CANCER
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Mutations de BRCA1/2 : d’Angelina Jolie à la thérapie
La mutation pathogène des gènes BRCA1 et BRCA2 touche une minorité des patientes avec cancer du sein, mais son impact est majeur. Il s’agit d’un des facteurs de risque les plus puissants de cette pathologie puisque respectivement 65 et 45 % des femmes concernées développent la maladie. Elle requiert un dépistage spécifique dès l’âge de 25 ans et qui inclut la résonance magné- tique. Des mesures de réduction de risque par mastectomie et annexectomie bilatérales peuvent être proposées. L’impact psy- chologique de la mutation et de ses implications n’est pas négli- geable. Le témoignage d’Angelina Jolie, en 2013, a certainement permis au grand public de connaître le phénomène et aidé les femmes concernées à faire face. Les traitements oncologiques sont également influencés par la mutation avec un rôle particu- lier pour les dérivés de platine et le développement de nouvelles thérapies spécifiques telles que les inhibiteurs du PARP (poly- ADP-ribose-polymérases).
BRCA mutations : from Angelina Jolie to specific therapies
While mutations in BRCA1 and BRCA2 are found in only a minority of breast cancer patients, their impact for those patients is important.
It is a powerful risk factor for this disease with respectively 65 % and 45 % of the women developing breast cancer. It requires a specific screening program starting at age of 25 that includes magnetic reso- nance imaging and risk reduction measures such as bilateral mas- tectomy and oophorectomy can be proposed. The psychological impacts of the mutation and its implications are not negligible. The testimony of Angelina Jolie in 2013 certainly contributed to public awareness and helped the affected women to cope better with the situation. Cancer treatments are also influenced by detection of a mutation with an increased role for platinum derivatives and the recently developed specific therapies, such as PARP inhibitors.
IntroductIon
Dans nos régions, le cancer du sein est la pathologie maligne la plus fréquente en termes d’incidence et de mortalité chez la femme. Il n’y a généralement pas de cause précise, mais de multiples facteurs de risque semblent impliqués, tels que l’âge actuel, l’âge de la ménarche et de la ménopause, le lieu de vie, l’alimentation, l’alcool, l’obésité, l’exposition à l’irradiation et à des apports externes d’hormones, ainsi que l’histoire fami-
liale. Par contre, lorsqu’il est présent, le facteur de risque le plus puissant est la mutation germinale du gène BRCA1 ou BRCA2 (BRCA1 / 2), exprimée chez environ 5 % des patientes.
Les porteuses de ces mutations peuvent effectivement avoir jusqu’à 80 % de risques de développer un cancer du sein du- rant leur vie.1 Longtemps méconnues du grand public, voire des professionnels, ces mutations et leurs implications ont été largement médiatisées dès le 14 mai 2013 lorsqu’Angelina Jolie a annoncé dans le New York Times qu’elle avait effectué une mastectomie bilatérale prophylactique à l’âge de 39 ans car elle était porteuse d’une mutation BRCA1. Sa mère, sa grand-mère et sa tante étaient décédées de cancers du sein et des ovaires. Grâce à son témoignage « My medical choice », beaucoup de femmes sont passées de la crainte à une attitude proactive face à ce potentiel facteur de risque génétique. Plu- sieurs publications ont relaté, notamment aux Etats-Unis, en Grande-Bretagne et en Australie, l’augmentation des deman- des de consultation génétique suite à ce qui est appelé « l’effet Angelina Jolie ».2 Nos services de génétique médicale ont obser vé le même phénomène.
Nous allons voir dans les prochains paragraphes que les mu- tations pathogènes des gènes BRCA1 / 2 sont non seulement des facteurs de risque, mais ont une implication importante pour les patientes et leurs proches en termes de surveillance active, de prévention, ainsi que de choix et de développe- ments thérapeutiques.
MutatIon et rIsque de cancer Mutations génétiques
Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été décrits dans les revues Science et Nature en 1994 et 1995, respectivement. BRCA1/2 sont impliqués dans la réparation de l’ADN.3 Les altérations consti- tutionnelles des gènes BRCA1 / 2, responsables des for mes fami liales de cancer du sein et/ou de l’ovaire, sont transmises de façon autosomale dominante. Il y a donc un risque sur deux qu’un parent transmette la mutation à son descendant.
