CONTRIBUTIONÀL’ÉTUDEDELACRISTALLISATION,PARREFROIDISSEMENTENCUVEAGITÉE,DESUBSTANCESD’INTÉRÊTPHARMACEUTIQUEPRÉSENTANTUNPOLYMORPHISMECRISTALLIN ChristelleHerman DOCTEURENSCIENCESDEL’INGÉNIEUR THÈSE

Texte intégral

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Université Libre de Bruxelles (ULB)

Faculté des Sciences Appliquées (FSA) / École Polytechnique Service Transferts, Interfaces et Procédés (TIPs)

Unité de Génie Chimique

THÈSE

Présentée le 29 janvier 2010 en vue de l’obtention du titre de

DOCTEUR EN SCIENCES DE L’INGÉNIEUR

par

Christelle Herman

Ingénieur Civil Chimiste de l’Université Libre de Bruxelles Ingénieur de l’École Centrale de Paris

CONTRIBUTION À L’ÉTUDE DE LA CRISTALLISATION, PAR REFROIDISSEMENT EN CUVE AGITÉE,

DE SUBSTANCES D’INTÉRÊT PHARMACEUTIQUE PRÉSENTANT UN POLYMORPHISME CRISTALLIN

Directeurs de thèse : Prof. Dr. Ir. Benoît Haut Prof. Dr. Ir. Véronique Halloin

Examinateurs :

M. BOGAERTS Philippe Professeur (Université Libre de Bruxelles)

M. COLINET Pierre Chercheur qualifié F.N.R.S. (Université Libre de Bruxelles) Mme. HALLOIN Véronique Professeur (Université Libre de Bruxelles)

M. HAUT Benoît Professeur (Université Libre de Bruxelles) M. LEYSSENS Tom Professeur (Université Catholique de Louvain)

M. LINE Alain Professeur (Institut National des Sciences Appliquées de Toulouse) Mme. THOMAS Diane Professeur (Université de Mons)

M. VEESLER Stéphane Directeur de recherche C.N.R.S. (Université d’Aix-Marseille) Mme. VERMYLEN Valérie Docteur (Société UCB)

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Il ne faut jamais dire "jamais".

Bon-papa de Liège

Ce n’est pas aller le plus loin possible qui est important, mais bien le chemin suivi pour y arriver.

Into the wild

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Résumé

Le travail présenté s’intéresse au développement d’une méthodologie d’étude et d’optimi- sation des opérations de cristallisation en solution, par refroidissement en cuve agitée, de substances d’intérêt pharmaceutique présentant un polymorphisme cristallin. L’opération de cristallisation de référence, servant de support dans le cadre de ce travail, est l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude. Il s’agit du step 3 dans la chaîne de pro- duction du Lévétiracetam, principe actif du Keppra, médicament commercialisé par la Société UCB. L’opération de cristallisation de référence se découpe en deux étapes. La première d’entre elles, l’étape de refroidissement, se caractérise par l’apparition de cristaux, dits de morphe II.

La deuxième étape, l’étape de maturation, se caractérise par la transition polymorphe, dans des conditions isothermes, des cristaux de morphe II en des cristaux, dits de morphe I, corres- pondant à la forme cristallographique d’intérêt pharmaceutique.

Cette étude est abordée via une approche multi-échelle et en suivant les lignes conductrices et les méthodologies proposées par la Food and Drug Administration (FDA).

Ainsi, dans un premier temps, nous nous intéressons à la caractérisation des deux formes cristallographiques, de leur milieu environnant et des interactions entre eux. Nous déterminons ainsi que les cristaux des deux formes cristallographiques sont des composés racémiques. Nous mettons également en évidence la nature énantiotrope du système polymorphe et déterminons la température de transition solide-solide séparant le domaine de stabilité thermique des deux morphes. Enfin, les courbes de solubilité, tant thermodynamiques que métastables, de ces derniers, dans du méthanol, sont déterminées.

Toute cette étude se base sur l’analyse de résultats obtenus au moyen de nombreuses techniques analytiques et méthodes expérimentales de mesure aussi diversifiées les unes que les autres. Nous développons, par ailleurs, trois méthodes de caractérisation des substances cristallines, lesquelles permettent la détermination précise de l’enthalpie de fusion via l’analyse de courbes DSC expérimentales, la détermination de la température de transition solide-solide via des essais de stabilité thermique des cristaux en suspension et enfin la détermination de la solubilité du morphe métastable sur base de la connaissance de la solubilité thermodynamique du morphe stable et via l’utilisation de relations thermodynamiques.

Dans un deuxième temps, l’objectif est de comprendre les phénomènes physico-chimiques sous-jacents à l’opération de cristallisation tant lors de l’étape de refroidissement que lors de celle de maturation. Cette étude s’effectue via le couplage entre des études fondamentales, des méthodes expérimentales et un modèle mathématique. L’originalité des expériences réalisées se trouve dans l’utilisation simultanée de quatre sondes de mesure afin de suivre l’évolution

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temporelle de divers paramètres-clés de l’opération de cristallisation : la température, la concen- tration de la solution, la distribution granulométrique ainsi que la forme cristallographique des cristaux en suspension. Le modèle mathématique développé, traduisant le comportement de la suspension lors de l’étape de maturation et, plus particulièrement, au cours de la transition polymorphe, repose sur le couplage entre des équations de bilan de population pour les deux morphes et un bilan de matière pour le soluté.

Cette étude nous permet essentiellement de proposer un mécanisme détaillé pour la tran- sition polymorphe, laquelle, médiée par la solution, s’effectue par dissolution-recristallisation.

