Néphrologie. Actualités thérapeutiques 2010 en dialyse péritonéale et en transplantation rénale

N. Marangon K. Hadaya

dialyse péritonéale

A propos de la prévention et du traitement des infections

Cathéter à un cuff ou deux cuffs ?

Au cours de l’évolution des techniques de dialyse péritonéale (DP), différents types de cathéters ont été développés dans le but de limiter le risque de péritonite. Parmi eux, il existe différents modèles se distinguant soit au niveau du design de leur segment extrapéritonéal, soit au niveau du nombre de cuff. Le cuff étant censé créer une réaction fibrosante autour du cathéter, on peut supposer que cette fibrose représente un obstacle à la migration de bactéries le long du tunnel du cathéter vers la cavité péritonéale. Il serait dès lors possible que la présence de deux cuffs apporte une meilleure protection qu’un seul cuff.

Cette observation initialement rapportée¹ n’a pas été confirmée par l’étude ran- domisée prospective effectuée par Eklund et coll.² Cependant, dans cette étude de seulement 60 patients, le faible taux global de péritonites peut aussi expli- quer l’absence de différence dans les deux groupes en raison d’un manque de pouvoir statistique. Plus récemment, une autre étude observationnelle,³ certes avec les limitations que cela implique, a néanmoins l’avantage de s’être repen- chée sur la question sur la base d’une large cohorte de 4247 patients-incidents en DP dans 25 centres canadiens entre janvier 1996 et septembre 2005. De ma- nière intéressante, si on retrouve dans cette étude une association entre l’utili- sation d’un cathéter à deux cuffs et la diminution de la survenue d’une péritonite, cette association est particulièrement forte pour les infec tions à staphylocoque doré (réduction de 54% des péritonites à staphylocoque doré) mais n’intéresse que la période allant de 1996 à 2001. Cette diminution particulièrement marquée des infections à staphylocoque doré s’explique probablement par le fait qu’il s’agit du germe le plus fréquent des infections périluminales. En ce qui concerne la relation temporelle observée durant la période 1996-2001, on peut supposer que l’utilisation de plus en plus répandue depuis le début des années 2000 d’onguents nasales et de traitements prophylactiques de l’orifice ait apporté une protection ne permettant plus de mettre en évidence l’effet bénéfique d’un Uptodates 2010 in peritoneal dialysis

and renal transplantation

Loss of the association between cuff number and peritonitis may be related to implemen- tation of new strategies of prevention. Daily application of antibiotic prophylaxis at the peritoneal dialysis exit site is a very effective one. Update of peritoneal dialysis-related in- fections recommendations published by the international society of peritoneal dialysis presents some evolutions in diagnosis techni- ques and treatments. Renal transplant reci- pients under belatacept have significant bet- ter renal function and less cardio-vascular risk factors compared to patients under cyclospo- rine A. Six month administration of anti-CMV prophylaxis in seronegative recipients has shown less CMV disease at 12 month follow- up. The correction of anemia up to 13-15 g/dl was associated with a better quality of life and a better graft function at 2 years follow up.

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La réduction des péritonites observée avec l’utilisation d’un cathéter de dialyse péritonéale à deux cuffs se voit relativisée par d’autres mesures préventives. Parmi elles, l’emploi quoti­

dien de crèmes antibiotiques associées ou non à un agent anti­

septique au niveau de l’orifice du cathéter est particulièrement efficace. Les dernières recommandations de prise en charge des infections ne cessent d’évoluer. Les patients transplantés rénaux sous belatacept ont une meilleure fonction rénale et une diminution de leurs facteurs de risque cardiovasculaire en compa raison avec ceux sous ciclosporine A. Une prophylaxie anti­CMV de six mois chez les receveurs séronégatifs diminue l’incidence des maladies CMV. La correction de l’anémie des patients transplantés rénaux entre 13­15 g/dl améliore leur qualité de vie et la survie de leur greffon à deux ans.