Dans la population générale, on estime que près de 1 sur 300 et 1 sur 800 individus sont porteurs de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, respectivement.4 Le taux atteint 2 % dans la population juive ashkénaze.5
Il y a également d’autres gènes que BRCA1 / 2 dont les muta- tions favorisent le développement du cancer du sein, mais ils sont moins fréquents. Les gènes à haut risque sont TP53 (syn- drome de Li-Fraumeni), PTEN (syndrome de Cowden), RAD51C et STK11 (syndrome de Peutz-Jeghers), alors que certains gènes Drs VERONICA AEDO LOPEZ a, ATHINA STRAVODIMOU a, SHEILA UNGER b, LUCIEN PEREY c et KHALIL ZAMAN a
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a Centre du sein, Service d’oncologie médicale, Département d’oncologie,
b Service de génétique médicale, CHUV, 1011 Lausanne, c Service d’oncologie, Hôpital de Morges, 1110 Morges
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fonctionnellement reliés à BRCA1 / 2 procurent un risque in- termédiaire (CHEK2, ATM et PALB2).
risque de cancer
Une méta-analyse de 22 études avec 8139 patients atteints d’un cancer mammaire ou ovarien a démontré que les per- sonnes porteuses d’une mutation du gène BRCA1 ont un risque cumulatif de 65 % (35-83 %) de développer un cancer du sein jusqu’à l’âge de 70 ans, alors qu’il est de 45 % (41-86 %) pour les mutations de BRCA2. Le risque cumulatif du cancer ovarien est de 39 et 11 % respectivement.1 L’âge, le genre, l’his- toire familiale, l’origine ethnique ou l’environnement de vie peuvent également influencer la survenue.
Les patientes avec une mutation BRCA1 développent dans plus de deux tiers des cas des cancers hormonorésistants, ne surexprimant pas la protéine HER2, appelés triple-négatifs.
Par contre, lors de mutation BRCA2, la maladie est le plus souvent hormonosensible, comme celle de la population géné rale.
Outres les cancers du sein et des ovaires / trompes de Fallope chez la femme, les mutations BRCA1 / 2 augmentent égale- ment le risque d’autres cancers. Plus de 14 % d’hommes avec un cancer du sein présentent une mutation BRCA2. Ceux avec une mutation BRCA2 ont cinq à neuf fois plus de cancer de la prostate à l’âge de 65 ans que la population générale. Une augmentation du risque des cancers pancréatiques, colorec- taux, gastriques, biliaires et du mélanome a été également observée.
dépistage des mutations
La personne qui souhaite un avis oncogénétique bénéficie d’une première consultation en génétique médicale pour dis- cuter l’indication et les implications du séquençage. Le risque de trouver une mutation est alors évalué chez la personne selon son âge, ses origines, son genre, son anamnèse person- nelle et familiale ainsi que la biologie de son cancer. Si l’indi- cation est retenue, un échantillon sanguin est alors prélevé et le résultat est disponible après quelques semaines, à moins qu’une analyse urgente ne soit demandée. La patiente est re- vue pour le résultat et si elle y est favorable, celui-ci est com- muniqué aux autres professionnels impliqués dans sa prise en charge. A noter que toute variation de séquence ne correspond pas forcément à une mutation génétique pathogène condui- sant au cancer. Il peut s’agir d’un polymorphisme sans impli- cation fonctionnelle ou de variantes de signification encore indéterminée. C’est pourquoi, les résultats du séquençage doivent être interprétés par le généticien médical.
du rIsque à la surveIllance actIve
Le dépistage du cancer du sein est habituellement effectué par mammographie et cible les femmes entre 50 et 69 ans, âge où l’incidence est la plus élevée. Les femmes avec mutation BRCA1 / 2 développent leur cancer à un âge plus jeune, soit dès 25-30 ans (médiane entre 40 et 50 ans). Une étude canadienne a suivi des femmes de 26 à 65 ans avec mutation BRCA1 / 2 par examen clinique, mammographie, échographie et imagerie par
résonance magnétique (IRM). Alors que la spécificité de cha- cun de ces examens était de plus de 95 %, leur sensibilité s’est avérée bien plus modeste, soit 9,1, 36, 33 et 77 %, respective- ment. L’association de toutes ces modalités permettait par contre d’atteindre une sensibilité de 95 %.6 Chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1 / 2, l’IRM augmente le nom- bre de cancers découverts à des stades précoces, tout en rédui- sant le taux des cancers de stades plus avancés.7 Les experts recommandent donc actuellement une imagerie annuelle par IRM dès l’âge de 25 ans, associée dès 30-35 ans à la mammo- graphie et à l’échographie mammaire.