Cette étude met, par ailleurs, en évidence l’importance considérable que joue la germination primaire sur la limitation des cinétiques des mécanismes sous-jacents à l’opération de cristal- lisation, que ce soit lors de l’étape de refroidissement au cours de laquelle apparaissent les premiers cristaux de morphe II, ou lors de l’étape de maturation au cours de laquelle se déroule la transition polymorphe entre les cristaux de morphe II, qui se dissolvent, et les cristaux de morphe I, qui croissent. Nous montrons également qu’une surface suffisante, dite critique, est nécessaire pour amorcer l’emballement des phénomènes.

Enfin, dans un troisième temps, nous nous focalisons sur l’étude de l’influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques, et dès lors sur les distributions granulométriques des cristaux produits, et ce, en vue d’optimiser l’opération de cristallisation. Cette optimisation sous-entend essentiellement la diminution de la durée de l’opération de cristallisation tout en contrôlant la distribution granulométrique des cristaux de morphe I récupérés à l’issue de l’opération de cristallisation. Cette étude s’effectue via la réalisation d’un nombre limité d’expériences, dont les points expérimentaux sont définis par un plan d’expériences.

Les résultats expérimentaux montrent, entre autres, qu’il existe de réelles compétitions, d’une part, entres les phénomènes physico-chimiques, la germination et la croissance, et d’autre part, entres les facteurs cinétiques et thermodynamiques.

Ce travail s’intéresse également à deux études annexes.

L’objectif de la première d’entre elles est de caractériser l’écoulement et le mélange générés par les trois systèmes d’agitation au sein desquels se déroule l’opération de cristallisation. Ceci s’effectue en comparant et discutant des résultats obtenus via deux approches complémen- taires : des essais expérimentaux et des simulations numériques de mécanique des fluides. Ces résultats montrent que tant l’écoulement que les mécanismes de mélange qu’il conditionne sont très similaires d’un système d’agitation à l’autre. Par ailleurs, nous mettons en évidence, expérimentalement, que l’opération de cristallisation est peu dépendante des trois systèmes d’agitation utilisés, et, en particulier, de l’intensité de l’agitation.

La deuxième étude se focalise sur le développement d’une méthode expérimentale originale permettant le suivi en-ligne de l’évolution temporelle, au cours d’opérations du Génie des Procédés, de la viscosité apparente des suspensions, telle qu’elle est définie par Metzner et Otto.

L’idée est d’utiliser, comme lien univoque entre la puissance dissipée mesurée et la viscosité apparente, la relation Np-Re-Fr du système d’agitation utilisé. Cette méthode, appliquée à l’opération de cristallisation de référence, met en évidence l’intérêt du suivi en-ligne de la viscosité apparente de la suspension comme outil de contrôle.

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Remerciements

Je ne pourrais pas commencer mes remerciements sans proposer unflash back historique exposant le contexte qui m’a amenée à effectuer trois ans de thèse au sein de l’ex-Service de Génie Chimique, actuellement Unité de Génie Chimique du Service Transferts, Interfaces et Procédés.

En mars 2005, je refais mon apparition au sein de l’Université Libre de Bruxelles, après deux années passées à l’École Centrale de Paris. C’est le moment de mettre au point mon horaire de 5ème et c’est à moi d’user de toute ma force pour éliminer au plus possible les cours difficiles et ne garder que les fameux cours dit "pipo" dans le jargon centralien. Je ne parviens malheureusement pas à persuader Mme. Halloin de ne pas suivre son cours de "Génie des réacteurs multiphasiques". Me voilà alors embarquée, dès septembre 2005, pour une année difficile au cours de laquelle j’assiste à des cours allant de la 3ème à la 5ème. En février 2006, a lieu le traditionnel Banquet de l’A.Ir.Br. Je me souviendrai probablement toute ma vie du serpentin d’étudiants qui suivait Mme. Halloin, à la queue leu leu, au travers des tables rondes sur le plateau de la Salle Dupréel, à la rencontre d’industriels. Nous nous rendions compte que, dans moins de six mois, nous serions sur le marché de l’emploi. Que faire ? En mars 2006, je suis chaleureusement reçue par Mme. Halloin qui m’oriente et me conseille dans le but d’envoyer des candidatures après d’industries pharmaceutiques. Cependant, Mme. Halloin n’entend pas s’arrêter là et me propose une thèse. Bien que cela ne m’intéresse pas vraiment à l’époque, Mme. Halloin me donne, malgré tout, les informations dont elle dispose à propos de cette proposition de thèse de doctorat avec UCB. Après quelques semaines de réflexions, je vais trouver M. Haut pour de plus amples informations à propos de ce sujet de recherche.

Quelques courriers électroniques plus tard, en mai 2006, je m’engage pour entamer une thèse dès l’année suivante !

Mes plus vifs remerciements s’adressent à Véronique Halloin, devenue au bout de quelques mois et de quelques difficultés, Véronique, et avec le temps, Chef ou Véro tout simplement. Merci à toi Véro d’avoir crû en moi, de m’avoir encouragée à entamer une thèse auprès de toi, de m’avoir fait confiance. Malgré ton emploi du temps plus que chargé, que ce soit en tant que Directeur de Service, que Vice-Recteur à la recherche ou que Secrétaire Générale du FNRS, tu as toujours trouvé des plages horaires pour me consacrer du temps. Je ne te remercierai jamais assez pour les moments passés ensemble à discuter de ma thèse, de mes projets d’avenir ou de toutes autres choses. Un énorme merci à toi pour ces moments de complicité qui m’ont toujours fait énormément plaisir. Les relations avec toi ont aussi été des relations acharnées conduisant à des situations injustes pour lesquelles je n’avais pas d’arguments face à toi. Maintenant, j’ai gagné, je peux te payer des jus au KafKaf.

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Je ne peux oublier d’également remercier Benoît Haut, qui a été mon directeur de thèse au jour le jour. Ce projet de recherche a malheureusement bien mal commencé et a laissé des traces indélébiles. Il aura fallu quelques mois pour surmonter ces bases ratées, mais ça en valait clairement la peine. Benoît, tu le sais, tu as été pour moi, le Démon, le Diable, mais également le Dieu, le Génie. Pas de sentiments intermédiaires à ton égard, ce ne sont que des sentiments extrêmes qui t’ont été réservés. Tu m’auras fait pleurer mais tu m’auras fait sourire également.

