Les anticoagulants oraux directs: Pr. David SMADJA Service d hématologie biologique, HEGP, Paris Inserm UMR-S 1140, Université Paris Descartes

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Les anticoagulants oraux directs:

-Quel positionnement dans la MTEV ?

-Quelle est la place de la biologie dans leur suivi/utilisation ?

Pr. David SMADJA

Service d hématologie biologique, HEGP, Paris Inserm UMR-S 1140, Université Paris Descartes

Cibles thérapeutiques: la coagulation

Va Xa

Thrombine

Fibrine

VIIa FT PK XI

KHMP

VIIIa IXa

Anti-Xa Indirects

AT: HNF, HBPM, Fonda

XII

Anti-Xa directs

Inhibiteurs de la thrombine directs

Activation plaquettes

1 Fxa !!!!1000 FIIa

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Anticoagulants directs:

de nombreuses posologies

Doses prophylactiques Doses curatives

AOD: diminution des hémorragies cérébrales.

Chai-Adisaksopha C et al. Blood 2014;124:2450-2458

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Apixaban: seul AOD avec une supériorité vs. coumadine sur 3 paramètres AVC/saignements/mortalité

Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92

Superior stroke/systemic embolism prevention

21% RRR P=0.01

Superior profile in major bleeding

31% RRR P<0.001

Superior reduction in all-cause mortality

11% RRR P=0.047

669/

603/ 9081 9120 462/

9052 327/

9088

Warfarin target INR 2.0‒3.0 265/

212/ 9081 9120

Superior stroke/systemic embolism prevention

Apixaban Warfarin

Apixaban

Warfarin

Apixaban Warfarin

RRR, relative risk reduction

AOD en traitement de la MTEV

ESC 2008/ANSM 2009 -HNF

- HBPM

- FONDAPARINUX + relai AVK

CHEST/ ACCP 2012

- Idem

+RIVAROXABAN

ESC 2014 - Idem - +AOD APIXABAN DABIGATRAN EDOXABAN RIVAROXABAN

SFMV…

2015

ACCP … 2016

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Parenteral ≥5 days

Bridging with VKA INR 2–3 (slow onset of action)

Standard of care

3 types d`approches pour ttt MTEV

Switch pour AOD a dose entretien

AOD: Switching approach

Dabigatran(RECOVER I¹, II²), Edoxaban(HOKUSAI-VTE³) Parenteral ≥5 days

NOAC maintenance dose

AOD: Single-drug approach

AOD dose d`”attaque”AOD dose d`”attaque”

Apixaban(AMPLIFY⁴) Rivaroxaban(EINSTEIN PE⁵, DVT⁶)

1. Schulman et al. N Engl J Med2009;361:2342-522; 2. Schulman et al.

Circulation2014;129:764-72; 3. Büller et al. N Engl J Med.2013;369:1406-1415;

4. Agnelli et al. N Engl J Med.2013;369:799-808; 5. Bauersachs et al. N Engl J Med2010;363:2499-510; 6. Büller et al. N Engl J Med2012;366:1287-97.

AOD dose entretien

Etudes de Phase III dans MTEV

1. Agnelli et al. N Engl J Med2013;369:799-808; 2. Agnelli et al. N Engl J Med 2013;368:699-708; 3. Schulman et al. N Engl J Med2009;361:2342-522; 4. Schulman et al. Circulation2014;129:764-72; 5. Schulman et al. N Engl J Med2013;368:709-18;

6. The HOKUSAI-VTE Investigators, N Engl J Med2013;369:1406-15; 7. Bauersachs et al. N Engl J Med2010;363:2499-510; 8. Büller et al. N Engl J Med2012;366:1287-97

Dabigatran and edoxaban not tested in initial treatment

Dabigatran (RE-COVER)³ Dabigatran (RE-COVER II)⁴

Dabigatran (RE-SONATE)⁵ Dabigatran (RE-MEDY)⁵ Edoxaban (HOKUSAI-VTE)⁶

Rivaroxaban (EINSTEIN-DVT)⁷ Rivaroxaban (EINSTEIN-PE)⁸

Rivaroxaban (EINSTEIN-Extension**)⁷ No data with Edoxaban Apixaban in DVT & PE (AMPLIFY)¹ Apixaban in DVT & PE (AMPLIFY-EXT**)²

Vitamin K antagonist Initial

(0 to 7 days)

Long-term (7 days to 3–6 months)

Extended (3–6 months to indefinite*) Parenteral*

DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism

* Indefinite treatment refers to anticoagulation that is continued without a scheduled stop date but that may be stopped because of an increase in the risk of bleeding or a change inpatient’s preference.

