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Ganglion sentinelle et cancer du sein : où en est-on en 2019 ?
J. Zeitoun, G. Babin, J.F. Lebrun
To cite this version:
J. Zeitoun, G. Babin, J.F. Lebrun. Ganglion sentinelle et cancer du sein : où en est-on en 2019 ?. Gyné- cologie Obstétrique Fertilité & Sénologie, Elsevier, 2019, 47, pp.522 - 526. �10.1016/j.gofs.2019.04.002�.
�hal-03486588�
TITRE : Ganglion sentinelle et cancer du sein: où en est-on en 2019?
TITLE: Sentinel node and breast cancer: where are we in 2019?
J.ZEITOUN
1, 2, G.BABIN
2, JF LEBRUN
21
Faculté de médecine de Caen, avenue Côte de Nacre 14000 Caen, France (+331068200)
2
Centre François Baclesse 3 Avenue du Général Harris, 14000 Caen, France (+33231455050
)Auteur correspondant
Jérémie Zeitoun
Interne en Gynécologie Obstétrique +33661903532
Jereme_94@hotmail.com
Version of Record: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468718919301217 Manuscript_eba7e5330675ea131457876660cbb8fa
INTRODUCTION
Depuis 1994 et la description de la recherche du ganglion sentinelle pour le cancer du sein par Giuliano [1], cette technique s’est considérablement améliorée et constitue aujourd’hui un des piliers indispensables dans la prise en charge du cancer du sein.
Le ganglion sentinelle est prédictif du statut ganglionnaire axillaire et permet une moindre morbidité en comparaison du curage axillaire [2]. L’étude ALMANAC comparé les risques relatifs de lymphœdème et de perte sensorielle en comparant deux groupes, ganglion sentinelle et curage axillaire, sur une période allant de 1 à 12 mois : dans le groupe « ganglion sentinelle », le taux de lymphœdème était de 5 à 13%
contre 11 à 31 % pour le groupe « curage axillaire ». Cette technique a été validée en évaluant son taux de détection, son taux de faux négatif et la survie globale à long terme [2][3][4].
La chimiothérapie néo adjuvante (CNA), répandue en France dans les tumeurs localement avancées du sein, augmente les chances d’une chirurgie conservatrice [5] sans modification de la survie globale [6]. Elle permet également l’évaluation in vivo de la réponse à la chimiothérapie. La CNA est également efficace sur le contrôle loco régional, en particulier sur les envahissements ganglionnaires axillaires, puisqu’elle permet une réponse clinique complète dans près d’un tiers des cas [7].
L’essai Ganéa 2 a montré que les patientes qui avaient des adénopathies axillaires palpables avant la chimiothérapie néo adjuvante avaient un taux détection médiocre (80%) et un taux de faux négatifs (12%) proche de celui des études initiales après la CNA (10%) [8] [9].
En néo adjuvant, le taux de curage indemne est aujourd’hui de 25% [10]. Une réduction de ce chiffre pourrait passer par une optimisation du moment du GS par rapport à la CNA, en réalisant des procédures
de GS après CNA, en particulier chez les patientes N+. De nouvelles perspectives sont en cours afin d’améliorer la technique du GS, sa faisabilité et son taux de détection.
OBJECTIFS
L’objectif de cet article est d’établir une revue de la littérature médicale concernant les éventuelles indications de détection de GS et de curage axillaire chez les patientes ayant eu une CNA en fonction du statut ganglionnaire initial.
LE CURAGE AXILLAIRE APRÈS CNA
La plupart des patientes traités pour un cancer du sein localement avancés reçoivent une chimiothérapie néo adjuvante afin d'augmenter la probabilité d'une chirurgie mammaire conservatrice [5]. Après CNA, le taux de détection du GS axillaire résiduel varie entre 6 et 33% selon les études [11][12] (Tableau 1).