Cette thèse aura été pour moi une épreuve humaine avant tout ! Un tout grand merci à toi de m’avoir laissé une liberté énorme dans le choix et l’orientation de mes travaux et de m’avoir fait progresser bien que ce soit souvent en me poussant à bout ! Tu as très souvent été disponible pour moi, même si il faut souvent longtemps t’attendre, que ce soit pour parler de problèmes relationnels ou de ma thèse, parfois très tard, et je ne t’en remercierai jamais assez. Merci d’avoir fait l’effort d’apprendre à me connaître et d’avoir supporté mes crises de négativisme récurrentes. Tu as compris mon petit rêve intérieur et c’est grâce à toi que je m’envole pour 9 mois de post-doc au Brésil.

Je tiens également à remercier la Société UCB ainsi que le Fond National de la Recherche Scientifique, F.N.R.S. sans qui cette thèse n’aurait pas été possible. Je remercie ainsi, en particulier,Michel Hamendeet Sophie Vanlaethem, tous deux cadres au sein de la Société UCB, pour la proposition de collaboration dans le cadre de ce sujet de recherche. Merci également à Geoffrey Solberghe d’avoir été mon parrain de stage et d’avoir facilité mon insertion au sein d’UCB.

Un grand merci aux membres de mon jury pour la peine qu’ils vont se donner à la lecture des quelques 350 pages de mon manuscrit. Et pourtant, je vous assure, j’ai tenté d’être la plus concise possible. Au-delà de votre fonction actuelle, vous avez été, pour moi, au cours de mes trois années de thèse, des personnes de ressources que j’ai souvent côtoyées, et pour cela, je tiens à vous remercier un à un. Merci à Philippe Bogaerts, le président de mon comité d’accompagnement de thèse, d’avoir accepté, grâce à l’apposition de ton autographe, que je me réinscrive deux années de suite au doctorat et que je continue mes recherches. Je remercie Pierre Colinet de m’avoir encouragée à m’intéresser à des aspects très fondamentaux, et pourtant, Dieu sait comme je préfère l’application. Merci à Valérie Vermylen et Tom Leyssens de m’avoir soutenue et encouragée au jour le jour dans la persévération de mes recherches, et en particulier, à me battre lorsque les expériences ne donnaient pas directement le résultat souhaité. A toi,Tom, j’adresse un remerciement particulier, puisque c’est avec toi que j’ai eu le plus d’occasions de discuter de sujets pointus relatifs à ma thèse et de refaire le monde de la cristallisation, avec un petit regard de physicien. Aux deux membres externes de mon jury, Alain et Stéphane, j’adresse mes plus sincères remerciements. Un grand merci à Alain Linépour l’accueil chaleureux que j’ai reçu lors de chacun de mes déplacements au Laboratoire de l’Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés (LISBP) à l’Institut National des Sciences Appliquées (INSA) de Toulouse. Un tout grand merci pour les conseils au niveau des considérations théoriques concernant l’écoulement. De Stéphane Veesler, je retiens surtout le côté spontané, naturel et la facilité avec laquelle on peut l’aborder n’importe où, n’importe quand, même quand il n’est pas content de devoir manger debout lors des déjeuners de congrès. Merci également pour le temps que tu m’as consacré et pour tes accueils lors de mes deux déplacements au Centre Interdisciplinaire de Nanosciences de Marseille (CINAM).

Enfin, mes remerciements vont également àDiane Thomaspour avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse.

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Je reste dans l’environnement de travail en remerciant, à présent, quatre personnes qui m’ont aidée et qui ont assuré le bon déroulement de mes expériences. Merci à Hervé Baudinede m’avoir conseillée, aidée et soutenue dans la réalisation de mes montages loufoques, que ce soit la mini-installation thermostatisée pour la détermination des courbes de solubilité ou la cuve d’un litre munie de chicanes. Un très grand merci àTiriana Segato pour le temps accordé lors de chacune de mes journées passées au Service Matière et Matériaux et, en particulier, pour l’installation et le montage du granulomètre laser. Merci àGeoffrey Vanbienne, ou Jof plus simplement, pour les moments que nous avons pu passer ensemble, à deux ou en compagnie de mon ampèremètre préféré, si gentiment prêté par le Laboratoire d’Images, Signaux et Dispositifs de Télécommunications. Enfin, merci àPhilippe Larbanois, de METTLER TOLEDO, pour les précieux conseils en matière de DSC, ainsi que pour le temps consacré à l’analyse de mes résultats.

Je tiens également à adresser des remerciements sincères aux quelques grands spécialistes français de la cristallisation chez lesquels je me suis invitée aux quatre coins de la France, afin qu’ils m’éclairent de leurs conseils avisés. Merci àEdouard Plasary,Hervé Muhret Laurent Falkpour l’accueil que vous m’avez réservé lors de mes deux visites au Laboratoire de Génie Chimique (LGC) à l’École Nationale Supérieure des Industries Chimiques (ENSIC) de Nancy. Merci également àJean-Paul Kleinpour les suggestions et remarques constructives lors de notre réunion à l’École Supérieure de Chimie Physique Électronique (CPE) de Lyon.

Un énorme merci également pour les plaisirs gastronomiques que ce soit lors de ma visite à Lyon ou lors du congrès CRISTAL 5. Je remercie également Béatrice Biscanspour l’heure de discussion qu’elle m’a accordée, au Laboratoire de Génie Chimique (LGC) de Toulouse, alors que le déménagement se préparait. De même, je tiens à remercier Jérôme Morchain pour les discussions intéressantes, sur le plan scientifique ou autre, que nous avons eues au cours de mes séjours d’été au Laboratoire de l’Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés (LISBP) à l’Institut National des Sciences Appliquées (INSA) de Toulouse ou lors des congrès internationaux. Merci pour les conseils en matière de simulations numériques des écoulements et de bilans de population. Un énorme merci également à Louis lopezpour les pauses culturelles ou les cafés partagés, entre deux simulations.

