invasive bladder cancer

Disponibleenlignesur

www.sciencedirect.com

RECOMMANDATION

Recommandations du comité de cancérologie de l’Association franc ¸aise d’urologie (CC-AFU) pour la bonne pratique des instillations endovésicales de BCG et de mytomycine C dans le traitement des tumeurs de la vessie n’envahissant pas le muscle (TVNIM)

Guidelines for good practice of intravesical instillations of BCG and mitomycin C from the French national cancer committee (CC-AFU) for non-muscle

invasive bladder cancer

M. Rouprêt

, Y. Neuzillet

, S. Larré

, G. Pignot

, P. Coloby

, X. Rébillard

, P. Mongiat-Artus

,

E. Chartier-Kastler

, M. Soulié

, C. Pfister

aServiced’urologie,facultédemédecinePierre-et-Marie-Curie,universitéParisVI,hôpital Pitié-Salpêtrière,Assistancepublique—HôpitauxdeParis,47-83,boulevarddel’Hôpital, 75651Pariscedex13,France

bServiced’urologie,facultédemédecineParis—Ile-de-France-Ouest,universitéde Versailles-Saint-QuentinenYvelines,hôpitalFoch,92150Suresnes,France

cServiced’urologie,centrehospitalierrégionaluniversitaired’Angers,49000Angers,France

dServiced’urologie,universitéParisSud,hôpitalBicêtre,94270LeKremlin-Bicêtre,France

eServiced’urologie,hôpitalRené-DubosPontoise,95303Cergy-Pontoisecedex,France

fDépartementd’urologie,cliniqueBeau-Soleil,34000Montpellier,France

gServiced’urologie,hôpitalSaint-Louis,AP—HP,75010Paris,France

hServiced’urologie,universitéPaul-Sabatier,hôpitaldeRangueil,31000Toulouse,France

iServiced’urologie,universitédeRouen,hôpitalCharles-Nicolle,76000Rouen,France

Rec¸ule25mars2012;acceptéle10mai2012

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:morgan.roupret@psl.aphp.fr(M.Rouprêt).

1166-7087/$—seefrontmatter©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.05.002

MOTSCLÉS Carcinome urothélial; TVNIM; Vessie; Complications; Instillations endovésicales; BCGthérapie; Mitomycine; Pronostic; Récidive; Survie

Résumé

Introduction.—LesinstillationsintravésicalesdeBCGoudemitomycineCsontletraitementde référencedestumeursdelavessien’infiltrantpaslemuscle(TVNIM).Cesrecommandationsont pourobjectifd’optimiserlaréalisationdesinstillationsendovésicalesdeBCGoudemitomycine Cpourunemeilleureefficacitécarcinologiqueetunemoindremorbidité.

Matérielsetméthodes.—Enquêtede pratique, analyse des recommandations existantes et destextesréglementaires,complétéesparunerevuedelalittératureavecaffectationd’un niveaudepreuve.Unerecherchebibliographiqueenlanguefranc¸aiseetanglaiseparMedline^® etEmbase^® enutilisantlesmotsclés «BCG»,«mitomycineC»,«vessie»,«complication»,

«toxicité»,«effetindésirable»,«prévention»et«traitement»aétéeffectuée.

Résultats.—L’informationdupatientdoitêtrepréalableàlapremièreinstillationetdélivréeen consultationparl’urologue.Unecontre-indicationformelleauBCGdoitêtresystématiquement recherchée.Lesinstillationsdoiventêtreréaliséesdansunétablissementdesantédisposant desconditionsnécessairesàlaréalisationdesendoscopiespourenassurerlasécurité.UnECBU récentdoitêtresystématiqueainsiquelesélémentsdela check-listavanttouteinstillation réaliséeparl’urologueoul’infirmièredédiée.Ilconvientderéaliserunsondageatraumatique lorsdel’instillationduproduitetveilleràsurseoiràl’instillationencasd’effetsindésirables (EI)noncontrôlés.Leproduitinstillédoitresterpendantaumoinsdeuxheuresaucontactde l’urothéliumvésical.Aprèsl’instillation,lepatientdoiturinerassisàchaquemictionpendant sixheuresaumoinsetveilleràboireabondammentpendant48heures.

Conclusion.—Pour obtenir une efficacité carcinologique optimale et diminuer les risques d’événementsindésirables, laréalisationdes instillationsendovésicalesdeBCG oudemito- mycineCdoitobéiràuneprocédurebiendéfinieetstrictementappliquée.

©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS

Urothelialcarcinoma;

NMIBC;

Bladder;

Complications;

Prognosis;

Bladderinstillation;

Mycobacterium bovis;

Mitomycin;

Recurrence;

Survival

Summary

Introduction.—IntravesicalBCGimmunotherapyandmitomycinCareconsideredasthestan- dardtreatmentfornon-muscleinvasivebladdercancer.Theseguidelinesaimtodescribethe optimalconditiontoperformintravesicalinstillationofBCGormitomycinCinordertoincrease itsoncologicefficiencyandtodecreaseitsmorbidity.

Methods.—Onlinesystematicliteraturesearchwasperformedon PubMed^® until April2010.

Regulation texts, published guidelines and resultsof recent urologists practicestudy were takenintoconsideration.Levelofevidencewasassignedtoeachrecommendation.Abibliogra- phicresearchinFrenchandEnglishusingMedline^® andEmbase^® withthekeywords‘‘BCG’’,

‘‘mitomycinC’’,‘‘bladder’’,‘‘complication’’,‘‘toxicity’’,‘‘adversereaction’’,‘‘prevention’’

and‘‘treatment’’wasperformed.