Le curage ganglionnaire axillaire après CNA reste le traitement de référence pour les patientes présentant une atteinte axillaire clinique ou en imagerie initialement prouvée. Les études GANEA 1 et 2 multicentriques randomisées prospectives françaises ont analysé la détection des ganglions sentinelles après CNA.
GANEA 1 a montré l'impact de l'atteinte ganglionnaire axillaire initiale sur le taux de faux négatifs [16].
Cette étude a inclus 195 patientes dans 12 établissements. Les patientes sans ganglion axillaire palpable (N0) avant la CNA avaient un meilleur taux de détection par rapport aux patientes avec des adénopathies palpables (94,6% vs 81,5%, p = 0,008). Le taux de faux négatifs n'était pas corrélé avec l'état clinique des ganglions avant la CNA. On peut dès lors penser que la CNA « stériliserait » les différentes adénopathies axillaires initialement détectées. Le taux de détection et de faux négatifs variait donc en fonction de l’envahissement axillaire clinique pré thérapeutique et de la réponse histologique à la CNA.
Les résultats de Ganéa 2 ont montré qu'une réponse pathologique médiocre à la CNA, les résultats hormonaux de type « triple négatif » et la taille des adénopathies axillaires sont significativement associées
à un risque élevé de FN. Ceci permettrait ainsi de construire une stratégie innovante (caractéristiques biologiques, réponse au traitement, résection du ganglion ciblé avant la CNA) visant à sélectionner avec précision les patientes ayant eu une CNA qui pourraient avoir une détection du GS sans curage axillaire [6].
GANEA 3 est un essai français multicentrique en cours visant à évaluer l’intérêt de repérer, chez les patientes N+ avant CNA, le ganglion métastatique initial pour améliorer la prédiction du statut axillaire après CNA. Le critère d'évaluation principal est le taux de FN, a fortiori le plus bas [19].
FACTEURS INFLUENCANT LE TAUX DE FN (TABLEAU 2)
Dans une étude hollandaise, Van der Loo s’est intéressé, à travers une série rétrospective de 2015 concernant 1183 patientes sans métastase axillaire (N0), au taux de faux négatifs, de détection et de curage axillaire selon que la recherche du GS ait été réalisée avant ou après la CNA[7]. Le taux de détection était meilleur en pré CNA (97% chez les patientes N+ vs 85% chez les patientes N0), le taux de faux négatifs plus bas (4-10% vs 10.7%), mais les auteurs ont aussi enregistré un taux plus important de curage axillaire dans le groupe pré chimiothérapie néo adjuvante (35% vs 21%, p=0.003). La recherche du GS en pré CNA impose aussi deux chirurgies et ne tient pas compte de la réponse axillaire qui concernait entre 23 et 42%
des patientes.
En cas de N+, la question d’un deuxième GS a été étudiée dans l’étude SENTINA (prospective, 2234 patientes) [7]. Dans ce cas de figure, le taux de détection s’effondre à 61% et le taux de faux négatifs dépasse les 52%. Bien que la recherche du GS en pré CNA procure des informations sur le statut ganglionnaire, cette méthode ne présente aucun avantage par rapport à une stratégie post CNA.
Depuis 2013, trois essais prospectifs ont été publiés avec des résultats encourageants sur le taux de détection et le taux de FN. En effet, dans l’étude SENTINA[20], les auteurs démontrent que la méthode
combinée colorimétrique et isotopique augmente le taux de détection de près de dix points comparé à une détection par radio colloïde seul chez les patientes sans adénopathies axillaires initialement palpables (77 ,4% vs 87,8%). Dans les études SENTINA et ACOSOG Z1071 [17], nous remarquons que ce taux de FN chute à moins de 10% quand 3 GS sont analysés chez les patientes cN0. Si on considère les cellules tumorales isolées comme des métastases, le taux de FN passe de 13.6% à 8.4% [21]. La mise en place d’un clip dans le ganglion sentinelle métastatique est un élément intéressant pour diminuer aussi le taux de FN.
