les syndromes myélodysplasiques

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UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

ANNEE : 2011 THESE N°:104

Les syndromes

myélodysplasiques

THESE

Présentée et soutenue publiquement le :…………

PAR

Mr. SALAMA Abdelhak Né le 18-04-1985 à Taourirt

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MOTS CLES : classification OMS-dysplasie-morphologie-cytogénétique

MEMBRES DE JURY

Mr. A. BELMEKKI PRESIDENT

Professeur d‟Hématologie

Mr. A.MASRAR RAPPORTEUR

Professeur agrégé d‟Hématologie Biologique

Mme. N.MESSAOUDI

Professeur agrégé d‟Hématologie Biologique Mme. M.NAZIH

Professeur agrégé d‟Hématologie

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UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Docteur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Najia HAJJAJ

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Ali BENOMAR

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Yahia CHERRAH

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT Conservateur : Ahmed ZAHIDI

PROFESSEURS :

Février, Septembre, Décembre 1973

1. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie

Janvier et Décembre 1976

2. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique

Mars, Avril et Septembre 1980

3. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie

4. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie

5. Mai et Octobre 1981

6. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie

7. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie 8. Pr. HAMANI Ahmed* Cardiologie

9. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 10. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie –Réanimation

11. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

12. Mai et Novembre 1982

13. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 14. Pr. BENOMAR M‟hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 15. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie

16. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 17. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie

Novembre 1983

18. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 19. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie

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21. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 22. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie

Décembre 1984

23. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 24. Pr. EL GUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie

25. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 26. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 27. Pr. NAJI M‟Barek * Immuno-Hématologie 28. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie

Novembre et Décembre 1985

29. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

30. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 31. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

32. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 33. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie

34. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie

Janvier, Février et Décembre 1987

35. Pr. AJANA Ali Radiologie

36. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 37. Pr. CHAHED OUAZZANI Houria ép.TAOBANE Gastro-Entérologie 38. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 39. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie

40. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 41. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 42. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie 43. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne 44. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne

45. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

46. Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 47. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

48. Pr. FAIK Mohamed Urologie

49. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

50. Pr. TOLOUNE Farida* Médecine Interne

Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990

51. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 52. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 53. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie 54. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie

55. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 56. Pr. CHKOFF Rachid Urologie

57. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 58. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 59. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

60. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie

61. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

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63. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 64. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 65. Pr. BAYAHIA Rabéa ép. HASSAM Néphrologie

66. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 67. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 68. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdellatif Chirurgie Générale 69. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 70. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

71. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 72. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 73. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 74. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

75. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 76. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie

77. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 78. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

79. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation

80. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 81. Pr. SOULAYMANI Rachida ép.BENCHEIKH Pharmacologie

82. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

83. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale 84. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie

85. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 86. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

87. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 88. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique 89. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

90. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 91. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 92. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

93. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 94. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 95. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

96. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 97. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 98. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

99. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 100. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 101. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie 102. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 103. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 104. Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique 105. Pr. CAOUI Malika Biophysique

106. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques 107. Pr. EL AMRANI Sabah ép. AHALLAT Gynécologie Obstétrique

108. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie 109. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie 110. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

111. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne

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113. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale 114. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie 115. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 116. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne 117. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 118. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 119. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 120. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie 121. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie 122. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale 123. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique 124. Pr. SENOUCI Karima ép. BELKHADIR Dermatologie

125. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-Vasculaire

Mars 1994

126. Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

127. Pr. ABDELHAK M‟barek Chirurgie – Pédiatrique 128. Pr. BELAIDI Halima Neurologie

129. Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 130. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

131. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique 132. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie 133. Pr. CHAMI Ilham Radiologie

134. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 135. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 136. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie 137. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 138. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

139. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

140. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 141. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 142. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 143. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 144. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie

145. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 146. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 147. Pr. DIMOU M‟barek* Anesthésie Réanimation 148. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 149. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 150. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 151. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique

152. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 153. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie

154. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 155. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie 156. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 157. Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

158. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 159. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

160. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

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161. Pr. AMIL Touriya* Radiologie 162. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

163. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 164. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

165. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 166. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie 167. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie 168. Pr. MAHFOUDI M‟barek* Radiologie 169. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale 170. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne 171. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie 172. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie 173. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

174. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

175. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique 176. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 177. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

178. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 179. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL. 180. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 181. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 182. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 183. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 184. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie

185. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 186. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie

187. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

188. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 189. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

190. Pr. NAZI M‟barek* Cardiologie 191. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

192. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 193. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

194. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

195. Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie 196. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 197. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto-Rhino-Laryngologie 198. Pr. BENOMAR ALI Neurologie

199. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 200. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 201. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 202. Pr. KABBAJ Najat Radiologie

203. Pr. LAZRAK Khalid ( M) Traumatologie Orthopédie

Novembre 1998

204. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie 205. Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

206. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

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207. Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie 208. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

209. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie 210. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie

211. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie 212. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie 213. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 214. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 215. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 216. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 217. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 218. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie 219. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie

220. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 221. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 222. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 223. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 224. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 225. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne 226. Novembre 2000

227. Pr. AIDI Saadia Neurologie 228. Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie 229. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 230. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 231. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie 232. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

233. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma ²Anesthésie-Réanimation 234. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

235. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 236. Pr. EL KHADER Khalid Urologie

237. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

238. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 239. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

240. Pr. LACHKAR Azzouz Urologie

241. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 242. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

243. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 244. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

245. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale 246. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie

