Sugar sensing by enterocytes combines polarity, membrane bound detectors and sugar metabolism.

Texte intégral

(1)Sugar sensing by enterocytes combines polarity, membrane bound detectors and sugar metabolism. Maude Le Gall, Vanessa Tobin, Emilie Stolarczyk, Véronique Dalet, Armelle Leturque, Edith Brot-Laroche. To cite this version: Maude Le Gall, Vanessa Tobin, Emilie Stolarczyk, Véronique Dalet, Armelle Leturque, et al.. Sugar sensing by enterocytes combines polarity, membrane bound detectors and sugar metabolism.. Journal of Cellular Physiology, Wiley, 2007, 213 (3), pp.834-43. �10.1002/jcp.21245�. �inserm-00170149�. HAL Id: inserm-00170149 https://www.hal.inserm.fr/inserm-00170149 Submitted on 4 Sep 2009. HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés..

(2) HAL author manuscript Journal of Cellular Physiology (2007) epub ahead of print. 5.

(3)

(4)

(5) !"#

(6) $&%'()

(7) $*+,-./%'

(8) %01&

(9) 23)4 4

(10) 1

(11) 6&" 7&48 %0

(12) &!+9: %. ; < HAL author manuscript. t. =?>1@!A3BCDBFEG>,HIHKJ9L MNL ONL PNLRQ-STU>1V!BW.WX>$Y[Z1\!]KV3J-L M^L O^L P_S`Da2]bHK]cBedfNZ,HK>1g6hjijkmlJ9L MNL OXS1Ton g6Z1V3]Kp!@3BrqU>,HKBsfNJ9L MNL OXS u ga2BHcHKBrCDBsfN@gsp!@!B J9L MNL O S1`DA3]IfNvGwFg6Z,fxCD>1g6Z1hv!B J9L MNL O y. z . inserm-00170149, version 1. «. ¨. 56¬ 515. {I|o},~!2}o j .69 (XX9 9 II.:N1-I& [ sj F(¢¡.:^ 9£I.--29I¥¤-¢c69IN }U s9¦& [§sj ©r(¢¡.:^ 9£69¦&ª[#sKN2}$ 619I&m jr1 6 P 2!® r¯°± ¡²s¤sI¢³F669µ´¤j¶(·D¸. 5; 56< 5t 5 y. !Q ¹º »».¼6½¾º¿"À¼6¿Á.¼(Â:ºoÃ 2¤&®sÄI2}7 jF_Å- (.-.,# j9 II.:_!X[¤, Æ¢~!6I Ç£. 6¢,#9¦_m [1 66°&.mÈsÉÊ© ©7Ë Ì©sËÌ, Í Í1.ÎmÈ6É$© ©7Ë©[7XGX,~ÏF6I9È ÏÌI.Ð ¢KÑÒ´ Ó9¤"NbN¤m Ô. 56z 56 . ÕÖ×1×1ØI×1ÙGÚ1ÛjÜÝ2Þß,ÖÙÜsàáØ¢Ù×ÜâIâcØI×1Ù$ãÜä-ÚåæÜsçáØI×GÛ× ä:Ûsàèéç ä:Ûá. 5¨. ê2Bk1ëæZ1gsA!WjÞÙâµÖméèìá^ÛeáNØIÙ×"Ü§âKâIØb×1ÙíÛ×ä:Ûsà:èéç ä:Ûíîrïðæñ ;íá9ÖÙÜsàòæÛä:ÜóèâbØáNòÊíá9åæÛÛää:Üá-ä:Û[àNÛjéÛsã,ä-è,à#ô. 56«. ñèä:Üsâ1×ÖmòoómÛsàèõä:Ûöäõ9Ø¢Ù,Öà^Û"á Üs×1Ýeä:ÜóâKÛáDÞzæõ-ØIÙ,ÖàNÛ,á. ;¬ ; 5. ÷Öm×1Ý1ÛÝ0ó1ç3Þeørï(÷mù(úUûNørü üÛ6àNésýþïØbãÚ1Üjíeû×á9ä:ØÿäÖä Û×.Üò$ØI×þú$ÛâKÛ,á.á^Ûsà9ä:íeøFû øÌñ oÖ1ä-à_Øµä-ØIè×. îFàNÜs×

(13) ä oÖòoóÛsà6Þ,ø$ß, ù ;1;5;«ú ß1ø$ô. ;1; ; < ;1t ; y ;z ; ; ¨. ø ó1ó1àNÛØKÜä:ØIè×áDÞß1û6Þá-ÖmésàNÜá^ÛrØáNèò$Üâÿä:Ü áXÛí"ï Þ,âIØmÛsà9ã1ç,à-ÖÜä:ÛrýØI×1Ü,áNÛí!ßî ïñF5Þá^èÝ,ØÿÖmò Ùâ¦Öméjèìá^Û F ä-àNÜs×áãè1àÅä:Û6àíîÕæÞ,î'ã1àèä:Û6Øb×éè,Öã1âKÛÝoàNÛéÛsã,äÅèà:í1ñF5_ÕæÞ,ñÜá9ä:ÛÕFÛjéÛsã,ä-è1àäçãÛG56í< rüîÊÞ,< òÊÛä-Ú,çâ1Ùâ¦Öméjèìá^Ûí 9øÌîeøÊÞ ÜjéÛä-ç1âIÙâµÖ!éèáNÜò$ØI×Ûí! î z Ü áNÛ$ÞÙ1âÿÖméjèìá^"Û z 9ã1Ú"èìá:ãÚ"Üä:ÜáNÛjí"ù)î

(14) ÷ Þ Ûs×1Ú"Ü§×éjÛÝoÙ1àNÛÛs×$õ-â¦Ömè1àNÛá^éÛ×äã1à:èä:ÛsØI×1#í )Ú,Õù $ÞéÜsà9ómè1Ú,ç"Ý,àNÜä:ÛràNÛá:ãè×áNÛFÛâIÛòÊÛ×ä!óØI×1Ý1Øb×1Ù$ã1àNèä:Û6Øb×"í Ú1è,ÕùÌÞ,éjÜsà9óè1Ú,çÝ,à^Üä:ÛràNÛá:ã1è1×áNÛFÛâKÛòÊÛ§× ä:íß,Õ[ù $)Þáä:Ûsàè1â1àNÛá:ãè×áNÛFÛâKÛòGÛ× ä3óØI×"ÝØI×1Ù$ã1àNèä:ÛsØI×1í ï%FÕ$Þ,âIØ mÛs&à %þà^ÛéÛsã,äÅèà:í 'ÌøÊÞã1à^èä:ÛsØI×oýØI×"Ü"á^Û øÌí1ørúo$ Õ ¥íÜjÝ,Ø¢ãèìá^ÛFÝØIõõ:ÛsàNÛ× ä-ØcÜä-ØIè× 9àNÛâKÜä:ÛÝoã1à:èä:ÛsØI×ô.

