MISE AU POINT
Plan de gestion des risques des traitements de fond
de la sclérose en plaques
Risk management plan and multiple sclerosis treatment
N. Derache*
* Service de neurologie, CHU de Caen.
Ces dernières années, de nouveaux traitements ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la sclérose en plaques (SEP). Cependant, l’ensemble de ces traitements peut être à l’origine de différents effets indésirables, rapportés dans les études mais également survenant dans la pratique quotidienne. Ainsi, leur commercia- lisation s’est accompagnée d’un certain nombre de recommandations, à la fois dans le cadre du bilan préthérapeutique et dans celui du suivi. Ces recom- mandations s’inscrivent dans le plan de gestion des risques médicamenteux accompagnant l’AMM d’un médicament.
Plan de gestion des risques : cadre légal
Conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments à l’échelle européenne
L’harmonisation communautaire européenne dans le domaine du médicament a débuté à la suite de la directive européenne 65/65/CE du 26 janvier 1965 et s’est renforcée en 2001 par la création du code communautaire du médicament à usage humain (directive 2001/83/CE), puis par le règlement 2309/93 établissant les procédures communau- taires et instituant l’Agence européenne des médi- caments (European Medicines Agency [EMA]) [1].
Deux textes majeurs ont ensuite considérablement amélioré ce socle initial : la directive 2004/27/CE du 31 mars 2004 − qui modifie la directive 2001/83/CE et institue un code communautaire relatif aux médi- caments à usage humain − et le règlement 726/2004 du 31 mars 2004 qui établit des procédures commu- nautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire (2).
Le renforcement de la législation européenne en matière de médicaments a apporté des améliorations appréciables dans 4 domaines :
➤ l’évaluation des médicaments grâce à la création d’obligations nouvelles en matière de transparence et la mise en œuvre de la notion de “valeur théra- peutique ajoutée” ;
➤ l’indépendance des agences communautaires, avec l’obligation, pour les experts externes de l’EMA et les agences nationales, de déclarer chaque année leurs liens d’intérêts avec l’industrie pharma- ceutique ;
➤ la procédure d’AMM, du fait de l’extension du champ d’application de la procédure centralisée à de nouvelles classes thérapeutiques ;
➤ le suivi des médicaments après l’AMM, grâce à la promotion de la pharmacovigilance et à la création de plans de gestion des risques destinés, à partir de l’identification des risques d’un produit, à mettre en place dès le stade de l’AMM des mesures de suivi (pharmacovigilance renforcée ou études post-AMM).
Plan de gestion des risques
Le plan de gestion des risques (PGR) est défini par l’EMA comme un ensemble d’activités et d’interven- tions de pharmacovigilance conçues pour identifier, caractériser, prévenir ou minimiser les risques liés aux médicaments, comprenant l’évaluation de l’effi- cacité de ces interventions (3). La mise en place des PGR est justifiée par le fait que, au moment de l’AMM d’un médicament, les informations concernant sa sûreté d’utilisation restent relativement limitées du fait de l’effectif réduit des essais cliniques, avec un temps d’exposition et de suivi courts. Par ailleurs, les patients exposés aux médicaments lors de ces essais sont issus d’une population restreinte en termes d’âge, de genre ou d’origine ethnique, ils n’ont pas de comorbidités associées, et ils n’ont en outre que
risques non attendus. Il s’agit d’une démarche proactive, évolutive dans le temps, impliquant l’ensemble de la communauté médicale et les patients, utilisée comme une aide à la prescription et à la surveillance du rapport bénéfice/risque d’un produit.
Sclérose en plaques Sécurité
Summary
At the time of authorisation, information on the safety of a medicinal product is rela- tively limited. Since 2005 in Europe, every new medication is defined by a risk manage- ment plan whose purpose is the improvement of the safety for use. It includes information about the characteristics of the medication, expected adverse effects and their management and identification of non-ex- pected adverse effects. The risk management plan is an active and evolutive system, involving the medical commu- nity and patients, and is used as an assistance to prescription and to medical supervision of the benefit-risk balance.