Dans la revue de la cohorte de l’étude ACOSOG Z1071 [17], 33% des patientes ont eu un clip ganglionnaire de posé avant la CNA, et 55.8% des patientes ont eu le clip de détecté à la chirurgie. Dans le groupe avec clip, le taux de FN chutait à 7.4% contre 13.6% sans clip.
Dans une méta-analyse plus ancienne [22], Mocellin et al. suggèrent aussi l’influence de la courbe d’apprentissage sur le taux de détection du GS. Le taux de FN peut aussi être amélioré par l’analyse d’au moins trois GS.
Après CNA, la place du ganglion sentinelle (GS) reste toujours débattue ces dernières années [16][13]. Le statut ganglionnaire avant la CNA reste un facteur pronostic important notamment chez les patientes N+ en pré-opératoire avec un taux de détection de 92,8% mais avec un taux important de faux négatifs de 25%
jugé trop important [10]. Les dernières recommandations de l’ASCO sont défavorables à une recherche du GS en post CNA chez les patientes ayant des adénopathies axillaires palpables en pré-opératoire et privilégient un curage axillaire (les données étant insuffisantes pour recommander un GS seul [23][24]).
PERSPECTIVES DANS LA DETECTION DU GANGLION SENTINELLE (TABLEAU 3)
La méthode standard pour la stadification axillaire chez les patientes atteintes d'un cancer du sein se fait par un radio-isotope, un colorant bleu ou les deux (technique double). A travers une revue de la littérature des différentes techniques, il a été évalué certaines méthodes de détection du ganglion sentinelle chez les patientes traitées après la CNA, telles que le vert d'indocyanine, les nanoparticules d'oxyde de fer magnétiques, un colorant bleu indigo-carmine, des ultrasons à contraste renforcé et enfin le tatouage [28].
1. Oxyde de fer
De nouvelles techniques se développent pour augmenter le taux de détection et diminuer le taux de FN (Tableau 3). Dans les études SentiMag et MagSnoll [29], l’utilisation d’un détecteur magnétique permet de repérer ce traceur ferrique injecté dans le ganglion. Le marqueur magnétique est injecté dans le tissu interstitiel.
Le marqueur utilisé emprunte la voie de drainage jusqu’aux ganglions lymphatiques [25][26]. Le taux de détection du GS par l’oxyde de fer semble supérieure à celle utilisée par la technique utilisant le technétium (92,5% vs 91%) [27].
2. Vert d’indocyanine
Un nouveau système d'imagerie par fluorescence est en cours de développement pour l'identification en temps réel des ganglions sentinelles. Dans une étude d’efficacité, 168 patientes diagnostiquées avec un cancer du sein non métastatique ont été évaluées. La détection peropératoire des GS a été réalisée en utilisant la technique « indigo carmin » combinée avec un système d'imagerie au vert d'indocyanine afin d’établir une cartographie couleur des vaisseaux lymphatiques. Le GS était visualisé par voie transcutanée avec fluorescence [28]. Ces GS étaient identifiés avec succès chez 168 patientes avec un taux de détection de 100%. En anatomopathologie, la sensibilité était de 93,8% pour la détection de l'atteinte métastatique des GS. Après un suivi médian de 30,5 mois, aucune patiente ne présentait de récidive ganglionnaire
axillaire. Ces résultats suggèrent que ce système d'imagerie est une méthode réalisable et efficace pour la détection des GS dans le cancer du sein. Elle a cet avantage d’être non irradiant et de n’entraîner aucun cas de choc anaphylactique.
Vermersch et al. [30] ont aussi évalué l’effet de cette technique en mettant en avant l’idée selon laquelle les techniques existantes actuellement peuvent être obsolètes. En effet, la détection isotopique ne peut se faire que si le centre en est équipé, tandis que la détection au bleu patenté est à haut risque allergique.
Cette technique est en cours d’exploration dans le cancer de l’endomètre mais constitue une voie très intéressante dans la détection des GS dans le cancer du sein avec taux de détection proche de 95 % et une reproductibilité aisée. La courbe d’apprentissage de la technique du vert d’indocyanine est rapide et cette technique présente peu d’effets indésirables.