Décembre 2001

247. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 248. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie

249. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 250. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie

251. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 252. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie 253. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 254. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie 255. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie 256. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie 257. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie

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259. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie 260. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie 261. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie 262. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie 263. Pr. CHAT Latifa Radiologie 264. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie 265. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 266. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

267. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 268. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 269. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

270. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 271. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie

272. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 273. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie 274. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 275. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 276. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique 277. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 278. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 279. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

280. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie 281. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 282. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

283. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 284. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 285. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 286. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 287. Pr. NOUINI Yassine Urologie

288. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 289. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

290. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 291. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

292. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie

Décembre 2002

293. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique 294. Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

295. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 296. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 297. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

298. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 299. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie

300. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie 301. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro-Entérologie 302. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 303. Pr. BICHRA Mohamed Zakariya Psychiatrie

304. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale 305. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

306. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique 307. Pr. EL ALJ Haj Ahmed Urologie

308. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique 309. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

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311. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale 312. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique 313. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie

314. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

315. Pr. IKEN Ali Urologie

316. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 317. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 318. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie

319. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

320. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 321. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 322. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

323. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 324. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

325. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 326. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 327. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 328. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie 329. Pr. RHOU Hakima Néphrologie

330. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation 331. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

332. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

333. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique

PROFESSEURS AGREGES :

Janvier 2004

334. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

335. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 336. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 337. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 338. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 339. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

340. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 341. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

342. Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie 343. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 344. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

345. Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique 346. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

347. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie 348. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 349. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

350. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie

351. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 352. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 353. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

354. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 355. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie

356. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique 357. Pr. SASSENOU ISMAIL* Gastro-Entérologie 358. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique 359. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

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360. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

361. Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique 362. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

363. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 364. Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie 365. Pr. AMAR Yamama Néphrologie 366. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 367. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 368. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie 369. Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

370. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 371. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie

372. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 373. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 374. Pr. BOUKLATA Salwa Radiologie 375. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 376. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 377. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie 378. Pr. HAJJI Leila Cardiologie 379. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 380. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 381. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 382. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie

383. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire 384. Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

385. Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

386. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

387. Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique 388. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie

389. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

423. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie 424. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie 425. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 426. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie 427 Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie 428. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L 429 Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

430. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique 431. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire 432. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio – Vasculaire 433. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique 434. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

435. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie 436. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie 437. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation 438. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

439. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne 440. Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation 441 Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie

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442. Pr. JROUNDI Laila Radiologie 443. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie 444. Pr. KILI Amina Pédiatrie 445. Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

446. Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique 447. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 448. Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique 449. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 450. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie 451. Pr. NAZIH Naoual O.R.L 452. Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie 453. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie 454. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

455. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique 456. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie 457. Pr. TELLAL Saida* Biochimie

458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

458. Pr. LARAQUI HOUSSEINI Leila Anatomie pathologique 459. Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation 460. Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation 461. Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation 462. Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation 463. Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

464. Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie 465. Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie

466. Pr. SELKANE Chakir * Chirurgie cardio vasculaire 467. Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio vasculaire 468. Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire 469. Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

470. Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale 471. Pr. ACHOUR Abdessamad * Chirurgie générale 472. Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale 473. Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique

474. Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique 475. Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

476. Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique 477. Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

478. Pr. MRABET Mustapha * Médecine préventive santé publique et hygiène 479. Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

480. Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie 481. Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie 482. Pr. MRANI Saad * Virologie 483. Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie 484. Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale 485. Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie 486. Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie 487. Pr. MELLAL Zakaria Ophtalmologie 488. Pr. AMMAR Haddou * ORL

489. Pr. AOUFI Sarra Parasitologie 490. Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie 491. Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie 492. Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

(13)

493. Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie 494. Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique 495. Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique 496. Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

497. Pr. MAHI Mohamed * Radiologie 498. Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie 499. Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie 500. Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie 501. Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie 502. Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale 503. Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale 504. Pr. TANANE Mansour * Traumatologie orthopédie 505. Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Mars 2009

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. AZENDOUR Hicham * Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. EL OUENNASS Mostapha Microbiologie Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie Pr. L‟kassimi Hachemi* Microbiologie Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Pr. BASSOU Driss * Radiologie

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Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie orthopédique Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique

(14)

Octobre 2010

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. CHERRADI Ghizlan Cardiologie

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Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. RAISSOUNI Zakaria* Traumatologie orthopédie Pr. BOUAITY Brahim* ORL

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Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS

1. Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie 2. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie 3. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

4. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

5. Pr. ANSAR M‟hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 6. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

7. Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine 8. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 9. Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie 10. Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie 11. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 12. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 13. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 14. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 15. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique 16. Pr. IBRAHIMI Azeddine

17. Pr. KABBAJ Ouafae Biochimie 18. Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie 19. Pr. REDHA Ahlam Biochimie 20. Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique 21. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie 22. Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie 23. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

(15)

D

(16)

A toute la famille SALAMA

A mes précieux parents

A mes grands parents

A tous mes frères abdelhadi et mohammed et

(17)

A mes meilleurs amis

Badr, Mouhcine, Said, Karim, Amine, youssef, perle

A tous les amis pharmaciens de la promotion de 2007 /2008 de la

Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat

Et à tous mes professeurs

(18)

R

(19)

A notre maitre et président de thèse

Monsieur le Professeur

Abdelkader BELMEKKI

C’est un grand honneur que vous nous faites

en acceptant de présider le jury de notre thèse.

Permettez nous Maitre de vous témoigner ici notre

profonde gratitude et notre respect.