(15) 5 ; < HAL author manuscript. t y z ¨ «. inserm-00170149, version 1. 56¬ 15 5 5; 56< 5t 5y 56z 56 5¨ 56« ;¬ ;5. ø ,ß ÖÙÜsàésè1×á-Öò$ã,ä:ØIè×ÊÜs×"ÝÒá-Öó!á^Û

(16) ÖmÛ×äá-ÖÙÜsàò$Ûä:ÜóèâIØ-áNò Üsà^Û ý×1è,åo×oäÅèGàNÛsÙ,ÖâIÜä:Û[ä-Ú"ÛeÛö1ã1àNÛ,á.áNØ¦è×Êèõ ÙÛs×"Û"áØI× èâÛjÝGØb×ÊØI×ä:Û,á9ä-ØI×Üâ&á9ÖÙÜ6àÜó!á^èà:ãä-ØIè1×ÊÜ§×"ÝGÝ1ÛâIØmÛsàçô $Ûsà^Û åæÛeØI× Û,á9ä:Ø¢ÙÜä:Û[ä-Ú"Û Ú,ç"ãè"ä-Ú"ÛáNØá ä-Ú1Üäá9ÖÙÜsà _áNÛ6×áNØb×Ù2Ý1Ûä:ÛéäÅèàXáØI×±òÊÛ§òoó"àNÜ×Ûáõ-Ü é§ØI×ÙÒä-Ú"ÛæØI× ä:Ûá9ä-ØI×1ÜââÿÖòÊÛ×±è1àä-Ú1Û óâIèèÝá9ä-àNÛÜ6ò éÜ× ÜâáNè±ò$èÝÖmâIÜä:ÛoØI×ä:Û á9ä-ØI×1Üâá9ÖÙÜsà)ÜjómáNè1àã,ä-ØIè1×ô Û Ö!áNÛ Ý7å$ØIâIÝ Åä-çãÛoÜ×1Ý±îrïð$ñ#; 9× ÖâKâ&òGØKéÛjímäÅèáÚ"è"å ä-Ú1ÜäÝ,ØIÛä:Üsà9ç á9ÖÙÜ6à.áFá9ä:ØIòæÖmâKÜä:Û ä-Ú"Û7Ûö1ã1àNÛ,á.áNØ¦è×2èõá9ÖìéàNÜá^"Û ØcáNèòÊÜâÿä:Üá^ Û .ß1û DÜs×1ÝG ï 9ã1ç,à-Ö Üä:ÛoýØI×1Ü áXÛ Åï 'ró1ç îrïð$ñ#; Ý1ÛsãÛ×1Ý1Û× äFò$ÛéÚ"Ü§×1ØáXò±áNí&å$Ú1Ûsà^ÛÜárä-Ú"Û±Ûjö"ã1àNÛááNØIè× èõ î ïðæñyÇÜ×"Ý ßî ïñF56í Ý1ØIÝÇ×1è,äàNÛsâ¢ç è×±ä-Ú1Û$ã1àNÛ,áNÛ×1éÛ±è1õî ïðæñ;!ô rç ã1àNè ØKÝ1ØI×,Ùá9ÖÙÜsàFòÊÛä:ÜóèâIØÿä:Ûá^í(á9ÖÙÜsàä-àNÜs×áãè1à9ä:Ûsà.á^í ØI×éâ¦ÖmÝ1ØI×1ÙÊî ïðæñ ;íõcÖmÛ§âKâKÛÝ$ÜeáNÛ×áNØI×1Ù7ãÜä-ÚåæÜjçmô ûN× rÜéjè; Åñ $Ûs×ä:Û6àèéç ä:ÛáNí,åæÛFéè"Öâ¦Ý7Ý1ØáNéè1×1×1Ûjéä ä-Ú1ÛGá^Û§×áNØI×1ÙÒä-àNØ¢Ù1ÙÛsà^ÛÝÒó1ç Ý1Ûä:Ûéä-è1à[õà^èò ä-Ú1Üäã1àNèÝÖéjÛÝ ó1ç òÊÛä:ÜsóèâIØáNò$íÜ×1Ý2õ-è"Ö×"ÝÒä-Ú1Üä)îrïð$ñ; ÙÛs×"ÛsàNÜä:ÛÝ2Ü7òæÛä:ÜóèâbØáN ò ØI×Ý1ÛsãÛ×1Ý1Û×äãÜä-ÚåæÜsçGäÅè áä-ØbòoÖmâKÜä:Û ä-Ú1Û$Ûö"ã1àNÛ,á.áNØIè×2èõDß1ûrÜ6×1ÝG ï Êôû× éÖmâÿäÖàNÛÝÛs× ä:ÛsàNèéç ä:ÛáNí[óèä-ÚÜsãØKéÜâÌÜ×1ÝóÜ,áNèâ¦Üä:ÛsàNÜâFõà9Öméä:èáNÛ éè,ÖâIÝ ØI×ésà^ÛÜ,áNÛä-Ú1Û Ûjö"ã1àNÛááNØIè1× èõ îrïð$ñyíÇéè1× ÛsàáNÛâbç"íómÜáNèâIÜä:ÛsàNÜâá-ÖÙÜsà ÜÝòÊØI×Øá9ä-à^Üä-ØIè1× éjè"ÖmâIÝ á9ä:ØIòeÖmâcÜä:Û ä-Ú"Û Ûsö1ã1à^Û"áXáNØIè× èõ îrïð$ñ;!ô÷ØI×Ü§âKâbç"íåÊÛÌâIèéjÜä:ÛÝæä-Ú"Ûæá-åÊÛÛä cä:Üá-ä:Û àNÛjéÛsãäÅèàXáñF5.Õ <GÜs×"ÝGñF5.ÕD;±Øb×ÊãâKÜ,áNòÊÜeòÊÛòæóà^Ü§×"ÛáNí Üs×"Ý åÊÛÇòGÛjÜ"á-ÖàNÛÝ ä-Ú"Û§ØÄàGéjèÙ1×"Üä:ÛÇîÌÜ§âÄãÚ"Ü îrÖ!á9ä:ÝÖméØI×òo$ Õ Gø âKÛ Ûâáô ÷mÖà9ä-Ú1ÛsàNò$è1àNÛí(åæÛ áNÚ1è,åæÛÝ ä-Ú1ÜäDÜ$ñ 5.Õ <ØI×1Ú1Ø¢óØµä:èà Üsâÿä:ÛsàNÛjÝ ä-Ú"ÛGõà9Öméä:èáN"Û 9ØI×"ÝÖméÛÝ Ûö1ã1à^ÛááNØIè1×Çèõ ßîrïñF56íî ïðæñ)yÒÜs×1ÝÒ ï Êô û× ä:Ûá9ä-ØI×1Üâ2ÙÛ×1Û Ûsö1ã1àNÛ á.áNØIè× Øáä-Ú Ö!áéè1×ä-à:èâIâKÛÝ ó1ç Ü éèòoóØI×Üä:ØIè1× èõ Üä âKÛÜá-ä ä-Ú,àNÛÛ á-ÖÙÜsà áNØ¢Ù×ÜâbâKØI×1Ù ãÜä-Úå7Üjçmá ä-àNØ¢Ù1ÙÛ6àNÛÝ ó1ç á-ÖÙÜsàòÊÛä:ÜóèâIØÿä:ÛáÜ×1Ý òÊÛòoó1àXÜ×1Û á-ÖÙÜsàà^ÛéÛsã,ä:è1à.áÇä-Ú1Üä:í ÜééjèàNÝ,ØI×Ùä:èò$ÛòoóàNÜ×1ÛGâIèéÜä:ØIè1×1íÝ1Ûä:Û6àò$Øb×Û±á9ÖÙÜsàoá^Ûs×áNØI×1ÙÇãè1âIÜsàNØÿä-çô!ñÚ1ØáFã1àNè ØIÝ1Û,áFÜ$àNÜä-ØIè1×1ÜâKÛ õ-è1àÚ1è,å ØI×ä:Ûá-äØI×"ÛFÜÝ1Üsã,äNáá-ÖÙÜsàÝ1ÛsâIØ mÛsàçoä-èoóâIèèÝoÜs×"Ý$Ý,ØcÛä:Üsà9çÊá9ÖÙÜsàã1àNè ØáNØIè1×ô. .