** LWMH, fondaparinux. Where approved, initial therapy may be with oral rivaroxaban.

*** Subjects enrolled in the trial had completed 6–12 months of anticoagulant therapy

(5)

AOD dans le Ttt aigue de la MTEV

1. Agnelli et al. N Engl J Med2013;369:799-808. 2. Schulman et al. N Engl J Med 2009;361:2342-52; 3. Schulman et al. Circulation2014;129:764-72; 4. Büller et al. N Engl J Med2013;369:1406-15; 5. Bauersachs et al. N Engl J Med2010;363:2499-2510.

6. Büller et al. N Engl J Med.2012;366:1287-97.

Apixaban AMPLIFY¹ Dabigatran RE-COVER² Dabigatran RE-COVER II³ Edoxaban HOKUSAI-VTE⁴ Rivaroxaban EINSTEIN-DVT⁵ Rivaroxaban EINSTEIN-PE⁶

Head-to-head studies do not exist, therefore comparisons between agents cannot be made

NOAC better Comp. better RR 0.84

(0.60–1.18)

HR 1.10 (0.65–1.84)

HR 1.08 (0.64–1.80)

HR 0.89 (0.70–1.13)

HR 0.68 (0.44–1.04)

HR 1.12 (0.75–1.68)

<0.001

0.003 P value for non-inferiority

0,1 1 10

RR 0.31 (0.17–0.55)

HR 0.82 (0.45–1.48)

HR 0.69 (0.36–1.32)

HR 0.84 (0.59–1.21)

HR 0.65 (0.33–1.30)

HR 0.49 (0.31–0.79)

<0.001 for superiority

0.35

0.21

0.003 P value

not reported

NOAC better Comp. better

Major bleeding Recurrent VTE or

VTE-related death

0,01 0,10 1,00 10,00

1. Agnelli et al. N Engl J Med2013;368:699-708 2. Bauersachs et al. N Engl J Med2010;363:2499-2510 3. Schulman et al. N Engl J Med2013;368:709-18

Recurrent VTE or

VTE-related death Major bleeding Major or CRNM bleeding

Dose

Apixaban AMPLIFY-EXT¹

2.5 mg twice-daily

5 mg twice-daily

Rivaroxaban EINSTEIN- Extension²

20 mg once-daily

Dabigatran

RE-SONATE³ ^{150 mg}twice-daily

* Odds ratio not calculable due to no events in the placebo arm

Head-to-head studies do not exist, therefore comparisons between agents cannot be made

RR 0.33 (0.22–0.48)

RR 0.36 (0.25–0.53)

HR 0.08 (0.02–0.25)

HR 0.18 (0.09–0.39)

<0.001

<0.001 P value for superiority

0,1 1,0 10,0 100,0

Not estimable^* Not estimable*

RR 0.49 (0.09–2.64)

RR 0.25 (0.03–2.24)

Not reported

P value P value

RR 1.20 (0.69–2.10)

RR 1.62 (0.96–2.73)

HR 2.92 (1.52–5.60)

HR 5.19 (2.3–11.7)

Not reported

0.001

<0.001

NOAC better Placebo better NOAC better Placebo better NOAC better Placebo better

AOD dans le Ttt prolongé de la MTEV

(6)

Pharmacocinétique du dabigatran etexilate

Estérases:

catalyse hydrolyse DE !!!!D D-Glucuronides

Elimination biliaire

(~6%)

93,5% non absorbé Biodisponibilité

~6,5%

Faible distribution tissulaire

Liaison Prot Plasm ~35% Elimination rénale 85%

sous forme active T1/2 = 12-14h Pas de participation

du Cyt P450

Pharmacocinétique du rivaroxaban

Elimination biliaire 1/3 (Inactif) Volume distribution ~50L

Liaison Prot Plasm ~94%

!