Veuillez accepter cher Maitre nos vifs remerciements

pour la présence et la sympathie dont

(20)

A notre maitre et Rapporteur

de thèse Monsieur le Professeur

Azlarab MASRAR

C’est un grand honneur que vous nous avez fait en

acceptant d’être le rapporteur de notre thèse.

Vous nous avez inspiré le sujet de ce travail et vous

avez su nous guider avec simplicité et gentillesse jusqu’à

sa réalisation. Votre bonté et votre rigueur

de travail resteront pour le meilleur exemple.

Veuillez accepter cher Maitre nos vifs remerciements

pour l’aide de la compréhension que vous nous

avez apporté durant l’élaboration de ce travail.

(21)

A notre professeur et juge de thèse

Madame Nezha MESSAOUDI

Votre assistance parmi les membres du jury de

thèse nous honore beaucoup.

Votre qualité d’enseignante nous a énormément

imprégné, votre sympathie et votre gentillesse nous

encouragent et nous incitent d’avantage à vouloir puiser de

votre savoir.

Permettez-nous chère professeur de vous exprimer nos

remerciements les plus sincères.

(22)

A mon professeur et juge de thèse

Madame Mona NAZIH

Votre assistance parmi les membres de notre jury

de thèse nous honore.

Croyez chère professeur en notre sincère gratitude

et pour l’estime qu’on vous porte.

Nous vous exprimons nos plus vifs Remerciements

et nous vous prions de trouver, ici

Le témoignage de notre reconnaissance et notre

Profond respect

(23)

Liste des figures

Figure N°

Titre page

1 voies de signalisation de l’apoptose 8 2 Dysérythropoïèse sur un Frottis de sang 53 3 Dysgranulopoïèse sur un Frottis de sang 55 4 Dysmégacaryopoïèse : anomalies des plaquettes sur un

Frottis de sang

56

5 Dysérythropoïèse sur un Frottis de moelle osseuse 59 6 Dysérythropoïèse sur la coloration de Perls sur un Frottis

de moelle osseuse

61

7 Dysgranulopoïèse. Frottis de moelle osseuse 63 8 Dysmégacaryopoïèse : mégacaryocytes hypolobés. Frottis

de moelle osseuse

64

9 Dysmégacaryopoïèse : mégacaryocytes bi- et multi-nucléés. Frottis de moelle osseuse

65

10 Dysmégacaryopoïèse :micromégacaryocytes. Frottis de moelle osseuse

66

(24)

Liste des tableaux

Tableau N°

Titre page

I classification FAB des SMD 24

II Classification de l’OMS des syndromes myélodysplasiques en 2008

28

III classification de l’OMS des syndromes frontières myélodysplasiques/myéloprolifaratifs en 2008

42

IV représentation du score IPSS selon ses critères, et ses paramètres

80

V Représentation des différents paramètres du score WPSS

(25)

Liste des abréviations

AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé AR : Anémie réfractaire

AREB : Anémie refractaire avec excès de blastes

AREBt : Anémie refractaire avec excès de blastes en transformations

ARS : Anémie réfractaire avec sideroblastes en couronne ASE : Agents stimulant l’erythropoiese

ASIA : Anémie sidéroblastique idiopathique acquise

BOM : Biopsie ostéo-médullaire

CFU-GM : Colonie forming unite granulocyte monocyte CGR : Concentré de globule rouge

CISI : Cytopénie idiopathique de signification indéterminée

CRDM : Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée

CRDU : Cytopenie refractaire avec dysplasie unilignée CSH : Cellule souche hématopoïétique

EMEA : Agence européenne des médicaments

EPO : Erythropoïétine

FAB : Franco americano britanique

(26)

G-CFU : Granulocyte-colonie forming unité GFM : Groupe français de myélodysplasie GVH : Réaction de griffon contre l‟hôte

HLA : High level assembly, assembleur de haut niveau HPN : Hemoglobinurie paroxystique nocturne

IBMTR : International blood and marrow transplant research IMRAW : International MDS risk assessment working group IPSS : International prognosis scoring system

LAM : Leucémie myéloide chronique

LMMC : Leucémie myelomonocytaire chronique NR : Neutropénie refractaire

PTAI : Purpura throm bopénique autoimmune RC : Rémission complète

RP : Rémission partielle

SAL : Sérum anti lymphocytaire SMD : Syndromes myélodysplasiques TPO : Thrombopoietine

TR : Thrombopénie refractaire VGM : Volume globulaire moyen

WPSS : Système de score pronostique base sur la classification de

(27)

S

(28)

SOMMAIRE

Introduction ... 1

Première Partie : De la physiopathologie aux classifications des

syndromes myélodysplasiques ... 3

I. Physiopathologie des syndromes myélodysplasiques ... 4 1. Mécanismes physiopathologiques de la dysérytropoièse des

syndromes myélodysplasiques ... 4 1.1 Anomalie intrinsèque de la cellule souche hématopoïétique ... 5 1.1.1 Anomalies d‟apoptose et différenciation dans les SMD ... 5 1.1.2 Insensibilité des progéniteurs aux cytokines hématopoïétiques ... 11 1.1.3 Anomalie de transduction du signal en réponse à

l‟érythropoïétine ... 11 1.2 Anomalies intrinsèques ... 11 2 Anomalies cytogénétiques et moléculaires ... 13 2.1 Instabilité chromosomique ... 13 2.2 Instabilité génique ... 16 II. Classification des syndromes myélodysplasiques ... 22 1. Classification Franco-Américano-britannique FAB ... 22 2. Classification de l‟Organisation mondiale de la Santé de 2001 ... 24 3. Classification de l‟Organisation mondiale de la Santé de 2008 ... 25 3.1. Généralités ... 26 3.2. Cytopénies réfractaires avec dysplasie unilignée ... 29 3.3. Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne ... 31 3.4. Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée ... 31 3.5. Anémie réfractaire avec excès de blastes ... 32 3.6. Syndrome myélodysplasique avec délétion 5q isolée ... 34 3.7. Syndromes myélodysplasiques inclassables ... 35

