). En dichos informes de investigación (revisados por White et al. (9)), la infecciosidad para los mosquitos se valoró a partir del número de ooquistes y las tasas de esporozoítos en vectores del paludismo que habían picado a pacientes que tomaron primaquina en distintas dosis y combinaciones. En algunos estudios también se examinó en qué medida los mosquitos bien alimentados generaban infecciones secundarias en voluntarios sanos (infecciosidad). De las investigaciones anteriores se desprende que las dosis de 15 mg de primaquina sola y de 7,5 mg junto con el TCA impiden eficazmente la transmisión. En vista de que la dosis de 15 mg no fue plenamente eficaz cuando se administró sola y sin agregar un derivado artemisinínico, es urgente recabar más datos en las zonas donde está apareciendo la resistencia a la artemisinina.
La relación dosis-respuesta del efecto de la primaquina sobre la transmisión. Un requisito indispensable para alcanzar la dosis óptima es la determinación de la relación dosis-respuesta o de la relación concentración-efecto.
Los datos de investigaciones acerca de los efectos bloqueadores de la transmisión de la plasmoquina indican que las dosis bajas (10-20 mg) tienen una poderosa actividad bloqueadora de la transmisión.2 Las relaciones dosis-respuesta muestran que los derivados de la artemisinina potencian los efectos bloqueadores de la transmisión de la primaquina y que esta, en dosis de tan solo 0,125 mg de base/kg (adultos, 7,5 mg), combinada con un derivado de la artemisinina, sigue ejerciendo dichos efectos casi al máximo (véanse las figuras 1 y 2. Estos datos respaldan el uso de una sola dosis de 0,25 mg de base/kg como gametocitocida, en combinación con el TCA.
1 La plasmoquina es el predecesor de la primaquina; fue la primera 8-aminoquinolina obtenida a mediados de los años veinte del siglo pasado para el tratamiento del paludismo y tenía efecto gametocitocida incluso en dosis bajas.
2 La combinación de los datos publicados sobre la primaquina con los de estudios inéditos realizados en China (proporcionados amablemente por el profesor Gao Qi) dio por resultado series de datos para 128 pacientes individuales, 78 de los cuales recibieron primaquina en dosis entre 3,7 y 15 mg de base.
Documento de política acerca de la primaquina en dosis única como gametocitocida en el paludismo por Plasmodium falciparum | 5 Figura 1. Relaciones dosis-respuesta de la primaquina en la disminución de la infecciosidad de
las personas infectadas por P. falciparum con respecto a los mosquitos anófeles
Reproducido de la referencia (9).
En el eje vertical se indica la proporción de mosquitos anófeles alimentados que se infectaron. Datos combinados de todos los estudios (1,10). Izquierda: formación de ooquistes (proporción de los pacientes que seguían siendo infecciosos para los mosquitos) en la muestra de sangre extraída 24 horas después de la dosis de primaquina. Derecha: formación de ooquistes en sangre extraída 48 horas después de la dosis de primaquina. Los grupos tratados con primaquina y un derivado de la artemisinina se representan en verde; los que recibieron primaquina y un producto distinto de la artemisinina o ningún antipalúdico aparecen en rojo. En esos estudios, 29 pacientes no recibieron primaquina. El tamaño del círculo es proporcional al número de personas en cada grupo (que se muestra dentro del círculo).
Figura 2. Relaciones dosis-respuesta de la primaquina en la disminución de la infecciosidad para los mosquitos anófeles, como en la figura 1, con la valoración de la formación de esporozoítos
Reproducido de la referencia (9).
Izquierda: formación de esporozoítos en sangre extraída 24 horas después de la dosis de primaquina. Derecha: formación de esporozoítos determinada en sangre extraída 48 horas después de la dosis de primaquina. Las cifras no se corresponden con las de la figura 1 porque los esporozoítos no se determinaron en todos los estudios.