Néphrologie

Actualités thérapeutiques 2010 en dialyse péritonéale et en transplantation rénale

nouveautés en médecine 2010

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et Karine Hadaya Service de néphrologie Dr Karine Hadaya Service de transplantation HUG, 1211 Genève 14 karine.hadaya@hcuge.ch

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second cuff sur le cathéter. En l’absen ce d’évidence plus forte, les recommandations actuelles laissent libre de choi- sir un cathéter à un ou deux cuffs, mais il paraît néanmoins raisonnable, il me semble, de favoriser le second lorsque cela est possible.

Importance du soin d’orifice du cathéter de dialyse péritonéale

Comme spéculé dans la précédente observation, l’utili- sation quotidienne de crèmes antibiotiques appliquées à l’orifice du cathéter de DP a montré son efficacité dans toujours plus d’études testant cette approche. Avant l’aire des traitements topiques, une étude randomisée contrô- lée, testant l’administration d’une dose orale de 300 mg de rifampicine deux fois par jour pendant cinq jours tous les trois mois, avait déjà montré une diminution des infections d’orifice qui chutaient à 0,26 épisode/an contre 0,93 épi- sode/an pour l’absence de prophylaxie.⁴ Par la suite, une autre étude randomisée contrôlée, comparant le protocole de rifampicine cité à un traitement de mupirocine topique à l’orifice, a démontré l’équivalence de ces traitements en termes de survenue d’infection d’orifice à staphylocoque doré (0,15 épisode/an contre 0,13 respectivement).⁵ L’admi- nistration de rifampicine étant liée à plus d’effets secon- daires, le choix du traitement topique s’est imposé comme le plus judicieux. Presque une décennie plus tard, le même auteur réalise une étude randomisée contrôlée en double aveugle démontrant la supériorité de l’application quoti- dienne d’une crème de gentamicine com parée à l’applica- tion quotidienne d’une crème de mupirocine sur la surve- nue d’infection d’orifice (0,23 épisode/an contre 0,53 res- pectivement).⁶ L’utilisation de la crème de gentamicine a de plus diminué le taux de survenue de péritonites (0,34 épisode/an contre 0,52) offrant par ailleurs également une meilleure protection contre le Pseudomonas. L’utilisation quo- tidienne d’antibiotiques, surtout topiques, soulève néan- moins la question du risque de survenue de résistances, déjà décrites contre la mupirocine dans certains centres,⁷ même si de ce point de vue on peut relever que l’admi- nistration quotidienne est préférable à l’administration in- termittente. Dans ce contexte, des stratégies alternatives aux antibiotiques pourraient donc être particulièrement intéressantes. Récemment, Chua et coll. ont testé l’addition d’un spray d’hypochlorite de sodium à l’application topi- que de mupirocine dans un collectif pédiatrique mêlant pa- tients prévalents et incidents, analysé rétrospectivement.⁸ Il ne s’agit donc pas tant de la comparaison de deux collec- tifs traités selon deux protocoles différents sur une même période, que de l’analyse rétrospective d’événements sur- venus sous deux protocoles instaurés de manière succes- sive dans un même centre. En conséquence, les patients prévalents au début de la première période (mupirocine seule) étaient potentiellement déjà colonisés, expliquant peut-être le taux inhabituellement élevé, par rapport aux autres études, d’infections d’orifice à staphylocoque doré durant cette période. Lors de la période suivante (mupiro- cine + hypochlorite de sodium), le collectif était donc cons- titué en une bonne partie (52%) de patients venant du premier groupe et ayant donc bénéficié du traitement de mupirocine. Un troisième groupe de patients était consti-

tué par les patients incidents sous le protocole mixte. Quoi qu’il en soit, l’instauration de ce protocole mixte a fait chu- ter le taux d’infections d’orifice de 1,36 à 0,33 épisode/an (voire 0,03 pour les infections à staphylocoque doré) et le taux de péritonites de 1,2 à 0,26 épisode/an, en éradiquant littéralement les péritonites à Pseudomonas. On retiendra donc, malgré les réserves méthodologiques de cette étu- de, l’ef fi cacité du traitement mixte. Seule une étu de com- parant la mupirocine et/ou la gentamicine à l’hypochlorite de sodium permettra d’établir l’efficacité de ce dernier trai- tement appliqué sans antibiotique. En attendant, chaque centre choi sira le protocole qui lui paraît le plus adapté et parmi ceux qui ont fait la preuve de leur efficacité, on ci- tera l’application quotidienne de mupirocine, l’application quotidienne de gentamicine et l’application quotidienne de mu pirocine + hypochlorite de sodium.