(29)

3.8. Syndrome myélodysplasique de l‟enfant ... 37 3.8.1. Cytopénie réfractaire de l‟enfant ... 37 3.8.2. Anémie réfractaire avec excès de blastes de l‟enfant ... 39 3.9. Syndromes frontières myélodysplasiques/myéloprolifératifs ... 41 3.9.1. Leucémie myelomonocytaire chronique ... 41 3.9.2. Leucemie myeloide chronique atypique ... 44 3.9.3. Leucémie myelomonocytaire chronique juvénile ... 45 3.9.4. Syndromes frontières myélodysplasiques/

myeloproliferatifs inclassables ... 45

Deuxième partie : du diagnostic à l’attitude thérapeutique

des syndromes myélodysplasiques ... 47

I. Diagnostic des SMD ... 48 1. Diagnostic clinique des syndromes myélodysplasiques ... 49 2. Diagnostic biologique des syndromes myélodysplasiques ... 51 2.1 Données de l‟hémogramme ... 51 2.2 Anomalies qualitatives du frottis sanguin ... 51 2.3 Myelograme ... 56 2.3.2 La coloration de Perls ... 59 2.4 Blastes médullaires et sanguins ... 66 3. La biopsie ostéo-médullaire BOM ... 68 3.1 Informations apportées par la BOM utiles pour le diagnostic ... 69 des syndromes myélodysplasiques ... 3.2 Apport de la BOM dans les syndromes myéloproliferatifs /

syndromes myélodysplasiques ... 71 4. Etude cytogénétique médullaire ... 73 4.1 L‟hybridation in situ en fluorescence (FISH) ... 74 5. Les autres paramètres biologiques ... 78 II. Pronostic des syndromes myélodysplasiques ... 79 1. Score IPSS des syndromes myélodysplasiques ... 79 A. Anomalies chromosomiques de bon pronostic suivant l‟IPSS ... 81 B. Anomalies chromosomiques de pronostic intermédiaire

(30)

suivant l‟IPSS ... 83 C. Anomalies chromosomiques considérées comme facteur de

mauvais pronostic suivant l‟IPSS ... 85 2. Pronostic scoring system basé sur la classification de

l‟OMS (WPSS) ... 87 III. Traitement des syndromes myélodysplasiques ... 88 1-Principes et récents progrès dans l‟approche thérapeutique des

syndromes myélodysplasiques ... 88 2-Traitement des SMD de haut risque (IPSS élevé ou intermédiaire II)

en dehors de l‟allogreffe ... 91 2-1Chimiothérapie intensive ... 91 2.2. Cytarabine à faible dose (20 mg/m2/jour en une ou deux fois,

deux semaines par mois) ... 92 2.3. Agents demethylants ... 93 2.4. Traitements en cours d‟essai ... 94 3-Traitements des SMD de faible grade

(IPSS faible ou intermédiaire 1) ... 95 3-1Traitement de l‟anémie ... 96 3-2 Traitement de la neutropénie ... 100 3-3Traitement de la thrombopénie ... 100 4-Traitement symptomatiques ... 101 4.1. Transfusions érythrocytaires ... 101 4.2. Transfusions plaquettaires ... 102 4.3. Traitement des infections ... 102 4.4. Traitements chélateurs du fer ... 103 5. Traitement de la leucémie myéloïde monocytaire chronique ... 106 6. Patients allogreffables ... 106 Conclusion. ... 110 Bibliographie

(31)

1

I

(32)

2

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) représentent un groupe d‟affections malignes hétérogènes des cellules souches hématopoïétiques. Leur caractéristique commune est une insuffisance médullaire résultant d‟une hématopoïèse inefficace, plutôt que d‟une production quantitative de l‟activité hématopoïétique1.

La maladie se manifeste par les complications de l‟anémie (10 à 20% de l‟anémie du sujet âgé), de la neutropénie (infections), et de la thrombopénie (saignements). Dans près de 30 % des cas les syndromes myélodysplasiques se transforment en leucémies aiguës par perte de la capacité de différenciation.

L‟incidence globale est de 3 à 5 pour 100 000 habitants par an sans différence ethnique ; cependant certaines formes se rencontrent avec des fréquences variables selon les ethnies comme la délétion du chromosome 5 qui est peu rencontrée au Japon, alors que les formes hypoplasiques à caryotype normal y sont fréquentes. L‟augmentation actuelle de prévalence est rattachée à un meilleur diagnostic et au vieillissement des populations car l‟incidence est corrélée à l‟âge : elle est de 3 à 15 pour 100 000 habitants entre 50 et 70 ans et de 15 à 50 pour 100 000 habitants après 70 ans,2.

L‟objectif de notre travail est d‟apporter les aspects récents physiopathologiques moléculaires et cytogénétiques, ainsi que les classifications, les moyens de diagnostic et les attitudes thérapeutiques de ces hémopathies en soulignant l‟apport de la classification OMS 2008.