J’en profite également pour remercier toutes les personnes du Service Transferts, Interfaces et Procédés (TIPs) de l’Université Libre de Bruxelles (ULB), qu’elles y soient encore ou pas, et avec lesquelles j’ai passé trois années agréables, que ce soit lors des pauses déjeuner, lors des parties de rikiki ou encore au cours des quelques sorties de service : Sophie, Loris, Laure,Sam, Delphine,Alex,Christophe,Nacer,Juthamas,Caroline,Benoit, Sam,Mélanie,Valérie,Hakon,Quentin,Cang,Laurentet les stagiaires Rogeret Anaïs. Merci également à tous les étudiants du projet Tomatosec, et en particulier àLaurent, avec lesquels j’ai passé plus d’une nuit blanche au labo. Je souhaite remercier particulièrement trois personnes avec lesquelles j’ai eu des interactions particulières au cours de ma thèse : d’une part je les ai encadrées au cours de leur Mémoire de Fin d’Etudes, et d’autre part, via leur motivation, elles m’ont permis de réellement progresser dans mes réflexions scientifiques personnelles. Merci à toi, Imanpour ton dynamisme et ta volonté d’aller au bout des choses quoi qu’il arrive. Merci à toi également Sélimpour les réflexions scientifiques ou discussions variées. Enfin, merci à toi Emelinede m’avoir donné l’occasion de m’intéresser à des sujets initialement déconnectés de mon sujet de thèse et qui, pour finir, se retrouvent en partie au sein de mon dernier chapitre. J’adresse ensuite des remerciements particuliers à trois personnes

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qui ont été importantes pour moi, que ce soit dans l’environnement de travail ou en dehors.

Tout d’abord, merci à toi Aurélie, pour les moments passés ensemble, dans notre bureau du fond, à écouter de la musique, à papotter, à débattre sur des sujets scientifiques, à refaire le monde, à discuter de nos encadrements et pour l’ambiance calme de travail qu’il régnait dans ce bureau. De toi Séverine, je retiens les nombreux encouragements, le partage des thés au KafKak ou les mails que l’on s’est échangés depuis que tu t’es enfin envolée vers des horizons qui te conviennent mieux. Merci à toi Carinne pour les heures de discussions et de distractions, autour de la bouilloire bien souvent, mais également pour la gestion de toutes les tâches administratives liées à ma thèse et surtout à mes nombreux déplacements aux quatre coins du monde : Kyoto, Montréal, Copenhague, New Forest, Maastricht, Nancy, Lyon, Marseille, Toulouse ou Namur.

De façon similaire, je tiens à remercier les nombreuses personnes qui m’ont aidée chez UCB dans la réalisation de mes expériences. A vous, Nicolas et Clémence, un grand merci pour le temps que vous avez passé avec moi à proximité des cuves, encore entières ...

ou tout simplement cassée. A vous, Xavier et Pana, ce sont plus que des remerciements que je dois. Merci pour tous ces instants de détente, de discussion, de rigolade ... et ces moments où à tour de rôle on s’est remonté le moral l’un et l’autre. Un grand merci à toute le Laboratoire Automation and Process Control (APC) en général : François, Thierry, Laurent,Chantal,Christineainsi que les stagiaires qui y ont défilé et, en particulier, à toi Zakaria, dont j’admire l’acharnement contre l’administration, et à toi Rachid, pour les bons moments de rire que tu nous as offert malgré toi.

Ceux qui m’ont côtoyée pendant ces trois dernières années savent le temps considérable que je passais au labo, de la journée, au beau milieu de la nuit ou lors des jours de congés à suivre des manips, à faire des calculs sur papier, à lancer des simulations numériques sur Fluent ou à me battre avec Mathematica. Pourtant, j’avais également, à mes heures perdues, une vie sociale. Je tiens ici à remercier les amis, amies, copains, copines, que je connaissais avant la thèse ou que j’ai rencontrés au cours de celle-ci, et qui m’ont apporté des moments de bonheur, de rire, de joie et de détente dans l’atmosphère parfois tendue de mon travail. Merci àMarie et Frédéric que j’avais perdu de vue et que ces années de thèse m’ont permis de retrouver.

Un grand merci à mes deux amies de l’Unif, Jen et Axelle, pour ces soirées fréquentes de retrouvaille de notre trio. Merci àCatherineet Olivierque j’ai appris à connaître via UCB.

Vous êtes pour moi, maintenant, de véritables amis avec qui j’aime partager plein de choses, mais avouons-le, des restos essentiellement. Merci à toi Cath pour ces vacances magnifiques, en harmonie avec la nature, que nous avons partagées à deux mois de la fin de ma thèse. Quand je parle d’amitié naissante grâce à la thèse, je pense essentiellement à vous, Eve et Rémi, rencontrés en déplacement ou en congrès ! Eve, merci pour la visite des superbes coins de Marseille, et pour les soirées passées ensemble.Rémi, merci pour nos encouragements mutuels lors de l’été 2009. Enfin, je tiens également à remercier Khalil, toi qui a rendu les quatre derniers mois de thèse tellement agréables.