(17) 5. û . 56¬ 15 5 5; 56< 5t 5y 56z 56 5¨ 56« ;¬ ;5 ;1;. û× ä:Ûá9ä-ØI×1Üâá9ÖÙmÜsàDÝ1Û§âIØmÛsàç Ý1ÛsãÛ×1ÝáDè1×Gä-Ú1Û7âKÛÛâáDèõÛö1ã1àNÛááNØ¦è×2èõÝ1ØÅáá^Ü é§Ú"ÜsàNØIÝ1Ü,áNÛ,á ØôµÛ,ô3á-ÖmésàNÜá^Û" ØáNèòæÜ§âµä:Ü"á^Ûí&ß1û Üs×1Ýá-ÖÙÜsàä-àNÜs×á:ãèà-ä:Ûsà.áô û×"Ý1ÛÛÝ1íÝ1ØKÛä-Üsàç$Ùâ¢ÖméèáNÛeØá(ä-à^Üs×á:ãèàä:ÛÝGÜjésàNèá.áä-Ú1ÛÌÜsãØIé Üâ òÊÛòæóà^Ü§×"Ûoè1õÛ§× ä:ÛsàNèéç ä:Ûáó1çGä-Ú"ÛoÛ×1Ûsà:Ùç Ý1ÛsãÛ×"ÝÛ×,äá:èÝ,ØµÖ ò 9ÙâÿÖìéèìá^Ûoé#è ¶ä¶àNÜs×áãè1à9ä:ÛàU 5 .ßî ïñF5 Üs×"Ý Ý1ØKÛä:Üsàç õà9Öméä:èìá^Û7ó1çä-Ú"ÛÒõ:ÜéØcâKØÿä:Üä:Ø Û7ä-àNÜs×áãè1àÅä:Ûsà î ïðæñy ïÛ ØI×í 56«1«,t ô!ørää-Ú"Û7óÜ,áNèâ¦Üä:ÛsàNÜâ òÊÛòæóà^Ü§×"Ûí[ÙâÿÖméèáNÛ Ü×1Ýõà9Öméä:èáNÛ ÛöØÿäÌä-Ú1ÛÇØI×ä:Ûá-äØI×ÜâDÛsãØÿäÚ"ÛâcØKÜ òÊÜØI×1âbç ØcÜ î ïðæñ#; Ý1ÛsãÛs×"Ý1Û§× ä õ:ÜéØcâcØµä:Üä:ÛÝÝ1Øbõ-õÖ&áNØIè1× ÅïÛ ØI×1ío56«1«,t eä:èàNÛÜé6Ú ä-Ú1Û±óâIèèÝá9ä-à^ÛÜsò±ôû×îrïð$ñ#; 9× ÖâKâròGØKéÛjí)Ùâ¢ÖméèáNÛ Ý1ÛâIØ mÛ6à^ç áNÛ Ûò±á ä:è óÛþò$ÛÝ1ØcÜä:ÛÝ ØKÜ ÛáNØKésÖmâcÜ6à ä-à:Ü§õ-õ-ØcéýØI×,Ù .ß,äÖmòoãÛâ2Ûä ÜâôµíG;¬1¬&5 Ü6×1Ý ä-Ú"Û òÊÛéÚ1Ü×1Øá.ò ó1çoå$Ú1ØKéÚ$õ9à-Öméä:èìá^ÛràNÛÜé6Ú1Ûá&ä-Ú"Û óâ¦èèÝGá9äà^ÛÜò Øáã1àNè,óÜsóâIç$ÝÛsãÛ×1Ý1Û×ä¥è1× ä-Ú"Ûrã1àNÛá^Û§×"éÛ è1õî ïðæñy±ØI×Òä-Ú"ÛæóÜ áNèâKÜä:Ûsà^ÜsâòÊÛ§òoó"àNÜ×Û FâKÜsýÛò$èàNÛ$Ûä)Üsâôµí56«1«y ôû×Gä-Ú"Û$éÜ áNÛGè1õÜGá9ÖÙÜ6à[àNØKéÚ òÊÛÜâKíî ïðæñ ; éÜ×óÛ$àNÛésà9ÖmØÿä:ÛÝÇØI×ä:è±ä-Ú1ÛGÜ6ã1ØcéjÜ§âòÊÛòæóà^Ü§×"Ûæå$Ú"ÛsàNÛGØÿä[éèòUãâKÛòÊÛ§× äNáoßîrïñ 5æÜs×1Ý îrïð$ñy ä-àNÜs×áãè1àÅä0éÜsãÜéØÿä-ØIÛ,á UÛ§âKâKÛää'Ü6×1Ý DàNèä cïÜsàNèésÚ1Ûjí;¬1¬y ô÷Öà9ä-Ú"Ûsàò$è1àNÛíÇä-Ú1Û áNòÊÜââ ØI×ä:Ûá-äØI×"Û ÜÝ1Ü6ã,äNáGä-è'àNÛsãÛÜä:ÛjÝ á-ÖÙÜsà2Øb×ÙÛá9ä:ØIè1×8ó1çþØK×1ésà^ÛÜ,áNØb×1Ù8ä-àNÜ6×áãè1àä:Ûsà2Ûö1ã1à^Ûá.áNØIè×þè Û6àGä-Ú1Û éè,Öà.áNÛ$è1õÜGõ:Ûå Ý1Üjçm á [Öà^Ü§× äDÜs×"ÝßÜjöÛ×1Üír56«1«, t ¥îeèÝ1Üí&;¬1¬1¬ !û× ÖýÜØÛäDÜâôµír56«1«1< ômñ Ú Ö!áNí3ä-Ú"Û àNÛsÙ,ÖmâIÜä:ØIè1×Çè1õ(ä-Ú"Ûæä-àNÜs×áNésàNØIã,ä-ØIè1×1íÛsö1ã1à^ÛááNØIè× Ü×1ÝÇâIèéÜä-ØIè1×Çè1õFá9ÖÙÜsàä-àNÜs×áãè1àÅä:ÛsàXáDèàÙÜ6×1 Ø