Results.—Patientinformationmust beprior tothe first intravesicalinstillation andshould begiventhroughamedicalexamby thephysicianperformingtheprocedure.Thecheckfor formalcontra-indicationtoBCGissystematicallymandatorybythephysicianduringthemedical exam.Intravesicalinstillationmustberealizedinahealthcenterwhereurologicendoscopic proceduresaremadefrequently.Arecenturineculturehastobecheckedsystematicallybefore anyinstillationdoneeitherbytheurologistoraspecializednurse.Contingentuponabladder catheterhasbeeninsertedinthebladderwithoutanyinjuryofthelowerurinarytract,the instillationcanbedone.Thepharmaceuticalagentneedstobekepttwohoursinthebladder.

Afterinstillation,thepatientmustbeseatedtovoidandalsohastokeepinmindthatheneeds todrinkatleast2litersofwaterperdayfor2days.

Conclusion.—Toimprovetheoncologicperformanceandtoreduce theriskofcomplication andadverseevent,achievementofintravesicalinstillationsofBCGand/ormitomycinCshould followastandardizedprocedure.

©2012ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Unetumeurdelavessieestdiagnostiquéeoutraitéedansle mondechez2,7millionsdepersonneschaqueannée. Dans lamajoritédescasenFrance,cesontdestumeursurothé- lialesquiapparaissentle plussouventaprès60ans[1].En France,cettemaladieoccupelaseptièmeplaceennombre

denouveauxcasannuels,touscancersconfondus,etconsti- tueledeuxièmecancerurologiqueaprèsceluidelaprostate [1,2]. Aumomentdudiagnostic,75à 85%des tumeursde lavessie sont destumeurs n’infiltrantpas le musclevési- cal(TVNIM). Au seindecetteentité, 60à70%des lésions récidiveront lapremière année et10à20% progresseront versdestumeursinvasives(TVIM)et/oumétastatiques[2,3].

Larésectionendoscopiqueexhaustivedelatumeurvésicale demeurelapremièreétapetantpour établirlediagnostic anatomopathologiquedelalésionquepourlatraiter.Après résectiondes lésionsvésicales, l’objectifest de diminuer lafréquencedesrécidives,detraiteruneéventuellelésion résiduelleet,encasderécidive,delimiterlaprogression tumorale[2,3]. Différents agents, comme le BCG (immu- nothérapie)etlamitomycineC(chimiothérapie)sontainsi utilisésenFranceparvoieendovésicale[2,4,5].

En 2008, une enquête de pratique sur les modalités deréalisationdesinstillationsendovésicalesdeBCGetde mitomycineCparlesurologuesfranc¸aisaétéréaliséepar l’Associationfranc¸aised’urologie(AFU)[4].Lesprincipaux pointsd’analysedecetteenquêteétaientlesmodalitésde réalisationdes instillationsendovésicales etlaprévention deleurseffetsindésirables(EI).Àlalecturedesrésultats,il apparaîtunetrèsgrandehétérogénéitédespratiquespour laréalisationdecesinstillations[4].Enfait,laréalisation duprotocoleoptimalétaitsouventlimitéeparlasurvenue d’EI,notammentavecleBCG.Lediagnosticetlaprise en charge des EI de la BCG thérapie, parfois méconnue des urologues[6],fontl’objetd’unautremanuscritdugroupe vessie du comité de cancérologie de l’AFU (CC-AFU ves- sie)[7].Lameilleurefac¸ond’évitercesEIestintimement liéeauxconditionsderéalisationdecesinstillationsetàla connaissancedesrèglesbasiquesdeleurprévention.

Par conséquent,après cette enquête depratique, une actualisation des recommandations par le CC-AFU vessie étaitsouhaitable,vivementdemandéeparlecomitédepra- tiques professionnelles (CPP). Le but de cet article était doncdeproposerdesrecommandationsactualiséespourla bonnepratiquedesinstillationsendovésicalesdeBCGetde mitomycineC.

Méthodologie Groupe de travail

LesurologuesréunisauseinduCC-AFUvessieontétédési- gnéspoureffectuercetravailavecl’aideméthodologique delacommissiondesrecommandationsdebonnespratiques du CPP. Les membres de ce groupe étaient Morgan Rou- prêt, Yann Neuzillet,Stéphane Larré,Géraldine Pignot et ChristianPfister(membresduCC-AFUvessie),MichelSou- lié(représentantduCC-AFU),PierreMongiat-Artus(comité despratiquesprofessionnelles),EmmanuelChartier-Kastler (conseilscientifique), Xavier Rebillard(commission risque urologie)etPatrickColoby(présidentdel’AFU).

1.1. Sources

Lesdocumentsderéférencesélectionnésparlegroupede travailontétérépertoriésdansleTableau1.

Analyse de la littérature scientifique référencée et niveau de preuve

Les documents de référence sélectionnés ont été complétés par une revue de la littérature. Les données sur les conditions de réalisation des instillations endo- vésicales de BCG et de mitomycine ont été explorées

dans Medline^® (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com/)enutilisantlesmotsclésMeSH suivantsouunecombinaisondecesmotsclés:«bladder»,

«NMIBC», «BCG», «mitomycin», «complication»,

«toxicity», «adverse events», «prevention» et

«treatment». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés par le groupe de travail en fonction de la combinaison des critères suivants: pertinence de la méthodologie, objectifs des recommandations, langue de publication (anglais/franc¸ais), pertinence par rapport au sujet traité et date de publication. Chaque article sélectionné a été analysé selon les principes de lecture critique pour en apprécier la qualité méthodologique et affecter un niveau de preuve. Le barème utilisé pour attribuerdesniveauxdepreuveàchaquerecommandation estceluiadaptéduscoredeSackettetpubliéparl’HASen 2000dans«leguided’analysedelalittératureetgradation desrecommandations»(Annexe1).