(33)

3

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E

M

I

E

R

E

P

A

R

T

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:

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S

M

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D

Y

S

P

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A

S

I

Q

U

E

S

(34)

4

I. Physiopathologie des syndromes myélodysplasiques

La physiopathologie des syndromes myélodysplasiques n‟est pas totalement élucidée, et s‟oppose parfois selon que l‟on se situe au début de la maladie ou lors de la phase leucémique. Plusieurs événements rendent compte des anomalies rencontrées. L‟émergence d‟un clone anormal obtenant un avantage prolifératif semble être liée à l‟influence d‟un microenvironnement médullaire anormal, et à des anomalies chromosomiques ou moléculaires. L‟expansion de ce clone est responsable de la dysplasie, de l‟altération de la différenciation, et des fonctions cellulaires ainsi que d‟une instabilité génétique.

1. Mécanismes physiopathologiques de la dysérytropoièse des

syndromes myélodysplasiques:

2,3,4

La dysérythropoïèse est l‟anomalie médullaire la plus fréquemment

rencontrée dans les syndromes myélodysplasiques de stade précoce telles que les anémies réfractaires avec ou sans excès de blastes (AR/AREB), et les anémies sidéroblastiques acquises (ASIA). Celles-ci sont caractérisées par la présence de cellules érythroïdes anormales au stade du proérythroblaste et de l‟érythroblaste basophile, prenant l‟aspect de sidéroblastes en couronne à la coloration de Perls du fait de l‟accumulation de fer dans les mitochondries périnucléaires.

Le mécanisme de la dysérythropoïèse des SMD est encore discuté et pourrait être du à :

– une anomalie intrinsèque de la cellule souche hématopoïétique se traduisant par un défaut de prolifération et/ou un excès d‟apoptose intramédullaire,

(35)

5

– des anomalies extrinsèques comme un stroma médullaire anormal ou la présence de populations lymphocytaires T cytotoxiques.

1.1

Anomalie intrinsèque de la cellule souche hématopoïétique :

Elle est évoquée devant une diminution des capacités de prolifération et de différenciation des progeniteurs CD34+ et on trouve :

 Une augmentation d‟apoptose.

 Insensibilité des progéniteurs aux cytokines hématopoiétiques.  Anomalie de transduction du signal à l‟Epo (érythropoïétine).

1.1.1 Anomalies d’apoptose et différenciation dans les syndromes myélodysplasiques5,6,7,8,9,10,11 :

L‟apoptose est un mode de régulation négative de l‟hématopoïèse

normale. Ceci a été établi dans la lignée érythroïde. En effet, il a été montré que l‟érythropoïèse est régulée dans la moelle par l‟interaction entre Fas et son ligand qui déclenche une apoptose dépendante de caspases et le récepteur du TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). L‟ARNm de Fas n‟est pas exprimé dans les cellules CD34+ normales et s‟exprime secondairement dans les progéniteurs érythroïdes immatures. De plus, une activation contrôlée des caspases est nécessaire à la différenciation érythroide, monocytaire, et mégacaryocytaire terminales, et se produit sans apoptose. Ainsi, une activité caspase-3 like est-elle nécessaire à la maturation des érythroblastes basophiles et à la libération des proplaquettes par les mégacaryocytes.

(36)

6

En revanche, l‟apoptose accrue des précurseurs de la moelle est en partie responsable d‟une hématopoïèse inefficace des syndromes myélodysplasiques contrebalancée par une augmentation de la prolifération hématopoïétique. Cela explique le paradoxe entre la présence de cytopénies dans le sang périphérique et la richesse médullaire.

a) Mécanisme de l’apoptose12,13,14,15,16 :

Un récepteur membranaire à domaine de mort Fas, se trimèrise après fixation de son ligand, transduit un signal apoptotique faisant intervenir des caspases. Ces caspases existent sous forme de proenzymes inactives s‟activant en cascade ou par auto-clivage. L‟activation de Fas recrute à la membrane un complexe appelé DISC (pour Death-induced Signaling complex) composé de la protéine FADD (pour Fas-associated death domain) et de la caspase-8. La caspase-8 initie l‟activation de caspases effectrices comme la caspase- 3/CPP32, qui clivent les substrats qui confèrent à la cellule son phénotype apoptotique. En quantité limitante de caspase-8, Fas active aussi une voie apoptotique impliquant la mitochondrie.

Au niveau de la mitochondrie, Bcl-2 ou Bcl-xL empêche l‟oligomérisation des protéines proapoptotiques Bax et Bak ancrées dans cette membrane. L‟inhibition de Bcl-2/ Bcl-xL par activation des protéines à domaine BH3 unique (Bad, Bik, NOXA) ou l‟activation directe de Bax/Bak par tBid, Bim ou PUMA induit la perméabilisation de la membrane externe de la mitochondrie, la libération dans le cytoplasme des protéines mitochondriales comme le cytochrome c qui active les caspases et d‟autres médiateurs directs de la destruction du génome comme l‟apoptosis-inducing factor (AIF) et

(37)

7

l‟endonucléase G. La mort cellulaire est davantage liée à la perméabilisation de la membrane mitochondriale plutôt qu‟à la seule activation des caspases. En effet, l‟inhibition des caspases bloque la plupart des changements phénotypiques mais ne prévient pas la mort cellulaire qui peut se manifester par un processus d‟autophagie ou de nécrose.

Au niveau du réticulum endoplasmique, Bcl-2 régule l‟homéostasie du Ca2+. Dans des conditions de stress prolongé, le réticulum endoplasmique peut transmettre à la mitochondrie des signaux déclenchant l‟apoptose via l‟activation de caspases qui clivent des protéines réticulaires, et la libération massive de Ca2+. Par exemple, la protéine réticulaire BAP1 ; pour Bcl-2

associated protei ; est un médiateur de l‟apoptose puisque son clivage par une

forme longue de la caspase-8 génère un fragment de 20kDa capable d‟induire la libération massive de Ca2+ par le réticulum endoplasmique, l‟entrée de Ca2+ dans la mitochondrie, le gonflement et la fission de la mitochondrie. Bcl-2 ou Bcl-xL contrôle cette réponse apoptotique en déplétant de manière continue les stocks de Ca2+ contenus dans le réticulum endoplasmique par interaction directe avec les récepteurs de l‟inositol trisphosphate.