Mise à jour des recommandations de traitement des infections

Lorsque malgré les différentes stratégies de prévention, survient néanmoins une péritonite, l’objectif est alors de résoudre le plus rapidement et efficacement possible cet épisode, afin de préserver au mieux le patient et sa mem- brane péritonéale. En effet, si moins de 4% des péritonites se grèvent d’une mortalité, celles-ci sont néanmoins rete- nues comme facteur contribuant dans environ 16% des décès en DP. Elles représentent par ailleurs la principale cause d’abandon de la méthode. Il n’est donc pas surpre- nant qu’une attention particulière soit portée au traitement des problèmes infectieux. Les premières recommandations émanant de la société internationale de DP ont vu le jour en 1983 et ont ensuite été mises à jour en 1989, 1993, 1996, 2000 et 2005.⁹ En 2010 en est parue la dernière mise à jour¹⁰ dont on résumera ici les quelques points relevant par rap- port aux versions précédentes.

En ce qui concerne le diagnostic bactériologique d’abord, l’objectif reste d’obtenir moins de 20% de cultures stériles.

Ce chiffre est approché lorsque l’on se contente d’ense- mencer des bouteilles d’hémoculture avec du liquide de DP prélevé au lit du patient comme on le ferait dans d’au- tres situations cliniques (culture d’ascite par exemple). Ce chiffre peut cependant être considérablement abaissé, jus- qu’à 5% de cultures stériles seulement, si on combine la première méthode à l’ensemencement de phases de cul- tures solides et d’hémocultures avec le surnageant de la centrifugation à 3000 g pendant quinze minutes de 50 ml de liqui de de DP. Cette dernière technique nécessite ce- pendant bien sûr, une bonne collaboration avec le labora- toire de bactériologie à qui l’on adresse le matériel. Bien qu’en cours d’investigation, il n’y a pas encore suffisamment d’évi dences pour recommander aujourd’hui l’utilisation de nou velles techniques comme l’estérase leucocytaire, la

«polymerase chain reaction» (PCR) à large spectre ou la quantification d’ADN bactérien par PCR.

En ce qui concerne les traitements, on distinguera le traitement empirique initial à débuter dès les prélèvements effectués, du traitement ajusté au germe identifié par la culture. Si dans le premier cas, l’administration intermittente d’antibiotique (une fois par jour lors de l’échange à la stase la plus longue) est aussi efficace que l’administration conti-

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nue (antibiotique administré lors de chaque échange), ceci n’est plus le cas lors de la phase d’ajustement du traitement pour certains germes comme le staphylococcus epidermidis, le streptocoque et l’entérocoque pour qui le traitement con- tinu reste le traitement de choix.

Le choix du traitement antibiotique initial doit permet- tre de couvrir les germes gram positifs et gram négatifs. On choisit donc généralement une combinaison de deux anti- biotiques. Pour couvrir les germes gram positifs, le choix se porte sur une céphalosporine de première génération ou la vancomycine, cette dernière devant être préférée en cas d’antécédent ou de colonisation à un germe méthicilline résistant. Pour couvrir les germes gram négatifs, la garami- cine est longtemps restée l’antibiotique de référence avec comme alternative une céphalosporine de troisième géné- ration. Bien que dans les recommandations de 2010 y com- pris, on souligne l’absence de risque de toxicité de l’amino- glycoside administré sur une courte période et de manière non répétée, la préférence se tourne de plus en plus vers ses alternatives. Parmi elles, outre les céphalosporines de troisième génération déjà citées, on découvre, pour la pre- mière fois dans ces recommandations, la céfépime et les carbapénèmes cités comme véritable alternative, y compris en monothérapie lors de l’instauration du traitement, alors qu’en 2005 ils étaient cités comme possibles, mais non en- couragés. Le souci d’épargne de l’aminoglycoside va mê- me jusqu’à faire apparaître l’aztréonam comme alterna tive aux céphalosporines en cas d’allergie à ces dernières, plu- tôt que la garamycine qui était l’alternative jusque-là. En cas de péritonite à culture stérile, l’éviction de l’aminogly- coside à la faveur d’une céphalosporine lors du choix du traitement initial permettra de poursuivre plus sereinement la combinaison couvrant les germes gram positifs et négatifs durant les quatorze jours recommandés, alors que l’on inter- rompait volontiers la garamycine, pour ne maintenir qu’une couverture des germes gram positifs.