de la surveIllance à la dIMInutIon de rIsque
Vu le risque particulièrement élevé de développer un cancer du sein chez les femmes porteuses de mutation BRCA1 / 2, la mastectomie bilatérale représente une alternative à la surveil- lance en prévention primaire ou après un cancer du sein. Di- minuant l’incidence du cancer du sein de 95 %, elle est la stra- tégie la plus efficace pour la réduction du risque.8 Une étude américaine a suivi 655 patientes avec mutation BRCA1 / 2 et ayant été traitées pour un cancer par mastectomie versus une chirurgie conservatrice du sein. En cas de traitement conser- vateur, les taux de rechute ipsilatérale et de développement de cancer du sein controlatéral étaient respectivement de 30 et 55 % à vingt ans.9 Le risque est d’autant plus élevé que la femme est jeune. Chez les patientes ayant déjà présenté un cancer du sein, il faudra aussi tenir compte du risque de re- chute systémique du cancer initial, lors de la décision de la chirurgie prophylactique bilatérale.
La décision quant à une mastectomie bilatérale n’est pas aisée.
Une étude rétrospective analysant les effets psychologiques chez 572 femmes avec une histoire familiale de cancer du sein a montré que 19 % d’entre elles n’étaient pas satisfaites.10 Néanmoins, cette intervention chirurgicale avait permis de diminuer l’inquiétude liée au cancer chez 74 % des femmes, 70 % étaient satisfaites de leur décision et 80 % avaient une diminution ou une stabilité du taux de stress après l’opéra- tion. Concernant l’apparence physique, 36 % ont ressenti des effets négatifs. La grande majorité des femmes semble avoir très tôt un avis assez clair sur le choix en cas de mutation pa- thogène et celui-ci semble rester stable après le résultat du test. Les personnes les plus susceptibles d’opter pour la chi- rurgie prophylactique sont les femmes ayant eu un antécé- dent de cancer du sein, mères d’enfants jeunes et celles qui anticipent une sensation de regrets en cas de cancer.11 Il est particulièrement important que les interventions pro- phylactiques soient effectuées par des équipes expérimentées et dans un cadre multidisciplinaire afin que la femme qui opte pour cette option avec les inconvénients que cela comporte ait les meilleures chances d’avoir une ablation glandulaire qui soit optimale. On a pu observer encore récemment une fem me qui rechutait en raison d’une chirurgie mammaire incomplète.
Sa sœur, qui avait opté pour la chirurgie prophylactique, a dû subir un complément de mastectomie après la mise en évi- dence de résidus glandulaires trop importants.
En raison du risque élevé de cancer de l’ovaire, une annexec- tomie bilatérale est recommandée entre 35 et 40 ans, après
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que le projet familial ait été complété. Ceci d’autant plus que la surveillance ovarienne n’est pas aisée. Ce geste, lorsqu’ef- fectué chez des femmes non ménopausées, réduit indirecte- ment le risque de cancer du sein de plus de 50 %.12
Le tamoxifène est un inhibiteur du récepteur des œstrogènes.
Il réduit le taux de cancers du sein chez les femmes à risque et le taux de rechutes chez les femmes ayant présenté un cancer du sein hormonosensible. Certaines études suggèrent que l’administration du tamoxifène diminue également le risque de développer un cancer du sein chez les femmes porteuses de mutation BRCA1 / 2, même si la majorité des cancers liés à la mutation BRCA1 sont hormonorésistants.13 Cette option médicamenteuse est toutefois peu utilisée dans la pratique.
de la MutatIon aux traIteMents oncologIques
nouvelle génération de thérapies, les inhibiteurs du ParP
Parmi les poly-ADP-ribose-polymérases (PARP), PARP1 est la mieux connue. Lors d’une cassure simple brin de l’ADN, PARP1 se fixe à ce dernier et permet la formation d’un complexe conduisant à une réparation hautement fidèle (figure 1). Si PARP1 n’est pas fonctionnelle, la cellule passe par une cassure double brin pour effectuer la réparation par une voie alterna- tive impliquant notamment BRCA1 et 2, la recombinaison ho- mologue (RH).14 Les études précliniques ont montré que lors d’une mutation de BRCA1 / 2, les cellules tumorales étaient particulièrement dépendantes de PARP1. L’inhibition de cette dernière pouvait conduire à la mort cellulaire (figure 1).