!Non dialysable

2/3 métabolisé CYP 3A4, 2J2

Elimination rénale 1/3 inactif

1/3 actif T1/2 = 7-11h Biodisponibilité

Jusqu à 15mg: 80-100%

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dabigatran (150 mg, étude RELY) rivaroxaban (20 mg, EISTEIN-DVT)

Liesenfield KH, J Thromb Haemost, 2011

Facteurs influençant la PK:

Age, sexe, poids extrêmes, médicaments, fonction rénale, fonction hépatique

Mueck W, Clin Pharmacokinet, 2013

Age, fonction rénale

=Influence modérée sur taux

fonction rénale Influence ++

sur taux

AOD et fonction rénale

Dans la FA Dabigatran BID 150mg→110mg

Apixaban BID 5mg → 2,5mg

Rivaroxaban OD 20mg→ 15mg Elimination rénale

Elimination Non rénale 80%

20%

27%

73%

35%

65%

Réduction du Dosage • Clcr 30-49mL/min

• Age ≥80 ans

• Administration concomitante de vérapamil

• Clcr 19-29mL/min

• Si 2 des critères suivants: Créatinine sérique ≥133µmol, Age >80ans ou poids<60kg

• Clcr 15-49mL/min

IR Légère (50- 80mL/min)

- - -

IR Modérée (30- 50mL/min)

110mg Prudence - 15mg Prudence

IR sévère (15- 29mL/min)

Contre indiqué 2,5mg Prudence 15mg Prudence Contre Indication Si creat <30ml/min Si Cl creat<15ml/min Si Cl creat<15ml/min

Contrôler la fonction rénale du patient avant la prescription du traitement (ou en pratique juste après).

(8)

AOD et Biologie un contrôle biologique de l'hémostase n'est pas

utile pour l'adaptation thérapeutique

Évaluation de la fonction rénale : seul examen de biologie indispensable

COCKCROFT ET GAULT

interpréter un bilan d'hémostase chez un patient recevant un AOD ?

Comment évaluer concentration plasmatique des AOD ?

Dabigatran ng/ml

Temps de thrombine dilué (chrono or chromogenic) Temps d’écarine modifié ECAT (chromogenic)

Rivaroxaban ng/ml

Activité anti-Xa

Apixaban ng/ml

Activité anti-Xa

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Test Influence

TP (%) ↓

TCA ↑

Fibrinogene No modification

TT ↑

dRVVT Wrong Positives

AT Chromogène No modification

Factors

II, V, VII, X, VIII, IX, XI, XII ↓

PC chromogenic No modification

PC chromogenic ↑

PS chromogenic ↑

APCr Ra-o APCr↑

ristocetin cofactor

(VWF:Rco) No interference

Pradaxa ®(Dabigatran) modification des tests d’hémostase

Xarelto ®(Rivaroxaban) modification des tests d’hémostase

TP (%) ↓

TCA ↑

TT No modification

Factors

PC chromogenic ↑

PS chromogenic ↑

APCr Ra-o APCr↑

ristocetin cofactor

(10)

TP (%) No modification !

TCA No modification !

TT No modification

Factors

PC chromogenic ↑

PS chromogenic ↑

APCr Ra-o APCr↑

ristocetin cofactor

Eliquis ®(Apixaban)

modification des tests d’hémostase

Pharmacovigilance Plan de gestion des risques mis en place par EMEA pour les AOD

Risque identifié : hémorragies Risques potentiels :

Atteinte hépatique Anaphylaxie Risque théorique :

SCA

Interactions médicamenteuses (IAM)

Description de la population traitée

Autres points :

Surdosage (prise en charge) mésusage

Abus

Utilisation en pédiatrie

Risque identifié : hémorragies Risques potentiels :

Atteinte hépatique Atteinte pancréatique Atteinte rénale Études de cohorte observationnelle

XAMOS XANTUS XALIA

Études d'utilisation (UK, NL, DE) Informations manquantes

Patients ClCr < 30 ml/mn Grossesse et allaitement Surdosage (prise en charge) IAM

PRADAXA XARELTO

ANSM Bilan 26 novembre 2013

(11)

Résultats globaux

1624 cas retenus 857 F, 755 H, 14 U âge moyen 77 10 ans Indication conforme à AMM dans 97% des cas

Effets inattendus : 34% des cas

Décès 175 cas (11% des cas) indication FA dans 61% des décès

hémorragies : 66% des décès ETE : 12,5% des décès

1566 cas retenus 814 F, 748 H, 4 U

âge moyen 72 14 ans Indication conforme à AMM dans 95% des cas

Effets inattendus : 32% des cas

Décès 127 cas (8% des cas) indication médicale dans 77%

des décès

hémorragies : 65% des décès ETE : 19% des décès

PRADAXA XARELTO

Les EI graves rapportés dans le suivi national sont principalement attendus et listés dans RCP. Les taux de notification sont soit stables, soit en baisse.

Les effets hémorragiques sont les plus nombreux (environ 52%). Ils sont majeurs dans 42 à 52% des cas hors décès.