Enfin, si l’on savait déjà que la vancomycine, les amino- glycosides et les céphalosporines peuvent être mélangés dans la même poche, qu’à la liste de ces antibiotiques on peut rajouter les pénicillines et l’amphotéricine pour ob- tenir celle des traitements administrables dans l’icodex- trine, on nous donne, dans cette mise à jour des recom- mandations de traitement, les détails concernant la stabi- lité pharmacologique des différents antibiotiques une fois injectés dans la poche de dialysat, lorsque celle-ci est con- servée à température ambiante ou au frigo. On retiendra que le moins ré sistant est la ceftazidime qui reste néan- moins stable quatre jours à température ambiante, permet- tant donc, si nécessaire, la préparation à l’avance des po- ches de traitement.

Pour conclure, ces recommandations restent encore une fois évasives sur la nécessité ou non de passer un patient traité par un traitement de DP automatisée (DPA dit «traite- ment par cycle ou machine») à un traitement de DP cyclique continue (DPCA dit «traitement manuel») lors d’un épiso- de de péritonite. En effet, si l’on évoque encore le risque de sous-dosage antibiotique lors du traitement automatisé, on cite cependant bon nombre de schémas thérapeutiques ayant fait leurs preuves et on propose même un tableau des posologies antibiotiques pour cette option de traitement.

Le maintien du traitement automatisé semble donc possi- ble, surtout si le tableau clinique initial n’est pas trop sé- vère. Une alternative prudente serait le passage à un traite- ment manuel les 48 premières heures, jusqu’à la première numé ration de contrôle du dialysat effluent et la reprise du traitement automatisé dès lors que ce contrôle atteste de la bonne réponse au traitement instauré.

transplantationrénale

Nouvel agent immunosuppresseur non néphrotoxique

Les inhibiteurs de la calcineurine, ciclosporine A (CsA) et tacrolimus, constituent actuellement les agents immuno- suppresseurs incontournables des transplantations d’or- gane solide. Toutefois, leur utilisation est associée à des effets indésirables significatifs : néphrotoxicité, hypertension artérielle, diabète et dyslipidémie, augmentant ainsi les facteurs de risque cardiovasculaire des patients transplan- tés. Par ailleurs, la nécessité de les prendre 2 x/jour à vie peut constituer une cause de non-adhésion thérapeutique pouvant entraîner un rejet secondaire et la perte du gref- fon. Le belatacept est une protéine de fusion non néphro- toxique inhibant sélectivement la costimulation par liaison aux ligands CD80 et CD86 à la surface des cellules présen- tatrices d’antigène. Lors de la reconnaissance antigénique, la liaison des récepteurs de costimulation CD28 des lym- phocytes T aux ligands CD80 et CD86 (deuxième signal) est nécessaire à l’activation efficace des lymphocytes T par le complexe alloantigènes-CMH (premier signal). Sans signal de costimulation, les lymphocytes T sont anergiques c’est- à-dire ne produisent pas de cytokines et ne prolifèrent pas mais entrent en apoptose et ne peuvent donc induire le rejet d’organe.