Cibles professionnelles

La cible essentielle est représentée par l’ensemble des chirurgiens urologues. Toutefois, ces recommandations s’adressentaussiàtoutautremédecinsusceptibledepar- ticiper à la prise en charge des patients recevant des instillations endovésicalesainsi qu’àtous lesintervenants (secrétaires, soignants, médecin généraliste, urgentiste) impliquésdans l’organisationetlacontinuitédes soinsde cetacte.

Patients concernés

Toutpatientpourquilaréalisationd’instillationsendovési- calesaétéindiquée.

Objectifs

Établir des recommandations pour l’urologue et les soi- gnants afin d’optimiser la réalisation des instillations endovésicalesdeBCGoudemitomycineCavec,àlafois, unemeilleureefficacitéthérapeutiqueetunemoindremor- bidité.

Groupe de lecture

Ungroupedelectureaégalementétéconstitué,composé detouslesmembresduCC-AFUetdesmembresduconseil scientifiquedel’AFUetduCPP.Lesmembresdugroupeont formuléleuravis.L’ensembledesavisdugroupedelecture aététransmisaugroupedetravail.Cesavisontétédiscutés etprisencompteautantquepossibledanslarédactiondes recommandations.

Financement—indépendance

Lesprésentesrecommandationsontétéfinancéesparl’AFU.

Lecomitéd’éthiqueetdedéontologiedel’AFUaexpressé- mentdemandéauxexpertsayantparticipéàl’élaboration de ce manuscrit les déclarations des éventuels conflits d’intérêts.

Tableau1 Documentsderéférencesélectionnésparlegroupedetravail.

Thème Titre Référence

Informationdespatients Recommandationsdestinéesaux médecins

Recommandationspourlapratique clinique

HAS,mars2000(www.has-sante.fr)

Informationssurl’Immucyst^® et l’Amétycine^©

Documentàl’usagedesprofessionnelsde santé

Recommandationspourlapratique clinique

HAS,février2006 (www.has-sante.fr)

Enquêtedepratique Réalisationdesinstillationsintravésicales deBCGetdemitomycineparles

urologuesfranc¸ais

[4]

Recommandations RecommandationsduCC-AFUetdel’EAU pourlediagnosticetletraitementdes TVNIM

[1]et[2]

NoticeAfssapsAmetycine40mg, poudrepoursolutionpour irrigationvésicale

http://afssaps-

prd.afssaps.fr/php/ecodex/notice/

N0120504.htm NoticeAfssapsBCGpourirrigation

vésicale

Résumédescaracteristiquesdu produitImmucystAfssaps NoticepatientAfssapsImmucyst

81mg,poudrepoursuspension intravésicale

Diffusion et gestion des risques

Une version adaptée de ce texte est téléchargeable sur le site de l’AFU (www.urofrance.org) et celui de l’Organisme agréé d’accréditation AFU (OA-Accr-AFU) (https://www.accreditation-des-medecins.fr/).Cesrecom- mandations ontétéprésentéespubliquementetdiscutées lorsdela journéeUrorisq (gestiondes risquesetaccrédi- tation en chirurgie urologique) de mars 2012. La gestion

Tableau2 Groupeàrisquederécidive etprogression destumeursdelavessien’infiltrantpaslemuscleselon le comité de cancérologie de l’Association franc¸aise d’urologie.

Risquefaible Taunique,basgradeouLMP (grade1)etdiamètre<3cmet absencederécidivetumorale Risqueintermédiaire TabasgradeouLMP(OMS73) multifocalet/ourécidivante T1basgrade(grade1—2) Risqueélevé Tahautgrade(grade2/3et3)

T1hautgrade(grade2/3et3)ou T1récidivante

CIS(carcinomeinsitu)

LMP: lowmalignancypotential(tumeur àfaiblepotentielde malignité).

inadaptéedes effets secondaires des instillations endové- sicales de BCG est l’une des situations à risque retenue dans le référentiel risque urologie par l’OA-Accr-AFU.

L’accréditation des médecins est un engagement volon- tairedegestiondesrisquesmédicauxenétablissementde santéquifaitpartied’undispositifglobaldequalitéetde sécuritédessoinsetd’améliorationdespratiques.Lepro- grammede réduction des risques de l’urologie comprend ladéclarationd’évènementsporteursderisque(EPR)avec leuranalyse,lamiseenœuvrederecommandationsetles activitésd’améliorationdelasécuritédespratiques.Parti- cipantainsiàl’améliorationdespratiques, l’accréditation avaleurd’évaluationdes pratiquesprofessionnelles(EPP) pourl’urologue engagédans ceprocessus,ets’intègreau seindudispositifdedéveloppement professionnelcontinu (DPC)àvenir.

Recommandations

Schéma posologique, indication et contre-indications

Enutilisantsixprincipauxparamètresclinicopathologiques (grade,stade,taille dela tumeur,taux antérieurderéci- dive,présencedecarcinomeinsituconcomitantetnombre detumeurs),ilestpossibledecalculerlaprobabilitéderéci- diveet deprogressiond’une TVNIMselon lestableaux de risqueélaborésparl’EORTC [3,8,9].Ainsi, ilest classique dedifférencierlesTVNIMenfonctiondurisquederécidive etdeprogression:faible,intermédiaireetélevéTableau2

Tableau3 Schémathérapeutiquepourlesinstillations intravésicalesdestumeursdelavessien’infiltrantpasle muscleselonlecomitédecancérologiedel’Association franc¸aised’urologie.