Keywords
Risk management plan Pharmacovigilance Multiple sclerosis Safety
peu de traitements concomitants/associés, voire aucun. Après l’AMM, la prescription du médicament sera plus large et ne se limitera pas aux patients ayant les critères d’inclusion restrictifs des essais thérapeutiques. Ainsi, le PGR du médicament doit permettre d’intégrer la notion d’évaluation constante du rapport bénéfice/risque dans les conditions réelles d’utilisation. Il s’agit d’une démarche proactive qui sera prise en compte lors du renouvellement de l’AMM d’un médicament à 5 ans et pourra, en cas d’alerte concernant la sécurité d’emploi, être à l’ori- gine d’une suspension d’AMM.
La communauté médicale a donc vu apparaître différents PGR pour un certain nombre de médica- ments ayant reçu l’AMM ces dernières années, en particulier pour les nouveaux traitements de fond de la SEP avec, en première ligne, celui concernant le natalizumab.
PGR et natalizumab
Le natalizumab, premier anticorps monoclonal dans la SEP, a obtenu une AMM européenne en 2006 comme traitement de fond pour les formes actives. Dans les études, son efficacité en termes de poussées et d’activité radiologique a été clairement démontrée, avec une diminution du taux annualisé de poussées à 2 ans et une réduction du nombre de nouvelles lésions prenant le contraste après injection de gadolinium et de nouvelles lésions T2 à 2 ans (4). Cependant, malgré cette efficacité, l’importance, ou plutôt la gravité, des effets indésirables potentiels tels que la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP),
les réactions allergiques ou les complications infec- tieuses ou tumorales ont nécessité la mise en place d’un PGR large qui a pris plusieurs aspects :
➤ information des neurologues soit par des réunions, soit à l’aide de différents supports ;
➤ mise à la disposition des prescripteurs de guides de prescription comprenant un résumé des carac- téristiques du produit (tableau), mais également des supports d’aide à l’information du patient (au moment de l’instauration ou après 2 ans de traite- ment) et à la prescription du médicament en termes de bilan préthérapeutique ;
➤ documents à destination du patient, comme le
“livret patient” comprenant les informations impor- tantes sur son traitement, ou la “carte patient” ;
➤ mise en place d’études post-marketing concer- nant à la fois l’efficacité thérapeutique et la sécurité d’emploi du natalizumab.
Ces études, demandées par les agences européenne (EMA) ou nationale (Agence nationale de sécurité du médicament [ANSM]), sont mises en place à la fois par les industriels (par exemple, STRATA [Safety of Tysabri® Re-dosing and Treatment], TYGRIS [Tysabri®
Global observational program in Safety] ou encore TOP [Tysabri® Observational Program]) et par les neurologues à partir des bases nationales, comme l’a été l’étude TYSEDMUS (Suivi observationnel pros- pectif des patients atteints de sclérose en plaques et traités par Tysabri® [natalizumab] dans les bases des données EDMUS en France). D’autres études ont été mises en place sur des points spécifiques, comme le registre prospectif des grossesses sous natalizumab ou encore un ensemble d’études précliniques ou cliniques axées sur la LEMP (5).
Tableau. Schéma du PGR (3).
Le PGR doit suivre le schéma suivant.