La deficiencia de G6PD y el riesgo de anemia hemolítica aguda (AHA). El riesgo de AHA es el principal motivo de preocupación acerca de la seguridad de la administración de primaquina a las personas con deficiencia de G6PD (revisado por Beutler y Duparc (11)). Esas personas son extraordinariamente vulnerables a la agresión oxidativa, pues sus eritrocitos carecen de vías alternativas para la producción de NADPH3 dependiente de la G6PD y, como se sabe, el NADPH es esencial para mantener las dos defensas antioxidantes principales de estas células: el glutatión reducido y la catalasa. La gravedad de la AHA depende de muchos factores, como son la
3 El NADPH es la forma reducida del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina.
Positivo para ooquistes (%) Evaluado ≤ 24 h después de la primaquina
Dosis de primaquina (mg de base/kg)
Positivo para ooquistes (%) Evaluado ≤ 48 h después de la primaquina
Dosis de primaquina (mg de base/kg)
Positivo para esporozoítos (%) Evaluado ≤ 24 h después de la primaquina
Positivo para esporozoítos (%) Evaluado ≤ 24 h después de la primaquina
Dosis de primaquina (mg de base/kg) Dosis de primaquina (mg de base/kg)
dosis de primaquina; los trastornos preexistentes o coexistentes, en particular la fiebre y la anemia; la edad (la AHA intensa es más peligrosa en los niños) y la variante de la deficiencia de G6PD involucrada. Las variantes de esta deficiencia están determinadas por distintas mutaciones del gen de la G6PD que alteran la estabilidad de la enzima en los eritrocitos. Como las enzimas mutantes sufren desintegración intraeritrocitaria más rápidamente que la enzima normal, los eritrocitos viejos son más vulnerables a la hemólisis por oxidación; sin embargo, ciertas variantes de las enzimas mutantes se degradan más rápidamente dentro de los eritrocitos y, en consecuencia, el grado de deficiencia enzimática es mayor con unas que con otras. En algunas variantes la enzima G6PD es muy inestable y tan solo una proporción reducida de los eritrocitos jóvenes conservan una actividad residual de ella. En otras variantes la degradación intraeritrocitaria es más lenta y los eritrocitos recién formados presentan una actividad enzimática residual más intensa y, por lo tanto, resisten mejor la agresión oxidativa. Lo anterior ocasiona una AHA de resolución espontánea a pesar de la administración diaria de primaquina u otro estímulo oxidativo. Estas consideraciones son pertinentes a la administración de primaquina en dosis diarias durante dos semanas como tratamiento contra las recaídas por P. vivax, pero no tienen nada que ver con la administración de una dosis única de primaquina como gametocitocida en el paludismo por P. falciparum.
Caracterización de las fases de la hemólisis. Alving et al., en 1962 (12), dieron a conocer la aparición de hemólisis en afroestadounidenses sanos, probablemente aquejados de la variante A- de la deficiencia de G6PD, que recibieron tratamiento prolongado con 30 mg/día de primaquina. Como se muestra en la figura 3, por lo común el hematocrito empezó a disminuir al segundo día. La hemólisis se puede dividir en tres fases:
• Fase 1. Hemólisis aguda: dura entre 7 y 12 días, en los cuales el hematocrito alcanza su valor más bajo y se destruye alrededor del 30% de la masa eritrocitaria. La orina se oscurece, a veces hasta el punto de ponerse negra, y la concentración de bilirrubina aumenta hasta 3 a 5 mg/dL (55-105 μmol/L). Si la primaquina deja de administrarse en la fase aguda, la destrucción de eritrocitos cesa en el plazo de 48 a 96 h.
• Fase 2. Recuperación: incluso si se sigue administrando la primaquina, esta fase se presenta entre los días 10 y 40, y en ella la reticulocitosis alcanza un valor máximo de 8 a 12%, y el hematocrito vuelve lentamente a su valor normal hacia la cuarta o quinta semana.
• Fase 3. Equilibrio: la hemólisis se equilibra gracias al aumento de producción de eritrocitos, la cual continúa mientras se administra la primaquina.