Les premiers résultats de deux études multicentriques randomisées de phase III^11,12 comparant les effets d’une immunosuppression à base de belatacept intraveineuse (doses faible ou moyenne) à celle à base de CsA per os en association avec une induction par anti-IL2 récepteur (ba- siliximab), mycophénolate mofétil et corticostéroïdes chez des patients transplantés rénaux en provenance d’un don- neur vivant ou d’un donneur décédé standard (BENEFIT, n = 686) ou d’un donneur à critères étendus (BENEFIT-EXT, n = 578) viennent d’être publiés. Dans les deux études, l’incidence de rejet aiguë était plus grande (22% vs 7%) et histologiquement plus sévère chez les receveurs traités par belatacept (doses faible ou moyenne) que chez ceux sous CsA. Malgré cela, la fonction rénale des patients dans les deux groupes de belatacept était significativement meil- leure à un an (clairance : + 14 ml/mn/1,73m²) et leurs biop- sies de contrôle montraient moins de fibroses et d’atrophies tubulaires. La survie des greffons et des patients à un an était identique dans les trois groupes. Dans les deux études, le belatacept était associé à des valeurs de tensions arté- rielles diastolique et systolique, de triglycérides et de LDL significativement plus basses que la CsA et à une tendance vers une plus faible incidence de diabète de novo post- transplantation. L’incidence des infections était identique dans les trois groupes mais plus de lymphomes ont été diagnostiqués chez les patients sous belatacept, particuliè-

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rement dans les groupes à risque, donneurs EBV positifs, receveurs négatifs.

Ainsi, le belatacept est un agent immunosuppresseur prometteur qui par son absence de néphrotoxicité et d’exa- cerbation des facteurs de risque cardiovasculaire est asso- cié à une meilleure fonction rénale et à une amélioration des profils cardiovasculaire et métabolique des patients transplantés rénaux à court terme. Il est très bien supporté, sans autre effet indésirable que ceux liés à l’immunosup- pression qu’il induit, et son administration parentérale pour- rait également contribuer à une meilleure compliance des patients. Les résultats à trois ans permettront de mieux dé- finir sa place dans le traitement immunosuppresseur chro- nique des patients transplantés rénaux.

Prophylaxie anti-CMV

Le cytomégalovirus (CMV) est le virus le plus fréquent en transplantation rénale. Par ses effets directs, il peut in- duire un syndrome viral plus ou moins symptomatique (état fébrile, asthénie, leucothrombopénie ou perturbation des tests hépatiques) ou une maladie virale (invasion tissulaire touchant le plus fréquemment le côlon). Ses effets indirects ont été associés à un risque augmenté de rejet aigu, de lymphome, de diabète et de maladies opportunistes. Le risque de maladie CMV est plus grand chez les patients séronégatifs ayant reçu le rein d’un donneur séropositif (D+R-) et chez ceux ayant reçu des anticorps polyclonaux.

La prophylaxie primaire antivirale est universellement ac- ceptée et administrée à ce groupe de patients, mais sa durée habituelle de trois mois est suivie d’une incidence élevée de maladie à CMV et d’une morbi-mortalité secon- daire.

Une étude multicentrique, randomisée contrôlée en dou- ble aveugle a comparé deux groupes de patients greffés rénaux D+R- (n = 160 et 166) ayant reçu du valganciclovir (Valcyt) prophylactique pendant 200 vs 100 jours.¹³ L’in- cidence de syndrome et de maladie CMV à douze mois de

la transplantation était significativement plus faible chez les patients ayant reçu la longue prophylaxie (16,1% vs 36,8%) de même que le nombre d’hospitalisations en rap- port avec une infection CMV (10% vs 21%). L’incidence de rejet aigu et d’effets indésirables était identique dans les deux groupes. Ainsi, prolonger la prophylaxie de valganci- clovir de trois à six mois chez les patients D+R- est béné- fique sans toxicité médicamenteuse accrue.