Informations sur le produit – Chapitre 1 : description des données
de sécurité
– Chapitre 2 : plan de pharmacovigilance – Chapitre 3 : évaluation des actions
nécessaires pour la minimisation du risque
– Chapitre 4 : plan de minimisation du risque
– Chapitre 5 : résumé du plan de gestion des risques
– Chapitre 6 : informations relatives aux personnes à contacter
– Annexe 1 : interface entre le plan de gestion des risques et le réseau informatique européen de pharmacovigilance, EudraVigilance, mis en place par l’EMA (cette annexe est uniquement adressée par voie électronique) – Annexe 2 : résumé des caractéristiques du produit (en cours ou proposé
si le médicament n’est pas encore autorisé) et notice
– Annexe 3 : résumé du programme de recherches biomédicales en cours ou achevé – Annexe 4 : résumé du programme d’études épidémiologiques en cours ou achevé – Annexe 5 : protocole des études en cours ou proposées dans le plan
de pharmacovigilance
– Annexe 6 : nouveaux rapports d’étude récemment finalisés – Annexe 7 : autres données utiles
– Annexe 8 : description des programmes d’éducation proposés (s’il y a lieu)
Figure. Exemples de supports d’information dans le cadre d’un PGR.
Plan de gestion des risques des traitements de fond de la sclérose en plaques
MISE AU POINT
Depuis l’utilisation du natalizumab, le PGR a évolué, du fait de son caractère proactif, en fonction des différentes données disponibles et rapportées par la communauté médicale, en particulier concer- nant la LEMP. Ainsi, le risque estimé de LEMP a été défini selon 3 facteurs : l’utilisation antérieure d’immunosuppresseurs, la durée d’exposition et la sérologie JCV (6). Une procédure de prélèvement a été mise en place, comportant des fiches de prescription, des kits de prélèvement et le retour des résultats, afin d’aider le prescripteur dans la prise de décision thérapeutique et l’information au patient. Depuis peu, l’impact du taux des anticorps anti-JCV (7)semble apporter de nouveaux éléments destinés à mieux appréhender le risque de LEMP sous natalizumab. Enfin, des études ont montré que le taux de L-sélectine pourrait être utilisé afin de préciser le risque de LEMP, résultats qui doivent être confirmés et validés avant une utilisation pratique de ce nouveau biomarqueur (8). Ainsi, le PGR reste un élément évolutif amené à évoluer en fonction des résultats des différentes études précliniques et cliniques issus des données fournies par les neuro- logues, qui ont un rôle majeur dans la gestion des effets indésirables médicamenteux.
PGR et fingolimod
Le fingolimod, premier traitement per os dans la SEP, a obtenu une AMM en France en 2011 avec comme indication les formes actives ou sévères d’emblée. Dans les études, son efficacité a été clairement démontrée sur le plan clinique, avec une réduction significative du taux annualisé de poussées, ainsi que sur le plan radiologique, avec une diminution du nombre de nouvelles lésions T2 ou de lésions rehaussées par le gadolinium (9, 10).
Cependant, en France, l’indication du fingolimod a
été restreinte aux formes actives du fait de l’exis- tence d’effets indésirables non négligeables dans les études, en particulier le risque cardiovasculaire.
De plus, le fingolimod nécessite une surveillance hémato logique et hépatique, et présente des risques infectieux et tumoraux. La commerciali- sation du médicament a donc été accompagnée d’un PGR comprenant :
➤ un kit d’informations remis à chaque médecin comprenant les informations de sécurité incluses dans le résumé des caractéristiques du produit et un guide de prescription, avec une liste d’actions recommandées pour minimiser les risques chez les patients traités par fingolimod (figure) ;
➤ un carnet de liaison ville/hôpital ;
➤ une carte patient.
Des études observationnelles prospectives ont été mises en place afin de suivre la tolérance à long terme et en pratique quotidienne, avec des études spécifiques sur les bradyarythmies et les œdèmes maculaires (étude VIRGILE [Vie réelle et Gilenya® : étude observationnelle de suivi des patients traités par Gilenya® en France métropolitaine]), et incluent un suivi national de pharmacovigilance effectué par le Centre régional de pharmacovigilance et d’infor- mation sur les médicaments (CRPV) de Nice. De plus, un registre de grossesses et des enfants nés après une exposition au fingolimod a également été mis en place.