Je pourrais ajouter à cette liste non-exhaustive, le nom de tous ceux et toutes celles qui m’ont aidée de près ou de loin, au cours de ma thèse, par de petites choses dont je garde des souvenirs : vous devriez vous reconnaître. Sam,Elodie et Manu : merci pour les moments de détente au cœur de la ville rose. Lolo,Léna, Alice, Florian et Sarah : merci pour

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les retrouvailles, malheureusement trop peu fréquentes, à Paris. Merci à toi Pascal pour les quelques heures de footing au cœur de la forêt de Soignes. Merci à toi Steph, à non zut, Arthur, Alphonse ou ... Albert, je ne sais plus, de me permettre de changer de prénom à chaque fois qu’on se voit.David,Sarah,Sandrine,Jan,Marisa: merci pour les moments de détente au sein d’UCB. Merci aux rôlistes, Anne, Olivier, Tim et Antoine, pour les quelques soirées passées à inventer des histoires tarabiscotées ... "et maintenant, qu’est-ce que vous faites ?".

Je m’en voudrais de ne pas remercier Fred, toi mon grand frère ! Combien de moments n’avons nous pas passés ensemble à discuter de nos thèses, de nos recherches, de nos question- nements scientifiques. Ce sont sûrement autant d’heures, si pas plus, que nous avons passées à faire du sport : de la natation, de la course à pied, de l’escalade, le Raid Total Centrale Paris, les 20 km et semi-marathons de Bruxelles ou les 4 jours de course d’orientation. Et ce ne sont sûrement pas moins d’heures passées ensemble à faire des tartes aux poivrons ou des chaussons à la feta, ou à aller au resto. Merci pour ta patience, pour ta gentillesse, pour ton aide en tant que monsieur informatique du Service TIPs ... Merci pour les congrès vécus ensemble, pour les textos envoyés, pour les minutes de conversations par MSN alors que nous étions à deux bureaux de distance ou à 300 km l’un de l’autre, pour les soutiens quand j’en avais besoin ...

Et surtout merci à toi de m’avoir montré que j’étais capable de la terminer, dans de bonnes conditions, cette thèse, qui par moment, m’a fait tant souffrir. Par contre, je ne sais pas si je dois te remercier pour les nombreux paris que j’ai perdus ...

Enfin, je tiens à mettre en avant l’aide précieuse que m’ont apportée mes parents tout au long de mes études. Ce sont sur eux, et eux seuls, que j’ai vraiment pu compter pour des relectures complètes et attentionnées de l’ensemble de mes travaux, y compris les 350 pages que compte ce manuscrit de thèse. GrazieBabbo, grazieMamina! Et, comme je le dis depuis toute petite, il est évident que, si il reste des fautes d’orthographe dans mon travail, c’est de la faute de ma maman !

Je réserve, pour terminer, une petite place pour remercier un certain nombre de petites choses, de souvenirs, sans lesquels mes trois années de thèse n’auraient pas été ce qu’elles ont été. Merci à Fluent, Mathematica, LateX, Jabref, PowerPoint, Excel, PCWatt, JMP, ... autant de programmes que j’ai longtemps haïs ... et adorés une fois qu’ils m’ont rendu les résultats tant attendus ! Merci aux Techniques de l’Ingénieur sans lesquelles je n’aurais pu aborder aussi facilement certains domaines : cristallisation, mélange et rhéologie. Merci à Kolmogorov, Sherwood, Mullin, Batchelor, Mersmann de m’avoir permis d’approfondir toutes ces notions.

Merci aux forces de la nature : au coucher de soleil, aux étoiles, au vent, aux orages d’avoir été ma source d’inspiration première. Je n’aurais pu m’épanouir autant sans les petits pains au chocolat du Pain Quot’, le chocolat Côte d’Or, le thé au gingembre, les jus du KafKaf, les pizzas de Valério et les salades de Raconte moi des salades, les poissons et les fruits du Marché d’Anderlecht, les LéoGo de la machine du 4ème, ou les véritables thés marocains à la menthe fraîche du Maroc Louise. La rédaction a été un moment de bonheur intense, essentiellement grâce aux bougies Ikea, au thé du Palais des Thé, aux tasses Starbucks ramenées des 4 coins du monde, mais essentiellement des congrès, à l’encens du Tamil Nadu.

MERCI

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Table des matières

Table des matières 11

Liste des congrès 17

Liste des notations 19

I Cadre, objectifs et stratégie 25

I.1 Cadre . . . 25

I.1.1 Mise en contexte . . . 25

I.1.2 Problématique industrielle générale . . . 29

I.1.3 Méthodologie générale d’étude . . . 29

I.2 Cas industriel de référence . . . 32

I.2.1 Chaîne de production du principe actif du Keppra . . . 32

I.2.2 Opération industrielle de cristallisation de purification . . . 35

I.3 Objectifs et Stratégie . . . 38

I.3.1 Approche générale . . . 38

I.3.2 Application au cas industriel de référence . . . 40

I.3.3 Organisation . . . 42

II Caractérisation des cristaux des deux formes cristallographiques de l’Étirace- tam recristallisé 43 II.1 Introduction . . . 43

II.2 Caractérisation structurale . . . 45

II.2.1 Forme externe . . . 45

II.2.2 Structure interne . . . 49

II.2.3 Autres caractéristiques . . . 50

II.3 Nature racémique . . . 51

II.3.1 Introduction . . . 51

II.3.2 Matériel et Méthode . . . 55

II.3.3 Résultats et Discussion . . . 57

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II.3.4 Conclusion . . . 64

II.4 Nature du système polymorphe . . . 66

II.4.1 Introduction . . . 66

II.4.2 Matériel et Méthode . . . 66

II.4.3 Résultats et Discussion . . . 76

II.4.4 Conclusion . . . 88

II.5 Température de transition solide-solide . . . 90

II.5.1 Introduction . . . 90

II.5.2 Matériel et Méthode . . . 90

II.5.3 Résultats et Discussion . . . 97

II.5.4 Conclusion . . . 100

II.6 Synthèse et Conclusions . . . 102

III Caractérisation physico-chimique de l’interaction cristaux-solution pour les deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé : détermination des courbes de solubilité 105 III.1 Introduction . . . 105

III.2 Revue bibliographique et définitions . . . 107

III.2.1 Solution : système soluté-solvant . . . 107

III.2.2 Equilibre solide-liquide : solubilité du soluté dans le solvant . . . 109