Anémie des patients transplantés rénaux

L’étude randomisée multicentrique française CAPRIT¹⁴ est la première étude prospective évaluant l’impact d’une normalisation des valeurs d’hémoglobine sur la qualité de vie des transplantés rénaux et sur la perte de fonction de leur greffon. 125 patients transplantés depuis plus d’une an- née avec une clairance estimée de la créatinine (eGFR) entre 20 et 50 ml/mn et une hémoglobine inférieure 11,5 g/

dl ont reçu de l’époïétine bêta afin d’atteindre des valeurs d’hémoglobine entre 13-15 g/dl ou entre 10,5-11,5 g/dl. A une année, les patients du premier groupe avaient une qua- lité de vie selon le questionnaire SF-36 et une eGFR signi- ficativement meilleures. A deux ans, la survie de leur greffon était 18% supérieure à celle des patients à valeurs d’hémo- globine basses. Ces résultats prometteurs doivent toute- fois être confirmés sur une plus grande cohorte de patients transplantés rénaux, cohorte qui devra être suivie sur une plus longue période afin d’en évaluer la mortalité cardio- vasculaire et l’incidence de cancers. En effet, les études faites chez les insuffisants rénaux chroniques ayant une clai- rance rénale équivalente aux transplantés rénaux de cette étude ne démontrent pas d’avantages à viser des valeurs d’hémoglobine entre 13 et 15 g/dl mais un risque augmen- té d’accident vasculaire cérébral. La valeur cible d’hémo- globine idéale reste donc encore à déterminer de même que les raisons qui expliqueraient des résultats différents entre les patients transplantés rénaux et les insuffisants rénaux chroniques à clairance rénale équivalente.

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on paediatric CAPD patients : A ten-year experience.

A report of the Study group of pediatric PD confe- rence. Perit Dial Int 1996;16:269-75.

2 Eklund B, et al. Peritoneal dialysis access : Prospec tive randomized comparison of single-cuff and double-cuff straight Tenckhoff catheters. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2664-6.

3 * Nessim SJ, Bargman JM, Jassal SV. Relationship between double-cuff versus single-cuff peritoneal dialysis catheters and risk of peritonitis. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2310-4.

4 Zimmerman SW, et al. Randomized controlled trial of prophylactic rifampin for peritoneal dialysis-related infections. Am J Kidney Dis 1991;18:225-31.

5 Bernardini J, et al. A randomized trial of Staphy- lococcus aureus prophylaxis in peritoneal dialysis pa- tients : Mupirocin calcium ointment 2% applied to the exit site versus cyclic oral rifampin. Am J Kidney Dis

1996;27:695-700.

6 ** Bernardini J, et al. Randomized, double-blind trial of antibiotic exit site cream for prevention of exit site infection in peritoneal dialysis patients. J Am Soc Ne- phrol 2005;16:539-45.

7 Annigeri R, et al. Emergence of mupirocin-resistant Staphylococcus aureus in chronic peritoneal dialysis patients using mupirocin prophylaxis to prevent exit- site infection. Perit Dial Int 2001;21:554-9.

8 * Chua AN, et al. Topical mupirocin/sodium hypo- chlorite reduces peritonitis and exit-site infection rates in children. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1939-43.

9 Piraino B, et al. Peritoneal dialysis-related infections recommendations : 2005 update. Perit Dial Int 2005;

25:107-31.

10 * Li PK, et al. Peritoneal dialysis-related infections recommendations : 2010 update. Perit Dial Int 2010;

30:393-423.

11 Durrbach A, Pestana J.M, Pearson T, et al. A phase

III study of belatacept versus cyclosporine in kidney transplants from extended criteria donors (BENEFIT- EXT study). Am J Transplant 2010;10:547-57.

12 ** Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al. A phase III study of belatacept-based immunosup- pression regimens versus cyclosporine in renal trans- plant recipients (BENEFIT study). Am J Transplant 2010;

10:535-46.

13 ** Humar A, Lebranchu Y, Vincenti F, et al. The efficacy and safety of 200 days vanganciclovir cytome- galovirus prophylaxis in high-risk kidney transplant re- cipients. Am J Transplantation 2010;10:1228-37.

14 Choukroun G, et al. American Congress of Trans- plantation Mai 2010, San Diego.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

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