Ainsi, la surveillance et surtout la déclaration d’effets indésirables cardiovasculaires peu de temps après l’utilisation du fingolimod dans la SEP ont entraîné une réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce produit par l’EMA. Les prescripteurs ont donc reçu successivement 2 lettres d’information par le labo- ratoire en accord avec l’ANSM au mois de février puis de mai 2012 (11, 12)dans le but d’informer et d’optimiser la sécurité d’emploi de ce médicament dans la SEP. Par ailleurs, cette surveillance, dans
le cadre du PGR, a mis en évidence le risque d’un effet indésirable inattendu : le syndrome hémo- phagocytaire, syndrome hyperinflammatoire très rare qui se manifeste par de la fièvre, une asthénie, une hépatosplénomégalie et des adénopathies, et qui peut être fatal. Une lettre d’information et de sensibilisation a été envoyée aux neurologues le 8 novembre 2013 (13). Plus récemment, en avril 2015, une lettre d’information a été adressée aux professionnels de santé concernant la survenue du premier cas de LEMP chez un patient traité par fingolimod et n’ayant jamais reçu de natalizumab ou un autre traitement immunosuppresseur (14).
Cette lettre avait un objectif à la fois d’information, de rappel des règles de prescription et de recom- mandations en cas de survenue d’une LEMP sous fingolimod. Grâce à l’existence du PGR, une infor- mation directe sur la sécurité d’emploi du traitement peut être réalisée de façon proactive et prospective auprès des prescripteurs afin d’améliorer le rapport bénéfice/risque et la prise en charge des patients atteints de SEP.
PGR et tériflunomide
Le tériflunomide, immunosuppresseur sélectif, est indiqué depuis 2014 dans les formes rémittentes de SEP. Les études montrent une diminution du taux annualisé de poussées et de la charge lésionnelle T2 et gadolinium+(15, 16).
Comme tout médicament commercialisé après 2005, un PGR a été élaboré pour optimiser l’utilisation du tériflunomide en termes d’indication et surtout de sécurité d’emploi du médicament en pratique quotidienne. Ainsi, des informations de sécurité ont été incluses dans le résumé des caractéristiques du produit et dans la notice du tériflunomide, y compris les précautions à observer par les professionnels des soins de santé et les patients. De plus, tous les praticiens susceptibles d’utiliser le tériflunomide ont dû recevoir un kit d’instauration et de suivi du traitement contenant (figure) :
➤ des indications importantes relatives à la sécu- rité, y compris en ce qui concerne les tests et la surveillance qui doivent être réalisés chez les patients avant et après l’instauration du traitement ;
➤ un guide patient avec la carte patient qui répond à certaines questions pratiques et insiste sur la nécessité d’une contraception ;
➤ des informations relatives à un registre destiné à collecter les données sur les enfants nés de femmes traitées par tériflunomide.
Ainsi, prescripteurs et patients sont particulièrement sensibilisés aux risques les plus fréquents associés au tériflunomide, à savoir les risques hépatiques, tératogènes, d’hypertension artérielle ou hémato- logiques. Un focus particulier est fait sur la survenue d’une grossesse sous tériflunomide et la conduite à tenir pour le prescripteur et la patiente, avec une sensibilisation par rapport à la contraception. Ainsi, dans le cadre des PGR, le patient devient acteur de sa prise en charge et de la surveillance des événements indésirables liés au médicament.