Documento de política acerca de la primaquina en dosis única como gametocitocida en el paludismo por Plasmodium falciparum | 7 Figura 3. Caracterización de las fases de la hemólisis en adultos sanos «sensibles a la primaquina»
(probablemente con deficiencia de G6PD A-) expuestos a la administración de primaquina a razón de 30 mg de base/día durante un periodo prolongado
Adaptado de las referencias (12-15).
Intensidad de la hemólisis y la anemia provocadas por la primaquina. En los años cincuenta y sesenta del siglo pasado se realizaron estudios prospectivos detallados de la hemólisis provocada por la primaquina en Italia y los Estados Unidos. En Italia, el tipo más común de deficiencia de G6PD es la llamada mediterránea, mientras que en África y entre los afroamericanos predomina la variante A-, menos grave (con una media de actividad de la G6PD en torno al 13% de lo normal). La Unidad de investigación médica del Ejército de la Universidad de Chicago en la Penitenciaría del Estado de Illinois (Stateville, EE.UU.) llevó a cabo una serie de estudios en varones afroamericanos sanos, voluntarios y hemicigóticos en la que clasificaron la intensidad de la anemia hemolítica durante una pauta terapéutica de dos semanas con diferentes dosis diarias, como puede verse en el cuadro 1.
Cuadro 1. La intensidad de la hemólisis y la anemia en varones afroamericanos sensibles a la primaquina depende de la dosis diaria
Dosis diaria de primaquina
45 mg 30 mg 15 mg < 15 mg
Hemólisis Anemia
hemolítica
peligrosa Grave Moderada Leve
Anemia Anemia
hemolítica
peligrosa Aguda Leve No hay
Semivida del Cr51 en
los eritrocitos (días)* 0-10 5-10 10-20 20-25
Reproducido de la referencia (16).
* Cuando no se administra primaquina la semivida es > 25 días.
EVOLUCIÓN CLÍNICA DE LA HEMÓLISIS POR PRIMAQUINA, SEGÚN LOS RESULTADOS COMBINADOS DE TRES VARONES SENSIBLES CON UNA EXPRESIÓN MAYOR DEL DEFECTO GENÉTICO
HEMÓLISIS AGUDA
RECUPERACIÓN RESISTENCIA O EQUILIBRIO
VARIANTE AFRICANA A-
HEMATOCRITO (%)
HEMOGLOBINURIA
% DE ERITROCITOS MARCADOS CON Cr51 RESTANTES
DÍAS primaquina, 30 mg/día medicamento
% DE RETICULOCITOS
Pruebas para diagnosticar la deficiencia de G6PD. El «patrón de referencia» para determinar la situación de una persona con respecto a la G6PD es el ensayo espectrofotométrico del contenido de esta enzima en los eritrocitos; esta prueba solo puede efectuarse en un laboratorio bien equipado. Se han utilizado varias pruebas de tamizaje sobre el terreno (17, 18); la que se emplea más extensamente es la prueba de la mancha fluorescente, basada en un método ideado por Beutler en los años sesenta del siglo pasado.4 Con esta prueba se detecta la producción, a partir del NADP+,5 de NADPH, que es fluorescente; por lo tanto, se necesita una lámpara de luz ultravioleta. En general, la prueba permite clasificar como deficientes a las personas con una actividad de G6PD < 30% del valor normal, lo cual significa que tienen riesgo de padecer una hemólisis de importancia clínica. Para el tamizaje prenatal de la deficiencia de G6PD se usa a menudo una modificación de la prueba de la mancha fluorescente. En este caso se necesita el control de la calidad de los resultados del laboratorio sobre el terreno, así como una cadena de frío para transportar y almacenar los reactivos. Se hallan en etapas avanzadas de desarrollo varias pruebas para el tamizaje de la deficiencia de G6PD en el lugar de consulta y la OMS evaluará su posible función en fecha cercana.
4 A guide to fluorescent spot testing for G6PD deficiency se puede consultar en: http://sites.path.org/dx/files/2012/04/FST- Guidebook.pdf.