Ce bilan ne permet pas de mettre en évidence un mésusage important, cependant les indications sont majoritairement conformes.

Dans l'information aux prescripteurs insister sur la prise en compte de la fonction rénale, sur l’association à d’autres médicaments et sur les modalités de switch.

Attention aux registres (GIHP) qui se constituent et risque de diminuer la notification spontanée. Rappeler la nécessité de déclarer.

ANSM Bilan 26 novembre 2013

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! AOD et prise en charge hémorragies et/ou chirurgie, GIHP 2013

Exemple de protocole d'arrêt et de reprise d'un NACO pour une chirurgie à faible risque hémorragique (A) ou à risque hémorragique modéré ou élevé (B). En cas de relais par une héparine (situation B), aucun chevauchement entre les 2

anticoagulants n'est autorisé, ni en pré-, ni en post-opératoire

Pr Pierre Albaladejo, CHU Grenoble

Chirurgie à faible risque hémorragique

Chirurgie à risque hémorragique modéré ou élevé

(13)

(14)

(15)

Ann Fr Anesth Reanim (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2013.04.016

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Effet de l’apixaban sur la génération de thrombine et la polymérisation du réseau de fibrine !!!!et effet de la réversion avec

- CCP

- Feiba - rFVIIa

AC Martin et al. JTH 2015- Inserm UMRS-1140

Control Apixaban Apixaban+rFVIIa

Apixaban+CPP Apixaban+Feiba

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Temps de latence

ETP: Endogenous Thrombin Potential

In vitro: Feiba meilleur moyen de neutraliser les effets de l’apixaban

« Antidotes »

….. et autres contrepoisons…

- IDARUCIZUMAB (BI 655075)

Il s'agit d'un fragment d'anticorps humanisé dirigé contre le dabigatran et développé par Boehringer Ingelheim.

- ANDEXANET (PRT064445)

Il s'agit d'un facteur Xa recombinant modifié pour ne plus avoir

d’activité enzymatique mais qui se fixe toujours fortement aux anti-Xa, bloquant ainsi leur action. Il est développé par Portola

Pharmaceuticals

- ARIPAZINE (PER977)

Il s'agit d'une petite molécule synthétique qui semble avoir une large activité contre tous les AOD anti-Xa mais aussi anti-Iia ainsi que les héparines et HBPM. Il est développé par Perosphere Inc.

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2 heures après 20 mg d’apixaban

6 heures après 20 mg d’apixaban

ASC d’apixaban 50 % 27 %

Cmax Aucun impact Aucun impact

Diminution de la demi-vie

moyenne De 13,4 h à 5,3 h De 13,4 h à 4,9 h

Chez des sujets sains, l'administration de charbon activé 2

et 6 heures après l'administration d'une dose de 20 mg d'apixaban a

montré

Les AODs

Le coût des AODs versus les AVKs

v warfarine acenocoumarol fluindione dabigatran rivaroxaban apixaban Posologie

journalière

5 mg 4 mg 20 mg 300 mg 20 mg 10 mg

CM 6,75 € 2,97 € 3,90 € 75,78 € 75,78 € 72,21 €

CM avec 1 INR

15,31 € 11,57 € 12,50 € 75,78 € 75,78 € 75,78 € CM avec 1

INR et IDE

21,39 € 17,65 € 18,58 € 75,78 € 75,78 € 72,21 € CM avec 2

INR et IDE

36,07 € 32,33 € 33,26 € 75,78 € 75,78 € 72,21 € CM avec 3

INR et IDE

50,75 € 47,01 € 47,94 € 75,78 € 75,78 € 72,21 € CM avec 4

INR et IDE

65,43 € 61,69 € 62,62 € 75,78 € 75,78 € 72,21 €

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• Les NACO: de nouveaux outils avec de multiples avantages et un confort patient indéniable

•Pas de suivi en routine

• Néanmoins, un besoin de suivi indéniable pour de nombreux patients:

* Évaluer les cas de sur et sous-dosages

" Les patients à risque (insuffisants rénaux, hépatiques, personnes âgées, poids

extrêmes) et patients polymédiqués

* Évaluer une activité résiduelle en cas de reprise de chirurgieou chirurgie urgente surtout si cette dernière est invasive

La mesure de l'activité anti-Xa ou anti- IIa grâce à des calibrants dédiés: la meilleure manière de suivre au plus

près ces nouvelles molécules.

Conclusions

Cutt-off Hémostatique 30 ng/ml

Cutt-off Hémostatique AOD :

30 ng/ml

Cutt off Hemostatique Pour apixaban ???