QUEL EST LE MOMENT IDÉAL POUR RÉALISER LA TECHNIQUE DU GANGLION SENTINELLE ?
Zhao et al. se sont intéressés au moment optimal pour effectuer la biopsie du ganglion sentinelle chez les patientes sans maladie ganglionnaire clinique initialement (cN0) après une chimiothérapie néo-adjuvante [32]. Les 592 patientes incluses étaient sans adénopathies cliniques initiales après avoir reçu une chimiothérapie néo-adjuvante et ycN0. Le curage axillaire était réalisé chez les patientes ayant une adénopathie clinique palpable. 17,6% (104/592) des patientes ont obtenu une réponse histologique complète pathologique complète (RHPC) après exérèse du ganglion sentinelle. Parmi ces 17,6%, ce taux était de 6,9% chez les patientes RH+/HER2-, 33,3% chez les patientes triple négatif, 32,3% chez les patientes HER2+ avec thérapie ciblée , et 15,3% chez les patientes HER2+ sans thérapie ciblée (p <0,001).
Ils ont ainsi conclu que la réponse clinique complète était associée au sous type moléculaire. En effet, il serait préférable d’effectuer la biopsie du ganglion sentinelle avant la CNA chez les patientes sans adénopathies cliniquement palpables chez les patientes avec récepteurs hormonaux négatifs/ HER2+. En
revanche, il serait souhaitable de la faire après la CNA chez les patientes N0 triples négatives et HER2 + pour augmenter les chances d’éviter un curage axillaire [32].
CONCLUSION
Le GS peut être recommandé avant ou après CNA si la patiente est N0. Le curage axillaire est recommandé pour les patientes N+ prouvé initialement.
Il n’y a pas d’étude sur l’impact du taux de FN et la survie globale dans ce cas. La réponse pathologique complète semble être un critère de sélection important pour proposer un GS à ces patientes et éviter un CA
« inutile ». Il est important d’inclure les patientes dans les essais pour faire progresser les recommandations sur le GS après CNA et éviter 25% de curages axillaires indemnes.
REFERENCES
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Breast Cancer Tokyo Jpn. 21 janv 2019;
Tableau 1 : Taux de détection selon les études avec les modes de détection classique
Auteurs Année Revue Type d'étude Nombre
de patiente
s
Méthode de détection
Taux de détection
Taux de faux négatif
Sener SF et al [13]
2004 J Am Coll Surg Prospective multicentrique
1094 I 60,40% 5,30%
Shen J et al [10]
2007 Cancer Prospectif, monocentrique
104 C, A 93,00% 10,00%
Mamounas et al [14]
2008 J Clin Oncol Prospective multicentrique
428 C, I, A 84,00% 11,00%
Alvarado R et al [15]
2008 Ann surg oncol Rétrospectif multicentrique
169 C, I, A 85,00% 8,00%
Classe JM et al [16]
2009 J Clin Oncol Prospective multicentrique
195 C 90,00% 11,00%
Hunt KK et al [12]
2009 Ann Sur Rétrospectif monocentrique
575 I 12%;
50,4%
5,90%
Boughey JC et al [17]
2013 JAMA Prospective
monocentrique
129 I 94,00% 14,00%
Duraes M et al [18]
2017 Bull Cancer Revue de la littérature
/ / / /
Classe JM et al [19]
2018 Breast Cancer Res Treat
Prospective multicentrique
320 C 80,60% 11,90%
C: Colorimétrique I: Isotopique A: Association des deux