(18) Û,áeá-ÖÙÜsà Üó!á^èàã ä-ØIè1×ô&ûN× ãÜä-Ú1èâIèÙØIéÜâéjè×"ÝØÿä:ØIè×áFä-Ú1ØáÌàNÛsÙ,ÖmâKÜjä-Ø¦è× éÜ×Üò$ãâcØIõ9ç8á-ÖÙÜsàUÝ1Û§âKØ mÛsàçé6àNÛÜä:ØI×,ÙÜ ØKéØIè"Ö!á é§ØÄàNéâcÛôû×1ÝÛÛÝ1íØI×àNÜä:í(á9äà^ÛsãäÅè

(19) èäÅèé6Ø¢× ØI×ÝÖmé ÛÝÇÝ1ØIÜsóÛä:Ûá Øb×é6àNÛÜáXÛáUßî ïñF56íîrïð$ñ; Ü×1Ý îrïð$ñy òe Õ Gø âKÛ Ûâá Ü×1Ý á9ÖÙÜsà Üsóá^èà:ã,ä-ØIè× [Öà^Üs×ä Û#ä Üsâôµí 56«1«, t e÷Ûsà:àNÜsàNØcá Ûä Üsâôµí 56«1«1< ^í ãèá.áNØ¢óâbç éÜÖ!áNØb×1Ù ÛsöÜé Ûsà-óÜä:ÛÝ ãèáÅä-ã1à^Üs×1Ý1ØIÜâóâIèèÝ ÙâµÖméèìá^Û ÛöéÖàáNØIè1×ô U×1è,å$âIÛjÝ,ÙÛ è1õä-Ú1Û òÊÛéÚ1Ü×1Øá.ò±áÊè1õ7á-ÖÙÜ6àÒá^Ûs×áNØI×1Ù8ÜäFä-Ú1Û âµÖò$ØI×ÜâFÜ×1Ý óÜáNèâIÜä:ÛsàNÜâDÛ×ä:Ûsà^èéç ä:ÛÇòÊÛòæó"àNÜ×1Û,áÊØÅáoä-Ú Ö!á ÛáXáNÛ×ä:ØIÜâõ-è1àÜs×eÖ×1Ý1Û6à.á9ä:Üs×"ÝØI×1ÙÊè1õìä-Ú"Û òÊÛéÚ"Ü§×1ØáNò èõØI×1ÝÖìéä-ØIè1×$èõá-ÖÙÜsà _áNÛ×áNØµäØ mÛrÙÛ×1Ûá#ô. ;< ;1t ; y ;z ; ; ¨ ;« <1¬ <&5. ñ Ú1ÛàNÛ6Ù,ÖâIÜäØIè1× ó1ç á9ÖÙmÜsà.áæèõFÙÛ×1Û Ûjö"ã1àNÛáXáNØIè×Øá$Ú1ØIÙÚ1âIçéjè×á^ÛsàÛÝ ä-ÚàNè"ÖÙ1Ú Û èâÿÖ1ä-ØIè1×1íÜ×1ÝØcá õ-è,Ö×"Ý ØI× óÜéä:ÛsàNØIÜ #Üéè,ó Ü§×"Ý ü è×"èÝ1í$56«1z&5 Níç"ÛÜ,á9ä XèÚ×á9ä:è1×1í$56«1«1«Níã1âIÜ×äNá UØbâKâKÜÝáNÛ×Ü×1Ý ßò$Øÿä-Ú"í;¬1¬,t Ní!Üs×1Ý±ò$ÜòGòÊÜâá îeØÄàNÜsàNÝ±ÛäÜ6âôµí)56«1«1 mñè"åUâIÛí;¬1¬yôû×GãÜs×"ésàNÛÜäØIéÇéÛ6âbâá^íìÙâ¢ÖméèáNÛ ØáÌý×"è"åU×Çä:èÜsâÿä:Ûsàrä-Ú"ÛÛö"ã1àNÛááNØIè×è1õFò$è1àNÛGä-Ú1Üs×'5y"¬ ÙÛs×"Û"áFä-Ú"ÜäÌéÜ6× óÛÒÙ1à^è"ÖãÛÝØI× õcÖ×"éäØ¦è×"Üâ éâÿÖá9ä:Ûsà.á^íÒØI×"é§â¢ÖmÝ1ØI×1Ù ØI×áÖâIØI× á^ÛésàNÛäØIè1×1í2Û×1Ûsà:Ùç òÊÛsä:Üóè1âIØÅáNòÊíòÊÛòoó1àXÜ×1Û0ä-àNÜ6×áãè1à9äÅí áNØ¢Ù×1ÜâIâcØI×1Ù ãÜä-Ú å$Üsçá^íÙÛs×Û ä-àNÜs×áNésàNØIã,ä-ØIè1×±Ü×1ÝGã1à^è"ä:ÛsØI×Çáç"×ä-ÚÛáNØá -Ý1Û6Ù1àNÜÝ1Üä-ØIè1× Xßé6ÚÖmØÿäÛäÜâôµí;¬1¬,; ô,÷!à9ÖméäÅèìá^Û ØáÌý×"è"åU×Çä:è àNÛsÙ,Öâ¦Üä:Û y¬ ÙÛs×1Û áoØI× ä-Ú"Û áNòÊÜâcâØI× ä:Û"á-ä-ØI×Ûè1õF×1Ûè1×1Üä:ÛÒàNÜäNáNí&åoÚ"ÛsàNÛØÿä Üõ9õ-Û éäNáÌÙÛs×"Ûá Ûs×"éèÝ1ØI×,Ù õ-èàÌØIè× Ü×"Ý Ú1Ûsöèìá^"Û Åä-àNÜs×áãè1àÅä:Û6à.áÌÜáråæÛâcâÜ áÌÛ×