Risquefaible Surveillancesimple

Risqueintermédiaire Instillationshebdomadairesde mitomycine(MMC)sur 8semainesconsécutivesaprès cicatrisationvésicale

(4semainesaumoins) LeBCGpeutêtrediscutéen alternativeauxinstillationsde MMCdepremièreintentionou encasd’échecdutraitement parlamitomycine

Risqueélevé LeBCGestlaseuleoption possible

Traitementd’induction: 6instillationsintravésicalesde BCGpendant6semaines consécutivespuis1à

3instillationsaprèstroismois d’arrêt(saufcontre-indications) aprèscicatrisationvésicale (4semainesaumoins) Letraitementd’entretien,en casdebonnetolérance,est recommandépouruneduréede troisans:1à3instillationstous les6moispendant36mois

[2].Lesindicationsdesinstillationsenfonctiondesgroupes à risqueTVNIM sont rappeléesdans le (Tableau 3)(niveau depreuve 2).LapréventiondesEIpasseparlerespectet laconnaissancedesindicationsetdescontre-indicationsde chacundesproduits.

Instillationpostopératoireprécoce(IPOP)de mitomycineC

Indication

Aprèslarésectiontransuréthraledelavessie(RTUV),une instillation postopératoire précoce (IPOP) de mitomycine Cest recommandée, enrespectantsystématiquement ses contre-indications(l’hématurieetlaperforationvésicale).

Elleestréaliséesipossibledanslessixpremièresheuresou, auplustard,dansles24heuresquisuiventlaRTUV.L’IPOP aprèsRTUVdiminueraitle risquederécidive tumoralede 12à39%,quelalésionsoituni- oumultifocale(niveaude preuve 2) [3,10].Elle est réaliséesi possible dans lessix premières heuresou,au plustard, dans les 24heures qui suiventlarésection.L’IPOPaprèsRTUVdiminueraitlerisque derécidivetumoralede12à39%,quelalésionsoituni-ou multifocale[3].

Contre-indication

L’IPOPdoitêtreproscriteencasd’hématuriemacroscopique et/oudeperforationvésicale(niveaudepreuve2).

InstillationsdemitomycineChorsinstillation postopératoireprécoce

Indications

Letraitementactuellementclassiqueestdesixàhuitins- tillationshebdomadairesde40mgd’Amétycine^©,suiviesou nond’instillationsmensuelles[2,3](niveaudepreuve2).

Contre-indication

Iln’existepasdecontre-indicationformelleàlamitomycine Csicen’estderespecterledélaidecicatrisationvésicalede quatresemainesencasderésectionprofondeoudeperfora- tionpendantl’acteendoscopique[2,3].Desmanifestations systémiquespeuventsurveniraprèsinstillationdecetanti- biotiquecytotoxique antitumoral(notamment éruptionde lapeau,des mainsetdes organesgénitauxexternes,pru- rit)pouvantconduireàunecontre-indicationtemporaireou définitivedel’utilisationduproduit.

InstillationsdeBCG Indications

Le traitement d’induction par le BCG est débuté dans un délai de quatre semaines au moins après la dernière résection tumorale [11,12]. Le traitement d’attaque est de six instillationshebdomadaires de 81mg d’Immucyst^®, complétéparuneàtroisinstillationshebdomadairesaprès sixsemainesd’arrêt[2,3,13](niveaudepreuve2).Untrai- tementd’entretiendoitêtreproposésuruneduréetotale detroisannéesselonlatoléranceautraitement[3,14,15].

L’actionduBCGcontrelerisquedeprogressiontumoralea étéplus importante lorsquelespatients avaientbénéficié d’untraitementd’entretienaprèsl’induction. Néanmoins, lesmêmes patients sont susceptiblesde présenterdavan- taged’effetsindésirablessévères.

Contre-indication

Ilexistequatrecontre-indicationsdéfinitivesàl’utilisation duBCG[5,16]:

• déficitimmunitaireinnéouacquis;

• tuberculoseactive;

• antécédentderéactionsystémiqueauBCG;

• antécédentderadiothérapiedel’airevésicale.

Elles doivent être scrupuleusement respectées et sys- tématiquement identifiées avant de débuter un schéma d’instillation.

Les contre-indications du BCG sont liées soit à la prise d’un traitement antagoniste de ses mécanismes d’action(antibiotiques,immunosuppresseurs)quidiminue- rait l’efficacité du BCG,soit à l’altération de la barrière urine/sang(traumatismes,résectionsupérieureà15jours, cystites)et/ouàladysfonctiondelaréponseimmunitaire (déficitsdel’immunitécellulaire,déficitscombinés,défauts de la phagocytose, hypersensibilité) qui augmenterait le risqued’EI grave[5,16].DesEPRliésàunnon-respectde ces contre-indicationsontétérapportéschezdes patients recevant un traitement immunosuppresseur en raison de transplantation d’organes ou de maladies inflammatoires chroniques et chez des patients ayant des antécédents d’irradiation de l’aire vésicale sans cystite radique sans qu’aucunEIgravenesesoitpourtantdéclaré[17,18].Néan- moins,cessituationsraresontétéinsuffisammentétudiées àcejourpourfaireévoluerlescontre-indicationsauBCG.

Tableau4 ClassificationdeseffetsindésirablesdesinstillationsintravésicalesdeBCG.