Enfin l‟implication du réticulum endoplasmique dans le contrôle de la mort cellulaire est confirmée in vivo chez la souris puisqu‟un stress chimique du réticulum endoplasmique est capable d‟induire la mort cellulaire sans dommage mitochondrial, par relocalisation de la protéine pro-apoptotique Bim dans le réticulum endoplasmique, et par activation de la caspase-12 (un paralogue de la caspase-4 humaine). La Mitochondrie et le réticulum endoplasmique sont impliqués dans les voies d‟apoptose dépendantes ou indépendantes de l‟activation des caspases.

(38)

8

Figure1 : voies de signalisation de l’apoptose b) Etiologie de l’apoptose :

Il a été montré que l‟apoptose détectée par technique TUNEL sur frottis de moelle de patients est très augmentée aux stades précoces (AR, ASIA et AREB avec moins de 10% des blastes) par rapport aux moelles normales et aux stades évolués (AREB avec plus de 10% de blastes).

Une apoptose massive touche principalement la lignée erythroide et qui est due principalement à :

(39)

9

L‟antigène Fas (CD95) est surexprimé à la surface des sous-populations cellulaires CD34+, CD33+ ou glycophorine A (GPA)+. Fas est fonctionnel en terme d‟inhibition de la croissance des progéniteurs hématopoïétiques granuleux de type CFU-GM et érythroïdes de type BFU-E en tests clonogéniques et en présence d‟un anticorps (clone CH11) activateur de Fas l‟expression de Fas sur les cellules GPA+ est inversement corrélée à la croissance des BFU-E. Il a été montré également qu‟une forme membranaire de FasL est exprimée à la surface des progéniteurs érythroïdes, et granuleux de patients, alors que son expression est restreinte dans la moelle normale, aux lymphocytes T activés, aux cellules NK et à une fraction des cellules érythroïdes différenciées.

ii. Activation des caspases20 :

L‟activité de la caspase-3 est fortement augmentée dans les syndromes myélodysplasiques aux stades précoces et le phénotype apoptotique n‟est pas réversible par les inhibiteurs de caspases de type Z-VAD puisqu‟il ne modifie pas le nombre de colonies en cultures clonogéniques.

iii. Déséquilibre de protéines anti /pro-apoptotiques21,22,23,24 :

Il existe une anomalie du rapport d‟expression entre les protéines anti-(Bcl- 2/Bcl-XL) et pro-(Bax/Bad) apoptotiques dans les cellules CD34+ des syndromes myélodysplasiques et qui influence la réponse cellulaire aux stimuli apoptotiques des différents systèmes. Ce rapport qui apparait élevé en début de la maladie dans l‟anémie réfractaire par exemple, alors qu‟il diminue au cours de l‟évolution leucémique.

(40)

10

L‟excès d‟apoptose diminue avec la progression de la maladie alors que parallèlement les signaux antiapoptotiques, tels que Bcl2, augmentent. Le rapport apoptose/prolifération est donc inversé et la prolifération qui domine alors, caractérise les myélodysplasies dites « à fort risque de transformation leucémique » comme les formes avec excès de blastes. En revanche, la transformation leucémique serait plutôt la conséquence d‟une inhibition d‟apoptose plutôt que d‟une prolifération excessive.

1.1.2 Insensibilité des progéniteurs aux cytokines hématopoïétique25,26,27,28 :

La croissance des progéniteurs érythroïdes en culture semi-solide est diminuée. Elle ne s‟explique ni par une anomalie du récepteur de l‟Epo (affinité et nombre de récepteurs normaux, absence de mutation), ni par une diminution du pool de progéniteurs érythroïdes. Cependant, l‟utilisation de concentrations hypersaturantes d‟Epo et/ou l‟adjonction de stem cell factor (SCF) restaurent en partie la prolifération des progéniteurs érythroïdes. Cela suggère que les progéniteurs seraient en partie résistants à l‟action des cytokines.

1.1.3 Anomalie de transduction du signal en réponse à

l’érythropoïétine29,30,31,32,33_:

L‟érythropoïétine est indispensable à la survie et à la prolifération des progéniteurs érythroïdes normaux tardifs. La fixation de l‟érythropoïétine induit la dimérisation de son récepteur et l‟activation de la tyrosine kinase JAK2 qui phosphoryle le récepteur et le facteur de transcription STAT5 (pour Signal

Transducers and Activators of Transcription). STAT5migre vers le noyau pour

(41)

anti-11

apoptotique de la famille Bcl-2. L‟érytropoiétine induit la phosphorylation précoce d‟un adaptateur multifonctionnel GAB1 qui recrute à la membrane des protéines impliquées dans l‟activation des voies phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)/Akt et Grb2/SOS/Ras/Raf/MAPK (pour mitogen-activated protein kinase). L‟activation de la PI 3-K induit l‟activation de la serine/thréonine kinase Akt qui phosphoryle la protéine Bad et bloque sa fonction pro-apoptotique. L‟activation des MAPK par l‟ érytropoiétine serait impliquée dans la transduction d‟un signal de prolifération et/ou de survie par phosphorylation de Bad.