(20) çòÊÛ"á èõrÚ"Ûjöèìá^ÛÒòÊÛä:ÜóèâIØáNò ÖmØÛä Üâôµí;¬1¬,t #ô. <,; 1< <. è×áNØKÝ1ÛsàNØb×Ù0ä-Ú"Û × ÖòoómÛsà2Ü×1Ý'õÅÖm×1éäØIè1×1Üâ!mÜ6à_Ø¦Ûä9ç0èõ±á9ÖÙmÜsà±àNÛ6Ù,ÖâIÜä:ÛÝ8ÙÛ§×"Û,áNíÌÜs×1Ý'ÙØmÛ× ä-Ú1ÛØIà âIèéÜä:ØIè1×ÇØI× ÝØm Ûsàá^ÛÒá9ÖÙmÜsà NáNÛ×áNØÿä:ØmÛæä:Øcáá9ÖmÛ áNíÜáNØI×1Ùâ¶ÛÒáNØIÙ×1ÜâcâKØb×1Ù ãÜä-ÚåæÜsç ØárÖ×1âKØIýÛ§âIçä:è Ûö"ãâ¦Ü§ØI×. ; < HAL author manuscript. t y z ¨ «. inserm-00170149, version 1. ©.

(21) 56¬ 15 5 5; 56< 5t 5y 56z 56 5¨ 56« ;¬ ; 5 ;1; ;<. ÜâIâéÛâIâ¢ÖâKÜsàÌÜjÝ1Üsã,ä:Üä-ØIè1×áä:èÇâbØKõÛ±ØI× Üá9ÖÙÜ6à éè1×ä:ÜsØI×1ØK×,Ù Û× ØIàNè1×1òGÛ× äXô' Öà éÖààNÛs× äÖ×1Ý1Û6à.á9ä:Üs×"ÝØI×1Ù è1õeÚ"è"å éjÛ§âIâá$àNÛá:ãè×"Ý ä:è8á9ÖÙÜ6à7ØKáGòÊÜØI×âIçóÜ,áNÛÝè1×8á9äÖmÝ1ØIÛáÊØb×çÛ Üá-ä$Ü6×1Ý ØI× èâ Û,á±áNØbÙ×1ÜâKâbØI×1Ù ãÜä-Ú å$Üsçá ÛØÿä:Ú1ÛsàFØI×ØÿäØKÜä:ÛjÝõàNèò Ú"Ûjöèìá^ÛGòÊÛä:ÜóèâbØµä:Û"á ÝØ¢à^Ûéä:â¦ç è1àrõàNèò ä-Ú1ÛÊÝØIàNÛéäDÛs×,ÙmÜsÙÛòÊÛ×äDè1õ Ú1Ûsöèìá^Ûá7åæØÿä-Úä-Ú1ÛØIàÊéèÙ1×Üä:Û á-ÖÙÜsà$àNÛéÛ6ã,ä-è1à.áÊÜäFä-Ú1Û éÛâIâoá9ÖàNõ:ÜéÛ æèâcáóÛÛ6ýáÊÛä$Üâôµí;¬1¬,t ô(û× òÊÜòGòÊÜâÅá^í á-äÖmÝØIÛ,á$ÚÜ ÛÇóÛÛ×ã1àNØIòÊÜsàNØcâbç õ-èéÖ!áNÛÝ è×ÙâÿÖméèáNÛ ò$Ûä:ÜóèâIØÅáXò Ü×"Ý àNÛâIÜä:ÛÝ áNØIÙ×1Üâá îeØÄàNÜsàNÝ$ÛäÜâôµí56«1«1 1ñè,åUâIÛí1;¬1¬y ô Uè,åæÛ Ûsà^í×"è×oòÊÛä:ÜóèâIØáXÜsóâcÛeá-ÖÙÜsàÜs×ÜâIè1Ù,ÖmÛáéÜ×Gá-äØIòoÖmâcÜä:Û ßî ïñF5FÛsö"ã1àNÛá.áNØ¦è× ÅüØIçÜò$è,ä:è±Û#ä Üâôµí(56«1«1< ôß1è1ò$Û7á-ÖÙÜsààNÛéÛsã,ä:è1à.áÚ1Ü ÛUóÛÛ×GØKÝ1Û×ä:ØIõØKÛÝGØI×7ä-ÚÛ ãâIÜ,áNòGÜ'òÊÛ§òoóàNÜ×"Ûþè1õ òÊÜòGòÊÜâcØKÜ× é Ûâbâá#ô7ø õ:ØbàXá9ä Ù1àNè"Öã è1õÇòÊÜ§òÊòÊÜ§âKØKÜ§× á9ÖÙÜ6à à^ÛéÛsã,ä:è1à.á Øcá éè1òoãèáNÛÝ è1õ á-ÖÙÜsàä-àNÜ6×áãè1àä:Ûsà.áNíeåUÚ1ØIéÚ é Ü× ÜâáNè õcÖm×1éäØIè1× Ü áá9ÖÙÜsà Ý1Ûä:Ûéä-è,àXáôÌñ Ú1ØKáÇÙ1àNè,Öã ØI×éâ¦ÖmÝ1Û,áDîrïð$ñ; Üs×1Ý ßî ïñ<ôû×"Ý1ÛÛÝ1í!Øb×2Ú1Û6ãÜä:èéç,ä:ÛáDîrïð$ñ; éÜs×±õcÖìÛ§âá-ÖÙÜsàDò$Ûä:ÜóèâIØáNò Ü×1Ý ÜâáNè ä-àØÄÙ1ÙÛsà Ü àNÛéÛsã,ä:è1à Ý1ÛsãÛs×"Ý1Û§× ä'ã1à:èä:ÛsØI× áNØ¢Ù×Ü§âIâKØb×1Ù éÜ,áNéÜÝ1Û îrÖØKâcâKÛòGÜØI× Ûä0Ü§â¶ôÿí;¬1¬1¬. îrÖØIâcâKÛòÊÜØb× ÛäæÜâôµí[;¬1¬,; ôDßîrïñ< õcÖm×1éä:ØIè1×áÊØI×8éÚè1âbØI×Ûsà:ÙØKé ×"ÛÖàNè1×áÊ×1ÛØIÙÚ,óèà:Øb×Ù'Û×ä:Ûsà:èéjç ä:Ûá Üs×"ÝUåæÚ1ØcâKÛ ØµäÝ1èÛá×1è,ää¶àNÜs×á:ãèà-ä&Ù1âµÖméèìá^ÛíØÿä¥ØI×1ÝÖméÛáòÊÛ§òoóàNÜ×"ÛFéÖààNÛ×äNáÖãè×Gá^èÝ1ØÿÖmò Ý1ÛsãÛ×"ÝÛ×ä ÙâÿÖméèáNÛÒóØI×Ý1Øb×1Ù ú$ØKÛ