PGR et diméthylfumarate
Utilisé en France depuis avril 2014, le diméthyl- fumarate est un traitement indiqué dans les formes rémittentes de SEP du fait d’une réduction significa- tive du taux annualisé de poussées et de nouvelles lésions T2 ou gadolinium+(17). Le PGR du diméthyl- fumarate est classique, avec l’envoi d’un résumé des caractéristiques du produit à l’ensemble des prescripteurs et la diffusion d’un livret intitulé “Tecfi- dera® en pratique” (figure). Ainsi, la posologie du médicament est rappelée, en distinguant la phase d’instauration à 120 mg 2 fois par jour et la phase d’entretien à 240 mg matin et soir, et en insistant sur la forme galénique du produit et l’importance de la prise au moment des repas. De plus, un schéma d’analyses biologiques d’instauration et de suivi est détaillé, de même qu’un rappel de la tolérance générale du médicament, en insistant sur les bouf- fées congestives et les troubles digestifs. La surveil- lance des effets indésirables a amené le département
“Information médicale et pharmacovigilance” du laboratoire à écrire, sous l’autorité de l’ANSM, à l’en- semble des neurologues français pour les informer d’un premier cas de LEMP sous diméthylfumarate, courrier en date du 8 décembre 2014(18).
PGR et alemtuzumab
L’alemtuzumab a reçu une AMM européenne le 12 septembre 2013 pour le traitement des patients adultes atteints d’une forme active de SEP récur- rente-rémittente (SEP-RR) définie par des para- mètres cliniques ou par imagerie. Dans les études CAMMS223, CARE-MS I et II ainsi que dans les études d’extension, l’alemtuzumab réduit de façon signifi- cative le taux annualisé de poussées comparative- ment à l’interféron β-1a s.c. chez les patients naïfs de traitement ou en échec thérapeutique(19, 20).
Plan de gestion des risques des traitements de fond de la sclérose en plaques
MISE AU POINT
En France, sa délivrance se fait après demande d’au- torisation d’importation auprès de l’ANSM. Du fait de la limitation de la prescription, le PGR cible pour le moment les centres ayant obtenu cette autorisa- tion en organisant sur site une réunion d’informa- tion et de sensibilisation aux effets indésirables de l’alemtuzumab, destinée aux neurologues, aux phar- maciens et aux infirmières. Lors de cette réunion, les documents éducationnels (figure) remis dans le cadre de cette autorisation exceptionnelle sont des traductions de documents validés par l’EMA et comprennent :
➤ le résumé des caractéristiques du produit et une notice ;
➤ du matériel éducationnel spécifique, avec le guide professionnel de santé, le guide de prescrip- tion (check-list) des professionnels de santé, le guide patient et la carte patient.
Des mesures de minimisation des risques sont identi- fiées pour chaque risque potentiel en termes de bilan et de suivi biologiques, mais également en termes de clinique, avec, par exemple, l’importance de l’éduca- tion du médecin et du patient dans la reconnaissance des signes cutanés évocateurs de purpura. Ainsi, chacun des événements indésirables est détaillé avec ses propres mesures préventives, sa surveillance clinique et biologique, et la conduite à tenir en cas de survenue. Une information particulière est réalisée concernant les données manquantes (populations spécifiques : enfants, femmes enceintes, patients immunodéprimés).
Chaque équipe est invitée à mettre en place son propre plan de surveillance des patients traités par alemtuzumab, impliquant à la fois le neurologue prescripteur et le médecin traitant, les infirmières, les réseaux de soins régionaux et, enfin, le patient. Le PGR européen de l’alemtuzumab, du 26 août 2013
(version 1.7), comporte donc 3 volets : l’information sur les risques liés au produit, les mesures de mini- misation du risque et le plan de pharmacovigilance.
Conclusion
Depuis quelques années, une certaine méfiance de la part des patients mais également des méde- cins s’est installée concernant les effets nocifs des médicaments. Dans la SEP, de nouvelles molé- cules sont apparues ces dernières années, avec une accélération récente, les molécules ayant des modes d’action et des profils de tolérance différents. Depuis 2005, la mise en place des PGR permet l’utilisation de ces nouvelles molécules en améliorant leur sécurité d’emploi et en rassurant à la fois le prescripteur et le patient. Le PGR est un processus actif en constante évolution en fonction des données issues des bases de pharmacovigilance mais également des études post-marketing.