5 NADP+ es el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina.
9
Referencias
1. White NJ. Primaquine to prevent transmission of falciparum malaria. Lancet Infect Dis 2013;13:175–81.
2. Rieckmann KH, McNamara JV, Frischer H, Stockert TA, Carson PE, Powell RD. Gametocytocidal and sporontocidal effects of primaquine and of sulfadiazine with pyrimethamine in a chloroquine-resistant strain of Plasmodium falciparum. Bull World Health Organ 1968;38:625–32.
3. Rieckmann KH, McNamara JV, Kass L, Powell RD. Gametocytocidal and sporontocidal effects of primaquine upon two strains of Plasmodium falciparum. Mil Med 1969;134:802–19.
4. Clyde DF, Miller RM, DuPont HL, Hornick RB. Treatment of falciparum malaria caused by strain resistant to quinine. J Am Med Assoc 1970;213:2041–5.
5. Clyde DF, Miller RM, Music SI, McCarthy VC. Prophylactic and sporontocidal treatment of chloroquine- resistant Plasmodium falciparum from Vietnam. Am J Trop Med Hyg 1971;20:1–5.
6. Green R (1929) I-The treatment of "crescent carriers" with plasmoquine compound. Issue 3 of Bulletins (Institute for Medical Research (Malaysia)): GPO. pp. 1-20.
7. Jerace F, Giovannola A (1933) L'azione sterilizzante della plasmochina sui gameti dei parassiti malarigeni a sua importanza profilattica. Rivista di Malariologia Anno Xii: 457-.
8. Burgess RW, Bray RS. The effect of a single dose of primaquine on the gametocytes, gametogony and sporogony of Laverania falciparum. Bull World Health Organ 1961;24:451–6.
9. White NJ, Qiao LG, Qi G, Luzzatto L. Rationale for recommending a lower dose of primaquine as a Plasmodium falciparum gametocytocide in populations where G6PD deficiency is common. Malar J 2012;11:418.
10. Li GQ, Chen PQ. Studies conducted in Xuan Loc Hospital, Dong Nai Province, Cambodia, Vietnam, 1993–
1996, and Kampong Speu Province Hospital, 2003–2004.
11. Beutler E, Duparc S, Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and antimalarial drug development.
Am J Trop Med Hyg 2007;77:779–89.
12. Alvin R, Tarlov MD, George J, Carlson PE, Alving AS. Primaquine sensitivity. Arch Intern Med 1962;109:137–
62.
13. Dern RJ, Beutler E, Alving AS. The hemolytic effect of primaquine. II. The natural course of the hemolytic anemia and the mechanism of its self-limited character. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 1954, 44:171–176.
14. Kondrashin AV, Baranova AM, Sergiev VM. Large scale use of primaquine in population with the G6PD deficiency (review of experiences). Moscow, Martzinovski Institute of Medical Parasitology and Tropical Medicine, Moscow Medical Academy, 2010.
15. Kondrashin AV, et al. Mass primaquine treatment to eliminate vivax malaria: Lessons from the past.
Malaria J, 2014, 13:51.
16. Kellermeyer RW, Tarlov AR, Brewer GJ, Carson PE, Alving AS. Hemolytic effect of therapeutic drugs. Clinical considerations of the primaquine-type hemolysis. J Am Med Assoc 1962;180:388–94.
17. Brewer GJ, Tarlov AR, Alving AS. The methemoglobin reduction test for primaquine-type sensitivity of erythrocytes. A simplified procedure for detecting a specific hypersusceptibility to drug hemolysis. J Am Med Assoc 1962;180:386–8.
18. Motulsky A, Campbell-Kraut J. Population genetics of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency of the red cell In: Blumberg B, editor. Proceedings of the Conference on Genetic Polymorphisms and Geographic Variations in Disease. New York, NY: Grune and Stratton; 1961:159.
WHO/HTM/GMP.2015.01 © Organización Mundial de la Salud 2015. Se reservan todos los derechos.