(22) .ßÜò$ãÛÝ,àNèÛ#äUÜsâ¶ôÿí;¬1¬1< ôø á^Ûéè1×1ÝÙ1àNè,Öãè1õoá9ÖÙÜsàæÝ1Ûä:ÛéäÅè,à.á$éè1×ä:Ü6Øb×á òÊÛòæómÛ6à.áÊèõFä-Ú1Ûî &à^èä:ÛsØI× è"ÖãâKÛÝÕFÛjéÛ6ã,ä-è1à : î &(Õ Gõ-ÜòÊØcâbçmôøÌò$è×Ù ä-Ú1Ûò Ü6àNÛä-Ú1Û á-å$ÛjÛä ä:Üáä:Û7à^ÛéÛsã,äÅèà.á è1õ(ä9çãÛ 56íñ 5.Õ íâIèéjÜä:ÛÝÇè1×Òä-Ú"Ûæä:è1×,Ù,ÖmÛ,ô æÛä:Ûsà:èÝ,ØbòÊÛsàNØKéGñF5.Õ < -ñF5.ÕD; Ü×1Ý ñ 5.Õ < Ú1èò$èÝ1ØIòÊÛsà.áoõ-è1àNò á9åæÛÛäDä:Üá9ä:Û±àNÛéjÛsãäÅèà.áDä-Ú1ÜäDóØb×"Ý õà-Öméä-èáNÛ2èà$á9Ömé6àèáNÛíâcÛjÜÝØI×1Ù ä:èÜÝ1Ûs×,ç1âKÜä:Û ésç"é§âKÜ,áNÛ áNØIÙ×"ÜâcâcØI×1Ù é ÜáNéjÜÝÛ á GÛâáNè1× Ûä ÜâôµíÒ;¬1¬"5 % Ö Ûä Ü§â¶ôÿí±;¬1¬,'t Ú"Üè ÛäÜâôµí±;¬1¬1< ô FØ¦èésÚÛò$ØKé Ü§â)Ý1Üä:Ü á-ÖÙ1ÙÛ,á9ärä-Ú"ÜäÌî (ÕeáÌãÜsà-äØIéØIãÜä:ÛGä-è á-ÖÙÜsà7áNØIÙ×1ÜâcâKØI×1ÙØb×Ü× Û×ä:Ûsà^èÛs×"Ý1èé6àØI×1Û éÛâIârâKØb×Ûjí)ó,Ö1äDä-Ú1ÛØ¢à$ò$èâKÛéÖâKÜsà$ØKÝ1Û×ä:Øbõ-ØKé Üä-ØIè1×ÚÜáoçmÛäräÅè óÛÇÝ1Ûä:Ûsà:ò7ØI×ÛÝ ÕFè