Tableau 2 : Facteurs influençant le taux de faux négatif
Facteurs Kuehn T et al [20]
Boughey JC et al [17]
Boileau J-F et al [21]
Van der loo M et al [7]
Mocellin S et al [22]
Année/Revue 2013
Lancet Oncol
2013 JAMA
2015 J Clin Oncology
2015 Eur J Cancer
Oxf Engl
2016 Int J Cancer
Nombre de patientes 1022 649 153 212 7451
Type de patientes N0-N1-N+ T0-T4, N1-N2, M0 T0-T3, N1-N2 T1-T4, N1-N3 T0-T4, N0-N3
Nombre de GS analysés
1 2 et plus 2,7 1 ND
Moment de détection du GS
Avant CNA- Après CNA- Conversion en N0
après CNA-N1 persistant après
CNA
Après CNA Après CNA Avant et après CNA
Après CNA
Méthode utilisée Biopsie de GS Bleu Isotopique ou les deux
Bleu ou isotopique Biopsie de GS Bleu Isotopique ou les deux
Statut ganglionnaire N+ ou N1
N0-N1 N1-N2 N1-N2 N1-N3 N0-N3
Mise en place d'un clip
NON OUI OUI NON ND
Taille ND ND >0,2mm Avant CNA :
70% entre 21 et 50 mm
ND
Après CNA : 51 % entre 21
et 50 mm Facteurs Kuehn T et al [20] Boughey JC et al
[17]
Boileau J-F et al [21]
Van der loo M et al [7]
Mocellin S et al [22]
Année/Revue 2013
Lancet Oncol
2013 JAMA
2015 J Clin Oncology
2015 Eur J Cancer
Oxf Engl
2016 Int J Cancer
Nombre de patientes 1022 649 153 212 7451
Type de patientes N0-N1-N+ T0-T4, N1-N2, M0 T0-T3, N1-N2 T1-T4, N1-N3 T0-T4, N0-N3
Nombre de GS analysés
1 2 et plus 2,7 1 ND
Moment de détection du GS
Avant CNA-Après CNA-Conversion en N0 après CNA- N1 persistant
après CNA
Après CNA Après CNA Avant et
après CNA
Après CNA
Méthode utilisée Biopsie de GS Bleu Isotopique ou les deux
Bleu ou isotopique Biopsie de GS Bleu Isotopique ou les deux
Statut ganglionnaire N+ ou N1
N0-N1 N1-N2 N1-N2 N1-N3 N0-N3
Mise en place d'un clip
NON OUI OUI NON ND
Taille ND ND >0,2mm Avant CNA :
70% entre 21 et 50 mm
ND
Après CNA : 51 % entre 21
et 50 mm
GS ganglion sentinelle, CNA : Chimiothérapie néo adjuvante, ND : Non décrit
Tableau 3 : Perspectives dans les techniques de détection
Auteur Ann
ée
Revue Type d'étude Nombre de patientes
Type de patiente
Taux de detection
Taux de faux négatifs
Effets secondaire
s Thill M et
al [25]
2014 Breast Edinb Scotl.
Prospective multicentrique
150 T1-T3,
N0-N2
I: 98% 0% Aucun
TM: 97,3
Rubio IT et al [26]
2015 Eur J Surg Oncol
Prospective monocentrique
120 T1-T3, N0 I:95,7% <5% ND
TM: 98,3% <5%
Piñero- Madrona A
et al [27]
2015 Eur J Surg Oncol
Prospective multicentrique
181 T1-T3, N0 I 97,8 % 6,50% ND
TM 98,3%
U Toh et al [28]
2015 Breast Cancer Res Treat
Prospective monocentrique
168 T1-T4,
NO-N1
93,8 0% ND
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2015 Br J Surg Prospective monocentrique
32 N1, N0 TM: 85% TM: 22% ND
CB: 97% CB : /
A: 97% A 10%
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2016 Bull Cancer Revue de la littérature
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Y Ersoy [31] 2018 Clin Breast Cancer
Revue de la littérature
/ T0-T4,N1-
N2
/ / /
TM Traceur magnétique ; CB colorant bleu, VI Vert d'indocyanine, I Isotopique N1 Adénopathie axillaire pré CNA, N0 pas d'adenopathie axillaire, ND: Non décrit