CLASSEIA CLASSEIIA CLASSEIIIA CLASSEIV

Signesgénéraux Signesgénéraux Signesgénéraux Collapsuscardiovasculaire Syndrome

grippal>2het<48h

Syndromegrippal≥48h et<7jours

Syndromegrippal≥7jours Détresserespiratoire aiguë

CIVD

T^◦C T^◦C T^◦C Hépatite

≥38^◦Cet<38,5^◦C ≥38,5^◦Cet<48h ≥38,5^◦et>48h Grade1:Transaminases 1,2—2,5×Normale Douleursmusculaires ≥39,5^◦Cet<12h ≥39,5^◦et>12h Grade2:Transaminases

2,6—5×Normale

<Grade3 Douleursmusculaires Réactionsallergiques Grade3:Transaminases 5—10×Normale

=Grade3(nécessitant desantalgiquesintraveineux)

Grade1:œdème Grade4:Transami- nases>10×Normale

Asthénie Asthénie Grade2:bronchospasme

régressifsoustraitementper-os

Septicémie

<Grade3 =Grade3(affectantles activitésdelavie

quotidienne)

Grade3:bronchospasme régressifsoustraitement parentéral

Miliaire

Arthralgie Grade4:chocanaphylactique Infectionvasculaire

<Grade3(nécessitant desantalgiquesintraveineux)

Rashcutané Infectiondeprothèse

Grade1:Érythème

Grade2:Desquamationsèche pruritouvésicule

Grade3:Desquamation suintanteouulcération

Grade4:Dermiteexfoliatrice avecnécrosecutanée

Arthrites

Uvéiteiridocyclite

CLASSEIB CLASSEIIB CLASSEIIIB

Signeslocaux Signeslocaux Signeslocaux

>2het<48h ≥48het<7jours ≥7jours

Cystite Cystite Cystite

Pollakiurienocturne Pollakiurienocturne

>2et<5mictions/nuit ≥5mictions/nuit Pollakiuriediurne Pollakiuriediurne

>6et<20mictions/jour ≥20mictions/jour

Impériositésmictionnelles Impériositésmictionnelles

<Grade3 =Grade3(nécessitantdesnarcotiques)

Hématurie Hématurie

<Grade3 =Grade3(nécessitantunetransfusion/chirurgie) Brûluresmictionnelles Brûluresmictionnelles

<Grade3 =Grade3(nécessitantdesantalgiquesintraveineux) Fuitesfindemiction Fuitesfindemiction

<Grade3 =Grade3(affectantlaviequotidiennemalgrèsleportde protections)

Dysurie Dysurie

<Grade3 =Grade3(nécessitantdesantalgiques intraveineux/cathéterisme)

Signesrégionaux Signesrégionaux Signesrégionaux

Douleurssus-pubiennesisolées Douleurssus-pubiennes Prostatite

Grade3 Grade3(nécessitantdesantalgiquesintraveineux) Épididymite

Tableau4(Suite)

CLASSEIB CLASSEIIB CLASSEIIIB

Douleursrénalesisolées Douleursrénalesisolées Orchite

<Grade3 Grade3(nécessitantdesantalgiquesintraveineux) Abcèsrénal

Douleurpéri-anales Douleurpéri-anale Sténoseurétrale

<Grade3 Grade3(nécessitantdesantalgiquesintraveineux)

Constipation Constipation

Grade3 Grade3(fécalomenécessitantuneévacuationmanuelle)

Desmanifestationslocalesousystémiquespeuventsurve- niraucoursdesinstillationsdeBCGpouvantconduireàune contre-indicationtemporaireoudéfinitiveàl’utilisationdu produit[7,19—22].Ilfautdoncimpérativementsavoirrecon- naîtrecesEIpourenévaluerlagravitéetprendreainsila décisionadaptéepourlapoursuiteounondecesinstillations etpourlapriseenchargedesEI.LesclassificationsdesEI delaBCGthérapiequiontétérapportéessontfondéessur laclinique.Saintetal.[23]ontclassélesEIdelaBCGthé- rapieselontroiscritères:sontype,sasévéritéetsadurée.

Cetteclassificationaainsidéfiniquatregroupes(I,II,III,IV) etdeuxsous-groupesenfonctionducaractèregénéral(A) oulocorégional(B) del’EIobservé(Tableau 4).Lagestion desEIduBCGaétédétailléespécifiquementdansunautre articleduCC-AFU[7].

Réalisation pratique des instillations endovésicales

Informationdupatientetmiseencondition Consultationmédicale

Uneinformationpréalableauxinstillationsdoitêtredélivrée enconsultationparl’urologuequilesréalise.Elledoitpréci- serl’objectif,lesmodalitésderéalisation,lescomplications éventuelles des instillations. Elle précisera le délai et le calendrierchoisipourlerythme,lafréquenceetladuréede cesinstillationsainsiquel’agentpharmacologiquequiaura étéchoisientreleBCGetlamitomycineC.Cetteinforma- tionorale estcomplétée parla remise de supportsécrits au patient (fiche d’information AFU, livret d’information pour protocole personnalisé de soins) en fin de consulta- tionpour lui permettre de s’y reporter, de suivre le bon déroulementdutraitementetd’endiscuteréventuellement avecson entourage. Cette informationdoit permettre au patientderecevoirletraitemententouteconnaissancede cause(c’est-à-dired’accepterouderefusercetteproposi- tionderecevoirdesinstillationsendovésicales).Lepatient doitêtre prévenuparson urologue qu’ilfaudra peut-être déroger au calendrier d’instillation initialement prévu et l’adaptercontinuellementenfonctiondesEIdutraitement, dansl’uniquebut d’arriverau termedes instillationspré- vuesafind’éviterunepertedechanceentermesdecontrôle carcinologique[12,24,25].

Parailleurs,ilestsouhaitabledecommuniqueraupatient des numéros de téléphone d’urgence de l’établissement afin qu’il puisse, pendant toute la durée de son traite- ment,joindreunurologueouunmédecincompétentetce 24h/24.