Ainsi, un PGR actualisé doit être soumis soit à la demande de l’EMA, soit, lorsque le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du rapport bénéfice/risque, ou qu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie. Dans ce cadre, l’OFSEP (Observatoire français de la SEP) ainsi que les grandes cohortes ou les registres nationaux et internationaux ont un rôle majeur dans l’accompagnement des études académiques ou industrielles, comme on l’a vu avec l’arrivée du natalizumab, afin d’améliorer la sécurité d’emploi de ces nouvelles molécules au long cours, en particulier lors de la réévaluation et de l’actualisation des PGR. ■
1. Guideline on risk management systems for medi- cinal products for human use. Committee for medi- cinal products for human use (CHMP) guideline. EMEA/
CHMP/96268/2005.
2. Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Journal officiel de l’Union européenne, 30 avril 2004.
3. Décision du 7 mai 2008 relative au modèle type de plan de gestion de risque et mise en application de l’article
R. 5121-25 du code de la santé publique. http://www.
legifrance.gouv.fr
4. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E et al. A rando- mized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354(9):899- 910.
5. Plan de gestion de risque européen et national du natalizumab.
http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/
Medicaments-faisant-l-objet-d-un-plan-de-gestion-des- risques/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-Plan-de-Gestion- des-Risques-PGR2/TYSABRI
6. Gorelik L, Lerner M, Bixler S et al. Anti-JC virus antibo- dies: implications for PML risk stratification. Ann Neurol 2010;68(3):295-303.
7. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoence- phalopathy. Ann Neurol 2014;76(6):802-12.
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Références bibliographiques
N. Derache déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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12. Surveillance cardio-vasculaire lors de l’instauration du traitement par Gilenya® (fingolimod) : information de pharmacovigilance. Lettre aux professionnels de santé du 3 mai 2012. http://ansm.sante.fr
13. Cas de syndrome hémophagocytaire rapporté chez des patients traités par fingolimod (Gilenya®). Lettre aux professionnels de santé du 15 novembre 2013. http://
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14. Fingolimod (Gilenya®) : premier cas de leucoencépha- lopathie multifocale progressive (LEMP) rapporté chez un patient atteint de sclérose en plaques traité par fingolimod et n’ayant pas été préalablement traité par natalizumab ou par un autre médicament immunosuppresseur. Lettre aux professionnels de santé du 29 avril 2015. http://ansm.
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Réponse
Il s’agit d’un esthésioneuroblastome, ou neuroblastome olfactif gauche, étendu à la base du crâne, avec une atteinte méningée, du parenchyme cérébral, et une extension orbitaire et aux espaces profonds de la face, en particulier à la fosse ptérygopalatine gauche (flèche jaune). Des métastases ganglionnaires cervicales sont observées au TEP scan. Il s’agit d’une tumeur rare développée aux dépens du nerf olfactif, présentant une prédominance masculine, et avec 2 pics de fréquence : vers l’âge de 20 ans, puis vers 50 ans.
Son diagnostic précoce vise à permettre une résection chirurgicale initiale en bloc, principal facteur pronostique. Il faut noter que le carcinome épidermoïde est habituellement de localisation maxillaire et que l’angiofibrome nasopharyngé est une tumeur du sujet jeune, localement agressive et hypervasculaire.
IMAGE TEST N° 1
Réponse
Il s’agit d’une maladie de Marchiafava-Bignami avec nécrose du corps calleux dans un contexte d’alcoolisme chronique avec intoxi- cation aiguë. L’atteinte de l’ensemble du corps calleux et l’absence d’atteinte de la substance blanche font évoquer le diagnostic en première hypothèse, l’atteinte de l’ensemble du corps calleux étant rare en cas d’origine critique ou ischémique. L’aspect hypodense au scanner est en défaveur du diagnostic de lymphome.
IMAGE TEST N° 2