III.2.3 Prédiction théorique . . . 113

III.2.4 Détermination expérimentale . . . 116

III.3 Matériel et Méthode . . . 120

III.3.1 Méthodes isothermes . . . 120

III.3.2 Méthodes non-isothermes . . . 126

III.3.3 Calculs thermodynamiques . . . 130

III.4 Résultats et Discussion . . . 136

III.4.1 Résultats bruts . . . 136

III.4.2 Diagramme de phase SLE . . . 142

III.4.3 Température de transition solide-solide . . . 146

III.4.4 Calculs thermodynamiques . . . 148

III.5 Synthèse et Conclusions . . . 152

IV Caractérisation de l’écoulement et du mélange générés dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l’opération de cristallisation 155 IV.1 Introduction . . . 155

IV.2 Revue bibliographique et définitions . . . 157

IV.2.1 Conditions d’agitation : système d’agitation et intensité de l’agitation . 157 IV.2.2 Caractérisation du système d’agitation . . . 158

IV.2.3 Caractérisation de l’écoulement . . . 161

IV.2.4 Caractérisation du mélange . . . 167

IV.3 Matériel et Méthode . . . 171

IV.3.1 Conditions d’agitation expérimentales . . . 171

IV.3.2 Méthodologie générale . . . 173

IV.3.3 Caractérisation du système d’agitation . . . 178

IV.3.4 Caractérisation de l’écoulement et du mélange . . . 180

IV.4 Résultats et Discussion . . . 184

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IV.4.1 Caractérisation du système d’agitation . . . 184

IV.4.2 Caractérisation de l’écoulement et du mélange . . . 188

IV.5 Synthèse et Conclusions . . . 207

V Compréhension de l’opération de cristallisation et identification du mécanisme de la transition polymorphe 209 V.1 Introduction . . . 209

V.2 Revue bibliographique et définitions . . . 213

V.2.1 Étape de refroidissement : cristallisation par refroidissement . . . 213

V.2.2 Étape de maturation : transition polymorphe, dans des conditions iso- thermes . . . 217

V.3 Suivi en-ligne de l’opération de cristallisation . . . 226

V.3.1 Introduction . . . 226

V.3.2 Matériel et Méthode . . . 226

V.3.3 Résultats et Discussion . . . 231

V.3.4 Conclusion . . . 243

V.4 Développements théoriques pour l’étape de refroidissement . . . 245

V.4.1 Introduction . . . 245

V.4.2 Méthode . . . 245

V.4.3 Résultats et Discussion . . . 248

V.4.4 Conclusion . . . 251

V.5 Modélisation mathématique de l’étape de maturation . . . 252

V.5.1 Introduction . . . 252

V.5.2 Méthode . . . 253

V.5.3 Résultats et Discussion . . . 263

V.5.4 Conclusion . . . 268

V.6 Synthèse et Conclusions . . . 270

VI Etude de l’influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et sur les distributions granulométriques des cristaux produits, en vue d’optimiser l’opération de cristallisation 273 VI.1 Introduction . . . 273

VI.2 Revue bibliographique et définitions . . . 275

VI.2.1 Temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et distribu- tions granulométriques des cristaux produits . . . 275

VI.2.2 Identification des paramètres opératoires . . . 277

VI.2.3 En guise de conclusion . . . 282

VI.3 Matériel et Méthode . . . 283

VI.3.1 Installation et protocole expérimentaux . . . 283

VI.3.2 Base de données expérimentales . . . 285

VI.3.3 Etude de l’influence des paramètres opératoires . . . 287

VI.3.4 Optimisation de l’opération de cristallisation . . . 289

VI.4 Résultats et Discussion . . . 292

VI.4.1 Étape de refroidissement . . . 293

VI.4.2 Étape de maturation . . . 296

VI.4.3 Optimisation de l’opération de cristallisation . . . 304

VI.5 Synthèse et Conclusions . . . 307

(16)

VIIDéveloppement d’une méthode de suivi en-ligne de la viscosité apparente de suspensions lors d’opérations du Génie des Procédés, telles que des opérations

de cristallisation 309

VII.1 Introduction . . . 309

VII.2 Revue bibliographique et définitions . . . 311

VII.2.1 Détermination théorique de la viscosité apparente d’une suspension . . 311

VII.2.2 Détermination expérimentale : concept de Metzner et Otto . . . 317

VII.3 Matériel et Méthode . . . 318

VII.3.1 Méthodologie générale . . . 318

VII.3.2 Application : cas d’étude . . . 319

VII.4 Résultats et Discussion . . . 323

VII.4.1 Suivi-en ligne de la viscosité apparente de la suspension . . . 323

VII.4.2 Influence de la distribution granulométrique . . . 327

VII.4.3 Micro-structure, écoulement et mélange . . . 332

VII.5 Synthèse et Conclusions . . . 334

VIIISynthèse, conclusions et perspectives 337 VIII.1Synthèse et Conclusions . . . 337

VIII.1.1Caractérisation structurale et physico-chimique des deux formes cristal- lographiques de l’Étiracetam recristallisé (ÉTAPE 1) . . . 339

VIII.1.2Caractérisation de l’écoulement et du mélange dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l’opération de cristallisation . . . 340

VIII.1.3Compréhension (ÉTAPE 2) et optimisation (ÉTAPE 3) de l’opération de cristallisation . . . 340

VIII.1.4Développement d’une méthode de suivi en-ligne de la viscosité appa- rente de suspensions lors d’opérations du Génie des Procédés, telles que des opérations de cristallisation . . . 342

VIII.2Perspectives . . . 344

VIII.2.1Caractérisation structurale et physico-chimique des deux formes cristal- lographiques de l’Étiracetam recristallisé (ÉTAPE 1) . . . 344