Anamnèseetexamenclinique

Avantdedébuterdesinstillationsendovésicales,ilfautsys- tématiquementinterrogeretexaminerlepatientetnotam- mentsurleplanurologiquepours’assurerdel’absencede symptômes etde signes contre-indiquanttemporairement uneinstillation(exemple:orchite,prostatite...)(niveaude preuve3).

Bilanparaclinique

Avant de débuter l’administration de BCG, les examens biologiquessuivantspourraients’avérerutiles:numération formule sanguine, ionogramme sanguin, bilan hépatique, radiographiedethoraxdefacedatantdemoinsdesixmois (niveaudepreuve4).

Informationdumédecintraitantréférent

Le médecin référent du patient doit être spécifiquement alertéparl’urologuedudébutdesinstillationsetdoitêtre prévenudesprincipauxsignesd’alertes(EIlesplusfréquents etsignes cliniques spécifiques) quipourraient conduire le médecinàré-adresserlepatientàl’urologueenurgence.

Conditionsderéalisation BCG

Avantl’instillation. Avantdedébuterlapremièreins- tillationdeBCG,ilestrecommandéderespecterundélai dequatresemainesaprèslarésectiondetumeurdelaves- siemaiségalementaprèstoutautregesteinvasifurologique (biopsiedeprostateparexemple)(niveaudepreuve4).

Ilestconseilléaupatientderéduiresaconsommationde boissondansleshuitheuresprécédantl’instillation(niveau depreuve3).

Avantchaqueinstillation,ilestfortementrecommandé des’informersur latolérance del’instillation précédente paruninterrogatoireoraldupatient(niveaudepreuve4)et devalidersystématiquementune«check-list»simple,per- mettantd’éliminerlesprincipauxEIrencontrésavecleBCG: fièvre,hématurie,troublesmictionnelsetsignesdecystite, douleurgénitale,arthralgie,allergie,dermite.Danslatrès grandemajoritédescas,lesEIrencontrésaucoursdesins- tillations par BCG correspondentà des effets secondaires mineurs nenécessitant pas uneinterruption définitive du traitement[3,11,20].Cettecheck-listcorresponddoncaux principauxEIrencontrésau coursdesinstillations,contre- indiquanttemporairementleBCGetnécessitantd’adapter le schéma posologique: il ne faut pas hésiter à reporter d’une semaine au moins l’instillation en cas de contre- indicationtemporaireetàsurseoirauxinstillationsjusqu’à résolutioncomplèteencasd’infectionurinaire.

Il faut systématiquement vérifier que l’ECBU réalisé, dansl’idéal,moinsde36heuresavantl’instillationdeBCG, n’objectivepasd’infectionurinaire(niveaudepreuve2).Il fautsurseoirauxinstillationsjusqu’àlarésolutioncomplète deladiteinfectionencasd’infectionurinaire.

L’administrationduBCGparvoieendovésicaledoitêtre effectuéedans unétablissement de santépublicouprivé présentant lesconditions requises pour la miseen œuvre d’endoscopiedes voies urinaires.Il estdonc difficilement envisageablederéaliserdesinstillationsendovésicalesdans uncabinetmédicalquiseraitseulementdédiéàlaconsul- tation(niveaudepreuve4).

D’unpointdevueorganisationnel,l’instillationendové- sicaleestunactemédicalquipourraitêtredélégué.D’après l’enquêtedepratique,lesinstillationssontréaliséesdansla majoritédescasparl’urologuelui-mêmemaisparfoisaussi par une infirmière [4]. Cela est envisageable à condition quelepersonnelinfirmierquis’yconsacresoitunpersonnel paramédicaldédiéetforméspécifiquementàlagestiondes instillations(niveaudepreuve4).

Unprotocolede«coopérationinterprofessionnelle»pour la réalisation des instillations endovésicales est d’ailleurs surlepointdeseconcrétiser.Ildoitpermettred’encadrer lapratiquedes infirmièr(e)squiréalisentces instillations.

Unegrande attentiondoitêtreportéeauxremplacements (congés,absence)despersonnelsattachésàl’organisation etlaréalisationdecespratiquesd’instillationspourlimiter lesrisquesdeméconnaissancedesrèglesd’usage.

Unedosed’Immucyst^® consisteenl’instillationvésicale de81mgdebactériesBCGlyophilisées(poidssec).Chaque dose(unflaconreconstitué)estdiluéedans50mLdesoluté physiologiquestérilesansconservateur.Lareconstitutiondu produit nécessite de porter un masque, des gants etdes lunettes.Ilfautpréparerleproduitdansunlieudistantde celui oùsontpréparées oupratiquéesleschimiothérapies injectables. Il faut interdire la préparation aux person- nelsimmunodéprimésetauxfemmesenceintes.Lesrègles d’asepsiedoiventêtrestrictementsuivies.Ilfaudraéliminer lesdéchetsdanslecircuitinfectieuxdédié.

Pendantl’instillation. LespatientsrecevantleBCG nedoiventpasêtretraitésàproximitédespatientsprésen- tantundéficit immunitaireconnu.Une sondeurétraleest miseenplacedans lavessiedans desconditionsd’asepsie stricte.

Onprocèdeaudrainagedelavessie,puisoninstillelen- tementlasuspensionde50mLd’Immucyst^®,aumieuxpar gravité,puisonretirelasonde.Lepatientdoitretenircette suspensionaussilongtempsquepossible,auminimumdeux heures.Lorsdes15premie`resminutessuivantl’instillation, ilestconseilléquelepatientresteallongé.Illuiestensuite permisdeselever.