Tutt et coll. ont montré chez 54 patientes métastatiques por- teuses d’une mutation germinale de BRCA1 / 2 un taux de ré- ponses de 41 % et une survie sans progression médiane de 5,7
mois lors d’un traitement par olaparib, l’inhibiteur du PARP le plus avancé dans son développement.15
Une étude de phase III randomisée (OlympiAD) vient de ter- miner ses inclusions. Elle compare l’olaparib à une chimio- thérapie « standard » au choix de l’oncologue, chez les pa- tientes porteuses d’une mutation germinale de BRCA1 / 2 et atteintes d’un cancer mammaire métastatique. Les résultats devraient bientôt être disponibles.
Une nouvelle étape importante a été franchie récemment avec l’initiation d’une étude de phase III randomisée et con trôlée contre placebo, appelée OLYMPIA. Elle évalue le bénéfice de l’olaparib dans la prévention de la récidive chez les patientes porteuses d’une mutation et à haut risque de rechute après un cancer du sein non métastatique. S’agissant de situations cli- niques peu fréquentes, les inclusions sont concentrées sur trois centres en Suisse, soit le Service d’oncologie du CHUV, l’Inselspital de Berne et l’Hôpital universitaire de Zurich. Les patientes potentiellement candidates peuvent être adressées à ces centres. Si le statut génétique de la patiente n’est pas encore connu, le test peut être organisé sur place et pris en charge par l’étude.
Mutations BRCA et sensibilité à la chimiothérapie
En cas de déficit de BRCA1 / 2, les cellules tumorales sont plus sensibles aux agents s’attaquant à l’ADN, comme les dérivés de platine qui créent des liaisons intra- et inter-brins ou les anthracyclines qui endommagent également l’ADN. Des études de petite taille avaient déjà démontré le bénéfice des platines chez les patientes porteuses de mutation BRCA1 / 2. Récem- ment, cela a été confirmé par l’étude TNT, de phase III, qui a comparé le carboplatine à une chimiothérapie par taxane, traitement habituel de première ligne. Cet essai a montré que les patientes avec mutation avaient un taux de réponses et
fig 1 Rôle de PARP1 et de BRCA1 / 2 et mécanisme d’action des inhibiteurs du PARP PARP : poly-ADP-ribose-polymérases.
* Recombinaison homologue ; ** perte d'hétérozygocité dans les cellules cancéreuses.
Cellule normale ADN
Réparation et
survie cellule Réparation et
survie cellule
Réparation et survie cellule
Cassure double brin Cassure double brin
ADN
Cellule cancéreuse
Cassure simple brin
Inhibiteur PARP Inhibiteur PARP
Mort cellulaire
PARP PARP
BRCA + / -
fonctionnel ** BRCA - / - non
fonctionnel Dysfonction RH * RH *
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une survie sans progression significativement plus élevés avec le dérivé de platine.16
conclusIon
Beaucoup de femmes se demandent pourquoi elles ont eu un cancer du sein sans qu’une réponse claire ne puisse leur être donnée. Pour un nombre limité d’entre elles, surtout celles très jeunes, avec une histoire familiale, un cancer triple-néga- tif ou une origine ethnique particulière, il peut exister un fac- teur génétique puissant, une mutation pathogène de BRCA1 ou BRCA2. Au vu des conséquences d’une telle mutation, les professionnels doivent aborder systématiquement cette ques- tion lors de leur consultation. La connaissance d’une muta- tion génétique germinale peut toutefois être angoissante.
Néanmoins, depuis le témoignage d’Angelina Jolie en 2013, le grand public connaît ce facteur de risque et les patientes se renseignent de plus en plus spontanément. Le diagnostic de mutations permet d’offrir aux patientes et à leurs proches des méthodes de dépistage appropriées, des mesures préventives et plus récemment des thérapies spécifiques. C’est notam- ment le cas de l’étude OLYMPIA, ouverte actuellement dans
Les mutations BRCA1 / 2 sont présentes chez une minorité de patientes avec cancer du sein, mais leurs implications sont importantes
Une surveillance mammaire et gynécologique spécifique est nécessaire chez les patientes porteuses de mutations BRCA1 / 2 L’indication à la mastectomie et à l’annexectomie bilatérales doit être discutée dans le cadre d’une équipe spécialisée et multidisciplinaire
Les patientes avec mutation BRCA1 / 2 et un cancer du sein de stade précoce peuvent être candidates pour un traitement adjuvant spécifique dans le cadre de l’étude OLYMPIA
ImplIcatIons pratIques
trois centres suisses, qui offre l’opportunité d’évaluer l’olapa- rib, un inhibiteur PARP, dans le traitement adjuvant du cancer du sein.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
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