VIII.2.2Caractérisation de l’écoulement et du mélange dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l’opération de cristallisation . . . 345

VIII.2.3Compréhension (ÉTAPES 2) et optimisation (ÉTAPES 3) de l’opération de cristallisation . . . 345

VIII.2.4Développement d’une méthode de suivi en-ligne de la viscosité appa- rente de suspensions lors d’opérations du Génie des Procédés, telles que des opérations de cristallisation . . . 346

A Outils d’analyse, de mesure, de contrôle et de modélisation 347 A.1 Introduction . . . 347

A.2 Outils d’analyse hors-ligne . . . 348

A.2.1 Analyse Calorimétrique Différentielle (DSC) . . . 348

A.2.2 Diffractométrie par Rayons-X (DRX) . . . 353

A.2.3 Granulométrie . . . 354

A.3 Outils d’analyse en-ligne . . . 357

A.3.1 Sonde Fourier Transform Infra-Red (FTIR) . . . 358

A.3.2 Sonde Raman . . . 358

(17)

15

A.3.3 Sonde Focused Beam Reflectance Measure (FBRM) . . . 359

A.4 Modélisation . . . 360

A.4.1 Plan d’expériences (DOE) . . . 360

A.4.2 Analyse multivariée . . . 361

B Théorie des phénomènes physico-chimiques 363 B.1 Introduction . . . 363

B.2 Germination . . . 365

B.2.1 Germination primaire . . . 366

B.2.2 Germination secondaire . . . 372

B.3 Croissance . . . 375

B.3.1 Cristal unique . . . 375

B.3.2 Masse cristalline . . . 377

B.4 Dissolution . . . 380

Bibliographie 390

(18)
(19)

Liste des congrès

Première année de thèse : 2006 - 2007

6th European Congress of Chemical Engineering (ECCE-6)- Copenhague - Danemark - 16 au 21 septembre 2007 - présentation d’un poster.

Crystallization of a polymorphic drug in a stirred tank.

C. Herman, V. Gelbgras, B. Haut, V. Halloin

Deuxième année de thèse : 2007 - 2008

CRISTAL 5- Lyon - France - 22 et 23 mai 2008 - présentation d’un poster.

Méthodes expérimentales et intégrative pour la détermination des courbes de solubilité d’un système polymorphe énantiotrope.

C. Herman, T. Leyssens, V. Vermylen, V. Halloin, B. Haut

20th International Symposium of Chemical Reaction Engineering (ISCRE-20)- Kyoto - Japon - 7 au 10 septembre 2008 - conférence orale.

Investigation of the mechanism and the influence of mixing on a polymorphic drug crystalliza- tion process : Experimental studies and theoretical considerations.

C. Herman, V. Halloin, B. Haut

17th International Symposium on Industrial Crystallization (ISIC-17) - Maastricht - Pays-Bas - 14 au 17 septembre 2008 - présentation de deux posters.

Influence of the mixing on a polymorphic drug crystallization process. Experimental, theoretical and numerical investigations.

C. Herman, V. Halloin, B. Haut

Determination of the solubility of two morphs enantiotropically related. Experimental and In- tegrative Methods.

C. Herman, T. Leyssens, V. Vermylenb, V. Halloin, B. Haut

(20)

Troisième année de thèse : 2008 - 2009

EUROTHERM- Namur - Belgique - 24 au 27 mai 2009 - conférence orale.

Determination of the transition temperature at which a system presenting two crystallographic forms can undergo a reversible solid-solid transformation.

C. Herman, V. Halloin, B. Haut

Multiphase Flow- New Forest - Royaume-Uni - 15 au 17 juin - conférence orale.

Computational and experimental methods for the on-line measurement of the apparent viscosity of a crystal suspension

C. Herman, F. Debaste, V. Halloin, T. Leyssens, A. Line, B. Haut

8th World Congress of Chemical Engineering (WCCE-8) - Montréal - Canada - 26 au 30 août 2009 - conférence orale.

On-line measurement of the apparent viscosity of a crystal slurry : experimental and numerical studies.

C. Herman, F. Debaste, V. Halloin, T. Leyssens, A. Liné, B. Haut

12ème Congrès de la Société Française de Génie des Procédés (SFGP) - Marseille - France - 14 au 16 octobre 2009 - conférence orale.

Optimisation de cycles d’adsorption-désorption de la vapeur d’eau atmosphérique pour la pro- duction en continu d’eau liquide.

C. Herman, B. Haut, J-P. Vanderborght, M. Verbanck

(21)

Liste des notations

Symboles latins

a activité c,C oux

facteur constant dans l’équation de la capacité calorifique J/g/K

aire aire générée par la courbe DSC J

b vitesse de refroidissement °C/h

facteur du terme linéaire dans l’équation de la capacité calori- fique

J/g/K2 espace entre le bas du mobile d’agitation et le fond de la cuve m B vitesse de germination(voir indices et exposants) 1/m3/s

c concentration(voir indices et exposants) g/gsol

terme préexponentiel dans l’équation de la courbe caractéris- tique

- cp capacité calorifique (voir indices et exposants) J/g/K

C concentration(voir indices et exposants) mol/m3sol

facteur préexponentiel dans l’équation de la vitesse de germi- nation(voir indices et exposants)

1/m3/s

d diamètre du mobile d’agitation m

dhkl distance normale entre deux plans hkl du réseau cristallin m

D vitesse de dissolution (voir indices et exposants) m/s

diamètre de la cuve m

D densité de flux de dissolution mol/m2/s

Dm coefficient de diffusion moléculaire (voir indices et exposants) m/s2 D(v; 0.1) taille des particule pour laquelle 10 % en volume de l’échantillon

se trouve en-dessous de cette valeur

m D(v; 0.5) diamètre médian ou taille des particule pour laquelle 50 % en

volume de l’échantillon se trouve en-dessous de cette valeur m D(v; 0.9) taille des particule pour laquelle 90 % en volume de l’échantillon

se trouve en-dessous de cette valeur

m

D(4; 3) diamètre moyen en volume m

D(3; 2) diamètre moyen en volume pondéré par la surface (diamètre de Sauter)

m

ed diamètre de l’axe du mobile d’agitation m

ew épaisseur du mobile d’agitation m

E énergie d’activation (voir indices et exposants) J/mol

(22)

fbase,i fonction du segment de droite horizontale ayant pour origine la courbe DSC à la température initiale du domaine d’intégration en fonction de la température