En cas de traumatisme au moment du passage de la sonde,ilfautsurseoiràl’instillationetlareprogrammer.

Encas de traumatisme mis enévidenceaprès laréali- sation de l’instillation, il fautfaire uriner le patientpuis rincerlavessie au sérumphysiologique.Ilfautsystémati- quementinstaureruntraitementactifparfluoroquinolones (saufcontre-indications)àlaposologiede200mgdeuxfois parjourpourhuitjours(niveaudepreuve3).

Aprèsl’instillation. Autermedelapériodededeux heures,tous les patientsdoivent uriner enpositionassise pour éviter la dispersion des urines, pour des raisons de

sécurité de l’environnement. La neutralisationdes urines par200mLd’eaudeJaveldanslestoilettesn’estpasnéces- saire.

Il est souhaitable que le patient urine assis, à chaque miction, pendant les six heures qui suivent l’instillation.

Enl’absencedecontre-indicationmédicalespeˇıcifique, on recommanderaauxpatientsd’assurerunehyperhydratation commencéedeuxheuresaprèschaqueinstillationetpour- suiviependant48heures(niveaudepreuve4).

Ilfautquelepatientrecenseetnotetouslesévènements survenantpendantletraitement.

Il faut rappeler au patient le numéro de téléphone à composer en cas d’urgence, tout en programmant la prochaineinstillationetremettrel’ordonnancepourlepro- chainECBU.

Touteslesrèglesdebonnepratiquepourlesinstillations duBCG sont résumées dans le poster del’AFU qui a été envoyéà chaquemembredel’association etestprésenté enAnnexe2.

MitomycineC

OutrelesélémentsdéjàmentionnéspourleBCG,etnotam- mentlaréalisationdans unétablissementde santépublic ouprivéprésentantlesconditionsrequisespourlamiseen œuvre d’endoscopie des voies urinaires et la vérification systématiquede la stérilitédes urinesà l’ECBU, ilexiste quelquesspécificités propresà lamitomycineClistéesci- après, valables tant pour l’IPOP que pour le traitement d’attaque.

Avant l’instillation. Les conditions dans lesquelles sontréaliséescesinstillationssontessentiellescarlamito- mycine C peut être facilement inactivée. Son efficacité dépend de son mode d’utilisation. Il est recommandé de prévoir:

• une réduction de la diurèse huit heures avant l’instillation;

• une alcalinisation des urines par du bicarbonate de sodium.

Lapréparationdoitêtreobligatoirementréaliséeparun personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicamentsutilisés, dans des conditionsassurant la protectiondel’environnementetsurtout laprotectiondu personnelquilesmanipule[4,26].Ellenécessiteunlocalde préparationréservéàcetusage.Lesprincipalesprécautions d’usageliéesàlapréparationdelamitomycineCsontrap- portéesdansleTableau5.Silerespectdusystèmeclosest assurépendantlapréparationduproduit,iln’yanulbesoin dehotteaspirante.

Concernant l’IPOP, les conditions de réalisation sont hétérogènes d’un établissement à l’autre (bloc opé- ratoire, salle de réveil, hospitalisation,...) [4]. Elles nécessitent idéalement d’obéir au moins à un protocole locald’administration établipar lespraticiens(niveau de preuve4).

Pendant l’instillation. Malgré la rapidité avec laquellelamitomycineCs’inactive,ilesttoutefoisrecom- mandé de garder le produit dans la vessie pendant deux heures(niveaudepreuve3).

Après l’instillation. Pour chaque miction survenant danslessixheures,ilestnécessairedeneutraliserlesurines par200mLd’eaudeJavelprêteàl’emploi(9^◦chl,soit2,6% dechloreactif),avant chaquemiction, dansdes toilettes

Tableau5 Précautionsd’usageàl’attentionduperson- nelsoignantréalisantlesinstillationsdemitomycineC.

Commepourtoutcytotoxique,lapréparationetla manipulationdeceproduitnécessitentunensemble deprécautionspermettantd’assurerlaprotectiondu manipulateuretdesonenvironnement,dansles conditionsdesécuritérequisesdupatient Enplusdesprécautionsusuellespourpréserverla

stérilitédespréparationsinjectables,ilfaut: mettreuneblouseàmancheslonguesetpoignets serrés,afind’évitertouteprojectiondesolutionsur lapeau

porterégalementunmasquechirurgicalàusage uniqueetdeslunettesenveloppantes

mettredesgantsàusageuniqueenPVC,etnonen latex,aprèslavageaseptiquedesmains

préparerlasolutionsurunchampdetravail détruirelesdéchetstoxiques

manipulerlesexcréta(lesurines)avecprécaution lesfemmesenceintesoususceptiblesdel’être doiventéviterlamanipulationdescytotoxiques

dédiées.Lespatientsdoiventégalementurinerenposition assise.Lachasse d’eau estactionnée après avoirattendu quelquesinstants(environ30secondes).Cettemanipulation seraeffectuéepourchacunedesmictionssurvenantdurant les six heures qui suivent l’instillation. Cette adjonction devrarespecterlesrèglesd’utilisationdel’eaudeJavelet enparticuliernepasfairedemélangeavecunproduitacide (productiondechlore).

Lesprincipalesrecommandationscommunesauxinstilla- tionsde BCGetdemitomycineC sontrapportées dans le Tableau6.

Prophylaxiesystématiquedeseffetsindésirables duBCG

Traitementantibiotique

L’utilisationsystématiqued’untraitementantibiotiquepro- phylactique lors de chaque instillation pour diminuer la fréquence et l’intensité des effets indésirables, et par conséquentpour améliorer l’observance au traitement, a étélargementétudiée.