(23) Ûs×Ù,Öà9ä:í;¬1¬1z .ôû× Ûs× ä:ÛsàNèéç ä:ÛáNíéÛâIâ&ãèâIÜsàNØÿä-çÇõÖà9ä-Ú1Û6àFéè1òoãâcØKéÜä:Ûáä-Ú1Û$àNÛsÙ,ÖmâIÜä:ØIè1×Çè1õrá9ÖÙÜ6àeáNÛ×áNØÿä:Ø mÛ7ÙÛs×"Û,áôû×"Ý1ÛÛÝ1í Ý1Ûä:Ûé.ä-è1à.áÊòÊÜjç éè1×1éÛØ mÜsóâbç8óÛÜ éä-Ø mÜä:ÛÝó1ç'Ý1ØKÛä:Üsàç'á9ÖÙÜsàXá2ÜäÌä-Ú1ÛÜ6ãØKéÜâÌòGÛòoóàNÜ×1Û Ü×1Ý ó1ç óâIèèÝoÙ1âÿÖméjèìá^ÛFÜää-Ú1Û[óÜáNèâIÜä:ÛsàNÜâòÊÛ§òoó"à.Ü×"ÛFèõÛ×ä:Ûsà:èéç ä:Ûáô. ;1t ; y ;z ; ; ¨ ;« <1¬. û × ä-Ú1Øá á-äÖmÝç å$Û?éè1×áNØKÝ1Ûsà óè"ä-Ú òÊÛä:ÜóèâIØá.ò Ý,àNØ Û× á9ÖÙÜsàáNØIÙ×"Ü§âIâKØb×1Ù Ü§×"Ý á9ÖÙÜ6àÝ1Ûä:Ûéä-ØIè1× ØI×ØµäØKÜä:ÛÝáNØ¢Ù×1ÜâcâKØb×1Ù ãÜä-Úå7ÜjçmáôDçò$è×1Øÿä:èà:Øb×Ù ä-Ú"ÛØI×ÝÖméäØ¦è× èõÌá9ÖÙÜsà$áXÛ×áNØÿä:ØmÛÒÙÛ×1Û,áÌóè,ä-Ú Ü×1ÝþØI× Üé#è 9;Åñ þéjÛ§âIâáåæÛàNÛsãè1à9ä±Ú"ÛsàNÛäÚ1Û8ØIÝÛ×ä-ØIõØKéÜä:ØIè1×?èõ±Ý1Øá9ä:Øb×éäÇá9ÖÙÜ6à á^Û§×áNØI×1Ù áNØ¢Ù×ÜâbâKØI×1Ù0ãÜä-ÚåæÜjçmáGå$Øÿä:Ú Ü á9ä-àØ¢ýØI×1Ù8ãèâKÜsà ÝØá9ä-à:Ø¦ó1Ö1ä-Ø¦è×8ØI×'Û× ä:ÛsàNèéç ä:ÛáôñÚ1Û,áNÛ á-ÖÙÜsàÇáNÛ×áNè1à^ç òÊÛéÚ1Ü×1Øá.ò±á èõ-õ:ÛsàFØI×áNØbÙÚä)×1èäè1×1â¦ç Øb× ä:èÒä-Ú1ÛGòæèÝ1Ûá è1õrá9ÖÙÜsà Üóá^èà:ã,ä-ØIè× Üs×"ÝÇÝ1ÛâcØ mÛsàç"í¥óÖ1äDÜsâáNè Ö× ÛØKâ±Øbò$ãè1à9ä:Üs× ä Ü Û×ÖmÛ áõ-è1àÇä-Ú1Û'Ý1Û ÛâIè1ãòGÛ× ä èõ2×1è ÛâGãÚ1Ü6à_òÊÜéjèâIè1ÙØIéjÜ§â éèòoãè,Ö×1Ýá õ-è1à Øcò$ã1àNè ÛjÝæÙâ¢çéÜ Ûò$ØKéFéè× ä-àNè1âô. 5 ; < t HAL author manuscript. y z ¨ «. inserm-00170149, version 1. Ë.

(24) 5. ; < . HAL author manuscript. t y z ¨. inserm-00170149, version 1. « 56¬ 15 5 5; 56< 5t 5y 56z 56 5¨ 56« ;¬ ; 5 ;1; ;< ;1t ;y ;z ; ;¨ ;« <1¬ <&5 <,; <1<. . . 'ØcâKÝÅäçãmÛòGØKéÛÒåæÛsàNÛ2õ9àNè1ò ry Fâ Åz á9ä-àNÜØI× #Ü× ØcÛ6àNí ÷!àNÜ×"éÛ ôîFïð$ñ;#9×ÖmâcâòÊØcéjÛ ÅÕDû îrïð$ñF5o % îrïðæñ ;# :î ÖØIâcâKÜò ÛäÊÜâôµíG56«1«1 7åæÛsàNÛÇó1àNÛÝ8ØI× ä-Ú"Û ä-àNÜs×á:ÙÛ×1ØcéÜ×1ØIòÊÜâeõ:Ü é§ØIâKØÿä9ç èõ û9÷ÕÌy1¨ ¥ ÜsàNØÅá^í÷!àNÜ×"éÛ ô1øÌâbâÜ×1ØIòÊÜ§â!ã1àNèéÛÝÖà^ÛáÜsàNÛÌéèòUãâKØcÛjÝæå$Øÿä:Ú$àNÛéèò7òÊÛ×1Ý1ÜäØIè1×áõ-èàä-Ú1ÛrÖáNÛ . è1õoâKÜjóèà^Üä-è,à9ç Ü×1ØKòGÜâá±õàNèò ä-Ú"Û ÷!à^Û§×"éÚ8ÜÝ1òGØI×1Øá9ä-à^Üä-ØIè1×ô üØKé Ûå$Û6àNÛ õ:ÛÝ õ-è1à±yÝÜsçáoå$Øÿä:Úä-Ú1Û Ûö"ãÛsàNØcòÊÛ×ä:ÜâÝØKÛäNá^íìå$Ú1ØKéÚÇéjè× ä:Ü§ØI×"ÛÝÛØÿä:Ú1Û6àrâIè,å Ü§òæè"Öm×äNáDè1õrá9ÖÙÜ6àNí&è1àDzy

(25) Ùâ¢ÖméèáNÛ$è1à õà9Öméä:èáNÛÊÜáDã1àNÛ ØIè"ÖáNâ¢ç Ý1ÛáXésàNØ¢óÛjÝ :îeè,Ö1ç"è× ÛäDÜâôµí ;¬1¬1<1Ü #ô!ñ Ú"Û .ÛÖm×Ömò ØáÌÚ1Ûsà^ÛGÝ1ÛõØI×ÛÝÇÜ,áä-Ú1Û ãÜsà9ä¥è1õ3ä-Ú"ÛæáNòÊÜâcâ!ØI×ä:Ûá-äØI×"Ûæá-ä:Üsà9ä-ØI×,Ù Üä&ä-Ú"ÛeñàNÛsØÿä