J/g/°C

fDSC,i fonction reliée à la courbe DSC obtenue pour le morphei J/g/°C F forces s’exerçant par unité de surface sur le mobile d’agitation

(voir indices et exposants)

N/m2

g ordre de la croissance -

accélération de la pesenteur m/s2

énergie libre de Gibbs(voir indices et exposants) J/g

G vitesse de croissance (voir indices et exposants) m/s

G densité de flux de croissance(voir indices et exposants) mol/m2/s

∆G énergie d’activation de germination(voir indices et exposants) J

∆Gv énergie de formation de volume par unité de volume J/m3

h enthalpie (voir indices et exposants) J/g

H hauteur du fluide dans la cuve m

k constante de Boltzmann J/K

énergie cinétique turbulence m2/s2

constante cinétique de germination (voir indices et exposants) 1/m3/s constante cinétique (voir indices et exposants) m/s facteur de forme (voir indices et exposants) -

kg,int constante cinétique de croissance par intégration m4/s/mol

l taille caractéristique de l’écoulement m

L taille du cristal (voir indices et exposants) m

Lj,i borne inférieure de l’intervalle de taille ipour le morphej m

Lǫ échelle intégrale de la turbulence m

m masse(voir indices et exposants) g

Mm masse molaire g/mol

n fonction de densité en nombre des cristaux 1/m

nombre entier dans la loi de Bragg -

nombre de germes ou cristaux en suspension (voir indices et exposants)

- ordre de la germination dans l’équation de Becker-Doring(voir indices et exposants)

-

n0 nombre total des molécules de la suspension -

N vitesse de rotation rpm

Nj,i nombre de cristaux de morphe jau sein de l’intervalle de taille i

-

p pression instantanée (voir indices et exposants) Pa

P puissance dissipée W

P puissance à vide W

PT puissance totale W

Q˙ puissance calorifique reçue (voir indices et exposants) W

r rayon du germe(voir indices et exposants) m

R constante des gaz parfaits J/mol/K

Rth résistance thermique K/W

s entropie (voir indices et exposants) J/g/K

S sursaturation relative (voir indices et exposants) -

(23)

21

surface du mobile d’agitation m2

t temps (voir indices et exposants) s

T température (voir indices et exposants) °C ou K

u vitesse instantanée (voir indices et exposants) m/s

V volume (voir indices et exposants) m3

∆V différence de potentiel à la DSC V

w vitesse de rotation (voir indices et exposants) 1/s

hauteur du mobile d’agitation m

x concentration(voir indices et exposants) mol/molsol

composition énantiomérique g/g

exposant du nombre de Reynolds dans l’équation de la courbe caractéristique

-

xi coordonnée spatiale idans l’espace cartésien m

y exposant du nombre de Froude dans l’équation de la courbe caractéristique

- Zj,k nombre d’intervalles de taille pour le morphejau pas de temps

k

-

Symboles grecs

α capacité interne du four DSC V/°C

γ tension de surface(voir indices et exposants) J/m2

coefficient d’activité (voir indices et exposants) -

˙

γ vitesse de cisaillement 1/s

ǫ taux de dissipation de l’énergie cinétique turbulente m2/s3

η micro-échelle(voir indices et exposants) m

θhkl angle d’incidence des rayons X degrés

θ fraction volumique des particules solides en suspension m3/m3

λ longueur d’onde des rayons X incidents m

ΛC macro-échelle de la concentration m

µ potentiel chimique(voir indices et exposants) J/g

viscosité dynamique (voir indices et exposants) Pa.s

ν viscosité cinématique m2/s

Ω volume molaire m3/mol

ρ masse volumique (voir indices et exposants) kg/m3

σ degré de sursaturation -

τ contrainte de cisaillement Pa

Indices

I morphe I

II morphe II

a attente

b germination

B micro-mélange par diffusion (Batchelor)

c critique

d dissolution

(24)

dif diffusion

eq équilibre

eut eutectique

f fusion

fin(ale) fin

four four de la DSC

g croissance

grand grands cristaux

hétéro primaire hétérogène

homo primaire homogène

i morphe i

ind induction

init(iale) début

int intégration

K micro-mélange par incorporation (Kolmogorov)

latence latence

lim limite

macro macro-mélange

macroscopique cristaux de taille macroscopique

mat maturation

méso méso-mélange

métastable métastable

n germination dans l’équation de Becker-Doring petit petits cristaux

r creuset vide de référence en DSC r+s creuset + échantillon en DSC

ref refroidissement

R énantiomère R

s échantillon en DSC

stable stable

surf secondaire surfacique

S énantiomère S

surface

t turbulente

tr transition

V volume

Exposants

... vecteur

... moyenne

... fluctuations turbulentes

0 standard, de référence

∗ solubilité

i interface

l phase liquide

s phase solide

(25)

23

sol solution

soluté soluté

susp suspension

Nombres sans dimension

ξ coordonnée spatiale dans l’équation de Navier-Stokes

Fr nombre de Froude

Np nombre de puissance

Pe nombre de Peclet

Φ caractéristique du mobile d’agitation

Re nombre de Reynolds

Sc nombre de Schmidt

θ coordonnée temporelle dans l’équation de Navier-Stokes v vitesse adimensionnelle dans l’équation de Navier -Stokes y+ coordonnée adimensionnelle normale à la paroi

(26)

Figure

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Références

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