L’administration orale d’un comprimé d’ofloxacine 200mg, six heures après la première miction post- instillationpuisunesecondeprisedixà12heuresplustard, permetdediminuersignificativementleseffetsindésirables declasse2(modérés)etclasse3(sévères)sansimpactsurla surviesansrécidiveà12mois[27](niveaudepreuve2).Elle n’estpas recommandéesystématiquement maisdoitfaire partiedel’arsenalthérapeutiquedel’urologue[2,3,11].

Un traitement antituberculeux prophylactique aurait l’inconvénientdelimiterlastimulationdelaréactionimmu- nitaire lors de l’instillation et donc de rendre l’action antitumoraleinefficace[11,19,20,28,29].

Réductiondedose

La réduction de dose semble possible pour réduire la toxicité du BCG au moment du traitement d’entretien

Tableau6 Recommandations de bonne pratique pour lesinstillationsintravésicalesdeBCGetdemitomycine C.

Communiquerdesdocumentsécritsaupatientpourle PPS

Diminuerlesapportsliquidiensaumoinshuitheures avant(alcalinisationdesurinespourlamitomycine) ECBUnégatif

Interrogerlepatientsurleseffetsconstatésaprès l’instillationprécédenteetvérifierlacheck-listdes effetsindésirablesfréquents

Cathétérismeurétralatraumatiqueparurologue(ou personnelinfirmierdédié)

Instillationréaliséeparurologue(oupersonnelinfirmier dédié)

Chaquemictionsurvenantdurantles6heuresdoitêtre effectuéeassise(neutralisationpareaudeJavelpour lamitomycine)

Boireabondamment(aumoins2litresparjour)de 2heuresà48heuresaprèsl’instillation

PrescrireECBUetprogrammerladateenvuedela prochaineinstillation

Éliminertoutmatérielayantserviàlapréparationdela solution(seringues,compresses,champs,flacon)dans unconteneurréservéàceteffet

(demioutiersdedose) [30].Celaétant, ladosestandard doit être maintenue dans la mesure du possible pour les patients à haut risque ou ayant une tumeur multifocale (niveaudepreuve2).

Conclusion

Les instillations endovésicales de BCG ou de mitomycine Ccorrespondentàuntraitement fréquemmentadministré dans la prise en charge des TVNIM. Si ce geste fait par- tie de la pratique quotidienne, il ne doit nullement être banaliséetdoitrépondreàdesprotocolesd’administration et de délivrance rigoureuse dans l’établissement de soin oùle patientest traité.Le protocoledu patientdoit être personnalisé,planifiéetlanaturedel’acteurologique(ins- tillationendovésicale)expliquée.L’urologuedoitinterroger lepatientavantchaqueinstillationpourdétecterlesEIet nepashésiteràsurseoirautraitementle caséchéant.En respectantcesprincipesessentielsdeprécaution,ilestlégi- time de penser que le protocole de traitement ira à son terme, condition sine qua non pour garantir la meilleure sécuritécarcinologiquepossible.

Déclaration d’intérêts

C.Pfister,M.Rouprêt,S.LarréetY.Neuzilletsontmembres duboardscientifiquedulaboratoireSanofi-Pasteur.

Xavier Rébillard a été orateur pour des symposiums organisés par les laboratoires Janssen, Sanofi, IPSEN, GSK, Ferring; prise en charge pour participation à un congrèsnationalouinternationalparJanssen,IPSEN,Sanofi,

Recordatietaeuuneactivitéponctuelledeconsultantpour JanssenetSanofi.

PatrickColobyaétéorateurpourunsymposiumorganisé parle laboratoire Sanofi au congrèsjaponais d’urologie à Nagoyaetaétéprisenchargepourcecongrès.

Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêtsenrelationaveccetarticle.

Annexe 1. Score de Sackett pour l’analyse de la littérature et la gradation des

recommandations adaptées et publiées par l’HAS en 2000.

CORRESPONDANCEENTREL’EVALUATIONDELALITTERATUREETLEGRADEDESRECOMMANDATIONS

Niveaudepreuvescientifiquefourniparlalittérature Forcedesrecommandations

Texte:Argumentaire Recommandation

Niveau1

Essaiscomparatifsrandomisésdefortepuissance GradeA

Méta-analysed’essaiscomparatifsrandomisés Preuvescientifiqueétablie Analysededécisionbaséesurdesétudesbienmenées

Niveau2

Essaiscomparatifsrandomisésdefaiblepuissance GradeB

Étudescomparativesnonrandomiséesbienmenées Présomptionscientifique Étudesdecohorte

Niveau3

Étudescas-témoins GradeC

Essaiscomparatifsavecsériehistorique

Niveau4 Faibleniveaudepreuvescientifique

Étudescomparativescomportantdesbiaisimportants Étudesrétrospectives

Sériesdecas

Étudesépidémiologiquesdescriptives(transversale,longitudinale)

Touteautrepublication(casereport,avisd’expertsetc.) Accordprofessionnel^a Aucunepublication

Cetteclassificationapourbutd’expliciterlesbasesdesrecommandations.L’absencedeniveaudepreuvedoitinciteràengagerdesétudes complémentaireslorsquecelaestpossible.Cependant,l’absencedeniveaudepreuvenesignifiepasquelesrecommandationsélaborées nesontpaspertinentesetutiles(exempledel’efficacitédelamastectomiedanslecancerdusein,desantibiotiquesdansl’angine...).

a Enl’absencedeprécision,lesrecommandationsproposéescorrespondrontàunaccordprofessionnel.

Annexe 2. Poster de l’Association

franc ¸aise d’urologie résumant les bonnes pratiques des instillations endovésicales de BCG disponible sur www.urofrance.org

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