Dans les SMD, une anomalie de transduction du signal, se caractérisant par une absence ou une très forte diminution d‟activation de STAT5 en réponse à l‟érytropoétine qui a été suggérée par des équipes de recherche comme Löwenberg.

1.2 Anomalies intrinsèques :

1.2.1 Anomalies du microenvironnement médullaire26 :

L‟hématopoïèse est régulée aussi par les étroites relations existant entre les cellules hématopoïétiques et le microenvironnement médullaire. Les cellules hématopoïétiques adhèrent aux protéines de matrice extracellulaire et aux cellules stromales. Le contact est assuré par des couples ligands-récepteurs comme VCAM-1 exprimé à la surface des cellules adhérentes et son récepteur l‟intégrine α4β1 (VLA4) présente sur les progéniteurs immatures ou l‟heparane-sulfate, glycosaminoglycane exprimé sur les cellules stromales et PECAM-1 (CD31) présent sur les progéniteurs CD34+.

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12

Ces cellules du micro-environnement médullaire sont à l‟origine de la production de cytokines impliquées dans la prolifération des cellules CD34+ normales comme le Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), le Stem Cell Factor (SCF), la thrombopoïétine. Un excès de certaines cytokines inhibitrices (interleukine 1 ou IL-1, Tumor Necrosis Factor al TNF-a, Transforming Growth Factor bêta ou TGF-b et interféron gamma ou IFN-g) peut participer à l‟inhibition de la prolifération et donc une anomalie de l‟hématopoïèse.

Des anomalies de l‟angiogénèse sont également décrites et une augmentation de la densité de petits vaisseaux est mise en évidence au sein des moelles de SMD. Ces phénomènes sont impliqués dans la survie du clone myélodysplasique.

Par exemple : l‟expression des ARNm codant pour l‟interleukine 1β est augmentée dans les stromas de SMD par rapport aux stromas des patients normaux.

1.2.2 Facteurs immunologiques34,35,36 :

Un dysfonctionnement du système immunitaire semble également jouer un rôle dans la physiopathologie des SMD. Les associations entre SMD et manifestations dysimmunitaires notamment avec des dermatoses neutrophiliques, la polyarthrite séronégative, la polychondrite atrophiante ou des vascularites sont classiques. On note aussi fréquemment la présence d‟autoanticorps ou de gammapathies monoclonales chez les patients atteints de

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SMD. Il existe également une expansion clonale de cellules T CD8+ responsable d‟une suppression de l‟hématopoïèse normale associée à une surexpression du TNFα ou de l‟interféron-γ dans le microenvironnement.

2 Anomalies cytogénétiques et moléculaires

37,38

:

L‟existence d‟anomalies chromosomiques est fréquente dans les syndromes myélodysplasiques. En effet, plus de 40 % des patients présentent une ou plusieurs anomalies cytogénétiques clonales, les syndromes myélodysplasiques sont caractérisés, le plus souvent, par des déséquilibres génomiques à type de délétion. Aucune anomalie cytogénétique n‟est spécifique des SMD mais certaines d‟entre elles sont impliquées plus fréquemment telles qu‟une délétion partielle ou totale des chromosomes 5, 7 et 20 ou une trisomie 8. De ce fait peu de gènes ont été identifiés comme étant impliqués dans la pathogénie des SMD.

2.1 Instabilité chromosomique

39

:

Environ la moitié des SMD primaires montrent un caryotype altéré. Les SMD les plus affectés par des anomalies chromosomiques sont les formes les plus avancées (AREB1 et 2). Contrairement aux LAM qui présentent de nombreuses translocations chromosomiques équilibrées, les anomalies chromosomiques des SMD sont essentiellement représentées par des pertes de matériel génétique, sous forme de délétions partielles ou totales d‟un

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chromosome, ou sous forme de gains de matériel génétique résultant de trisomies.

Les principales anomalies sont par ordre décroissant : la perte partielle ou totale d‟un chromosome 5, la perte partielle ou totale d‟un chromosome 7, la trisomie 8, la délétion 20q, la perte d‟un chromosome X ou Y.

2.1.1 Deletion partielle du chromosome 5 (Del 5q)40,41,42 :

Décrit en 1974 comme première anomalie chromosomique récurrente dans un type d‟anémie réfractaire, les anomalies du bras long du chromosome 5 donnent deux entités cliniques :

 Le syndrome 5q- indolent, caractérisé par une anémie et une dépendance aux transfusions de globules rouges, la présence de mégacaryocytes hypolobés, un faible de risque de transformation.

 Les SMD avec excès de blastes ou LAM avec Del (5q) de pronostic défavorable.

La région commune de délétion du syndrome 5q- est une région de 1,5 Mb située en 5q32-5q33.1 contenant 40 gènes entre le marqueur D5S413 et le gène GLRA1. Aucune délétion bi-allélique ou mutation n‟a été identifiée sur ces gènes. Cette observation suggère un effet d‟haploinsuffisance, c‟est-à-dire que l‟expression d‟une seule copie est suffisante pour qu‟apparaisse le phénotype caractéristique du syndrome. Parmi ces gènes, 33 sont exprimés dans les progéniteurs CD34+ normaux et ont une expression nettement diminuée chez les patients.

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2.1.2 Perte partielle ou totale du chromosome 7 43,44,45 :

Anomalies parmi les plus caractéristiques des syndromes myélodysplasiques et LAM secondaires, monosomie 7 et délétions partielles du bras long du chromosome 7 sont également observées dans les SMD de novo ou il n‟est pas rare de les rencontrer comme seul réarrangement du caryotype. Leur incidence cumulée approche 15 % dans les SMD de novo (principalement AREB et AREBT), ce qui en fait l‟anomalie la plus fréquente après la délétion 5q.