(26) UâbØIÙmÜò$Û×äÜ6×1ÝGÛsöméâ¢ÖmÝØI×Ù±Øÿä.áâKÜá9ää-Ú1Ø¢àNÝô,û× ä:Ûá9ä-ØI×"Üâ áNÜò$ãâcÛ áNíä:ÜsýÛs×±õàNèò õ:ÛÝ±òGØKéÛíåæÛsàNÛeà^ÜsãØ¦ÝâIç2Û mÛsà9ä:Û6Ý±Üs×1Ý±éjè× ä:Ûs×äNáå$Ü,áNÚ1ÛjÝ±è"Ö1äØ¢×±ØKé ÛoéèâIÝ 'oß óÛõ-è1àNÛÇòeÖìéèìá^Ü áNé6àNÜsãØb×Ù3áÌå$Û6àNÛÒä:ÜsýÛs×mô&üÖméèáNÜÒåæÜáæÝØáãÛ6à.áNÛÝØI× Õ Gø Ûsö,ä-àNÜéä-ØIè×óÖõ-õ:Ûsà$Ü×1Ý á×Ü6ãGõàNè

(27) Ûs×$ØI×$âbØ

(28) ÖmØKÝ7×1Øÿä-àNè1ÙÛs×mô é ÛsâIâá å7ÛsàNÛÇáNÛÛÝ1ÛjÝÜä z ö56¬ÌéÛâIâá-éòUÛ§ØµäÚ"Ûsàoè1×áNØ¢ö#ÅåÊÛâIâKí[áNèâbØKÝ èà ãè1àè,Ö!á<ò Ú1ØIÙÚãèàNÛ Ý1Ûs×áNØÿä-ç±á-Öã1ãèà9äNá FÛjé#äÅè,×ú$ØKésýØI×á^è×"í)üÛsçâKÜ×1í÷!àNÜ×1éÛô ÛâcâáoåæÛsàNÛ Ù1àNè,åo×?ØI×þéjèòoãâcÛä:Û úÌÖâ¢óÛéjéè áÇòæèÝ1ØIõØKÛÝ8ùÜ6ÙâKÛ 9á òÊÛÝØ¢Ömò 9;y'ò$ò$èâ-ô ï!#"7Ùâ¢Öméèìá^Û úÌüùüí îeØ¢óéjèí ¥ÜØcáNâKÛsçíð ô rá9Öã1ãâKÛòGÛ× ä:ÛÝæå$Øµä-Ú7; ¬

(29) Ú1ÛÜä ØI×1ÜjéäØ Üä:ÛÝ :<1¬ò$ØI×1í3y%z $ õ:Ûä:ÜâméÜâcõáXÛsà9Ömò Å÷ Fß 9ø ó )çmáNí ¥ÜsàNØÅá^í ÷!àNÜ×"éÛ ô3ü ÛÝ1ØcÜ±å$Ûsà^ÛÒàNÛ×"ÛjåæÛÝ Û Ûsàç ;1tÚ1è,Öà.áoõ-è1àoÜäFâIÛÜ á9ä±56¬ Ý1ÜsçáFä:è ÜâIâIè"å ÝØIõõ:ÛsàNÛ× äØIÜäØIè1×$è1õä-Ú1ÛFéÛâIâá [Ú"Ü×ä-àNÛä3Û#ä¥Üsâôµí5«1«, t üÜÚ,à^Üè"ÖmØÛä¥Üsâôµí56«1«,t ô ¥èìáä é6è1×1õ9â¢ÖmÛ×ä:íÝ,ØIõ9õ:ÛsàNÛ× äØIÜä:ÛÝéÛâIâÅáÌå$Û6àNÛ á9åæØÿä:éÚ1ÛÝõàNèò á-ä:Üs×1Ý1Ü6àNÝÙ1àNè,åFä-ÚòÊÛÝ1ØcÜ Åúeü ù(ü ;y òGòæèâô ï #" ÙâÿÖméjèìá^Û äÅèGÙ1âÿÖméèáN"Û õàNÛjÛ úoü ù(ü á-Öã1ãâKÛòÊÛ§× ä:ÛÝæåæØÿä-Ú 56 ¬

(30) Ú"ÛÜä 9ØI×1Üéä:Ø Üä:ÛjÝæ÷ FßímÜs×1Ý éè1×ä:ÜsØI×"ÛÝâKÛáá(ä-Ú"Ü×5ÌòGò$èâ-ô ! ï #"&Ùâ¢ÖméèáNÛ ^â¦è"å á-ÖÙÜà[òæÛÝØ¢Ömò ôøÌééjèàNÝ,ØI×ÙGä:èÒ×"ÛÛÝ1í3òÊÛÝ1ØKÜ åæÛsàNÛ á9Öã1ãâKÛòGÛ× ä:ÛÝÒåUØÿä-Ú á-ÖÙÜ6àFõ-èàD;ÒäÅèt Ý1ÜçmáFÜá Øb×Ý1ØKé Üä:ÛÝØI×±ä-Ú1ÛGâKÛsÙÛ×1ÝÇè1õ(ä-Ú"ÛGõ9ØIÙ,ÖàNÛá#ô÷è1àeá9ÖÙÜ6à òÊÛä:ÜóèâIØcò Ü,áXáNÜs ç !;y2ò$ò$èâKÛ,ôR& ï #"m< !üÛä-Ú,ç"âbÙâ¢ÖméèáNØIÝÛ$è1à;y¬ò$ò$èâKÛ,ô & ï #"'øÌîeø åæÛsàNÛÊÜÝ1Ý1ÛÝ ÜäDóèä-Ú ÜsãØIéÜâÜ×1Ý óÜáXÜâráNØKÝ1ÛáUèõ[ä-Ú"ÛéÛâKâÅáUõ-èàÌt¨ÇÚ"è"ÖàXáô3÷è1à$á9åæÛÛ#ää:Üá-ä:ÛGàNÛéÛ6ã,ä-è,àÌõcÖ×"éäØ¦è×"Üâ ÜáXáNÜsçíÜõcä:Ûsà ÝØIõõ:ÛsàNÛ× ä-ØcÜä-ØIè×"í éjÛ§âKâá åæÛsàNÛ Ù1à^è"åU× ØI× Ùâ¢Öméèìá^Û Ü×1Ý Ùâ¢Ö1ä:Üò$ØI×Û õàXÛÛ úÌüùü á9Öã1ãâKÛòGÛ× ä:ÛÝ åæØÿä-Ú56 ¬

(31) ÝØKÜâbç