2.1.3 La trisomie 846,47 :

Présente dans toutes les métaphases ou seulement dans une fraction des cellules médullaires, on l‟observe dans 10 à 15 % des syndromes myélodysplasiques. Elle peut être d‟origine acquise ou constitutionnelle. Lorsqu‟elle est isolée, son incidence semble plus élevée chez les hommes que chez les femmes. La trisomie affecte des cellules progénitrices déjà engagées dans une voie de différenciation (CFU-GEMM) mais ne semble pas atteindre les cellules souches CD34+ ni la lignée lymphoïde.

2.1.4 La délétion 20q42,43,48,49 :

Sur le plan clinique, la del(20q) est caractérisée par une dysplasie des lignées erythroide et mégacaryocytaire. Toutefois, des études retrouvent l‟anomalie dans des cellules hématopoïétiques pluripotentes capables de s‟engager vers la voie de différenciation lymphoïde B. Certains auteurs ont montré l‟absence de del(20q) dans les granulocytes matures du sang périphérique chez des patients présentant par ailleurs une del(20q) au niveau

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médullaire, ce qui supposerait une apoptose médullaire accrue des précurseurs myéloïdes porteurs de la délétion. La délétion est toujours interstitielle et s‟étend de 20q11.2 à q13.2. La zone critique d‟intérêt dans lessyndromes myélodysplasiques se situe entre les séquences anonymes D20S174 et D20S17, les gènes cibles en priorité par les del(20q) dans les SMD ne sont pas encore connus bien que certains, tel le gène suppresseur de tumeur h-l(3)mbt [human lethal (3) malignant brain tumor], semblent de bons candidats.

2.1.5 La perte du chromosome Y43,50,51 :

Une augmentation des erreurs au moment de la division cellulaire cumulée a un avantage prolifératif des cellules –Y remplaçant peu a peu les cellules médullaires XY normales pourrait expliquer l‟incidence élevée des clones -Y avec le vieillissement.

2.2 Instabilité génique :

2.2.1 Anomalie de la voie de signalisation cytokinique52 :

Il s‟agit ici des récepteurs de la tyrosine kinase (RTK), dont les gènes Ras sont les premiers oncogènes découverts chez l‟homme.

a) Anomalie des gènes Ras :

Les membres de la famille Ras sont parmi les oncogènes les plus fréquemment impliqués dans les cancers. Ces protéines sont des petites protéines G impliquées dans la signalisation de la voie des MAPk (pour

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mais ont également été impliquées dans d‟autres processus cellulaires, comme la différenciation, la motricité cellulaire, et le contrôle de l‟apoptose. Dans les SMD, des mutations de l‟un des membres de cette famille, N-RAS, sont détectées chez 10 à 40 % des patients. Il s‟agit là de l‟anomalie moléculaire la plus fréquente à ce jour connue dans les SMD. Les mutations de Ras sont associées à un pronostic péjoratif, et leur fréquence augmente lors de la progression (passant de 6 % à 12 %). Outre son effet prolifératif, Ras pourrait également être impliqué dans la dysérythropoïèse des syndromes myélodysplasiques.

Les protéines Ras subissent une modification post-traductionnelle de farnésylation (addition de résidus lipides) afin d‟assurer l‟ancrage à la membrane plasmique indispensable à leur activité de signalisation. Or cette étape enzymatique peut être ciblée pharmacologiquement.

b) Anomalie du fms-like tyrosine 3( FLT3) :

La protéine fms-like tyrosine 3 (FLT3) est un récepteur de la tyrosine kinase rarement muté dans les syndromes myélodysplasiques par duplications interstitielles (FLT3-ITD), et semblent l‟apanage des formes avancées ou transformées. Dans certaines séries, elles apparaissent plus fréquentes dans les formes induites après radiothérapie, plutôt qu‟après chimiothérapie. Elles ont été décrites comme de mauvais pronostic. Les mutations ponctuelles du domaine tyrosine kinase sont également exceptionnelles (3%) 15.

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Les mutations de c-kit ; un autre récepteur de la tyrosine kinase ; affectent les lignées érythrocytaire et mastocytaire ainsi que leurs cellules souches. Et sont ainsi fréquentes dans les mastocytoes systemiques et peuvent être retrouvées dans quelques formes frontières de syndromes myélodysplasiques/ myéloprolifératives (SMD/SMP), mais semblent exceptionnelles dans les SMD purs (0-1 %).

Ce sont des mutations activatrices du gène FMS qui code pour le récepteur du M-CSF, une cytokine impliquée dans la différenciation terminale monocytaire-macrophagique, et ont été retrouvées chez 15 à 20 % des patients atteints de SMD et de LMMC, mais pas dans les SMD induites ni pédiatriques. Elles sont associées aux formes de haut risque et à un risque accru de transformation en LAM.

d) Anomalie du JAK2 :

JAK2 est une tyrosine kinase située en aval des récepteurs aux cytokines. Dans les syndromes myélodysplasiques, des mutations de JAK2 ont été retrouvées dans quelques entités très rares, qui présentent des traits myéloprolifératifs, telles que les exceptionnelles anémies sidéroblastiques avec thrombocytose, mais l‟existence même de cette entité est débattue.

2.2.2 Anomalie Facteurs de transcription de l’hématopoïèse53 : a) Anomalie de l’AML1/Runx1 :

Le facteur de transcription AML1 également appelé RUNX1, gène clé de l‟hématopoïèse normale (dont le rôle reste encore en partie non élucidée), est connu de longue date pour être la cible de translocations récurrentes. C‟est un gène localisé en 21q22 qui code pour une sous-unité d‟un facteur de