RUOLO DEI MARCATORI

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LABORATORIO ANALISI CHIMICO- CLINICHE POLICLINICO UNIVERSITARIO

RUOLO DEI MARCATORI TUMORALI NELLA PRATICA

CLINICA

CATTEDRA DI PATOLOGIA CLINICA

FACOLTA’ DI MEDICINA DELL’UNIVERSITA’ DI UDINE

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LABORATORIO ANALISI CHIMICO- CLINICHE POLICLINICO UNIVERSITARIO DI UDINE

FG-TUMARK-97

CHE COSA SI INTENDE PER MARCATORE TUMORALE ?

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DEFINIZIONE DI MARCATORE TUMORALE

• SOSTANZA PRESENTE NEL SANGUE E/O NEI FLUIDI BIOLOGICI DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE

• ESPRESSIONE ANTIGENICA SUPERFICIALE DI PROTEINE INTRACELLULARI PRESENTI NELLE CELLULE TUMORALI

• GENI DIMOSTRABILI NEL DNA DI CELLULE TUMORALI (ONCOGENI)

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marcatori tumorali derivati dal tumore

• prodotto dalle cellule tumorali o stromali all'interno del tumore

marcatori tumorali associati al tumore

• prodotti da cellule non maligne come risultato di un alterazione prodotta dal tumore

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UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI NELLA PRATICA CLINICA

a) screening per un tumore primitivo b) diagnosi di un tumore primitivo c) prognosi

d) monitoraggio in corso di terapia

e) follow-up per il rilevamento precoce di ricadute

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CONCENTRAZIONE DEI MARKER TUMORALI NEL

SIERO

dipende da

• numero cellule produttrici di mrk

• caratteristiche biochimiche del mrk

• quota di liberazione del mrk dalla cellula tumorale

• vascolarizzazione del tumore

• grado di necrosi del tumore

• quota di metabolizzazione del mrk

• complessazione con anticorpi

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COMPARSA DI VALORI

AUMENTATI DEI MARKER

• presenza di TUMORE, RECIDIVE O METASTASI

• AFFEZIONI BENIGNE

• NECROSI TUMORALE da terapia

• il siero contiene ANTICORPI ETEROFILI

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PRINCIPALI CONDIZIONI DI FALSI POSITIVI

• GRAVIDANZA AFP HCG CA125

• CICLO MESTRUALE AFP HCG MCA CA125

• FUMO CEA TPA TG

• ALCOOL CEA TPA

• TERAPIA MARZIALE FERRITINA

• EMOTRASFUSIONI FERRITINA

• LIPOSUZIONE CA 19.9

• CATETERE VESCICALE PSA PAP

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PRINCIPALI CONDIZIONI DI FALSI POSITIVI

• EPATOPATIA CRONICA CEA TPA MCA

• ITTERO CEA TPA CA 19.9 CA 15.3 FERRITINA

• BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA CEA TPA

• ASCITE VERSAMENTO PLEURICO CA 125

• ENDOMETRIOSI CA 125

• PANCREATITE CRONICA CA 19.9 CA 50 CA 125

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PRINCIPALI CONDIZIONI DI FALSI POSITIVI

• TIREOPATIA TG

• PSORIASI SCC

• DIABETE CA 19.9 CA 50

• NEFROPATIA CRONICA CEA TPA

• IPERTROFIA PROSTATICA PSA PAP

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• 1 assente nei sani o nei tumori benigni

• 2 prodotto specifico del tumore

• 3 frequente nei tumori

• 4 presente nella malattia occulta

• 5 concentrazioni proporzionali alla massa

• 6 concentrazioni correlate con la terapia

PARAMETRI DESIDERABILI PER I MARCATORI TUMORALI

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screening per un tumore primitivo

• valori dosabili > tumore presente (per valori alti)

• valori sotto la soglia < tumore assente (probabile)

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diagnosi di un tumore primitivo

• per conferma quale tumore

• prognosi

• per valutazione quanto grave

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monitoraggio in corso di terapia

• valore basale =

massa tumorale prima della terapia

• monitoraggio =

massa tumorale e prognosi dopo terapia

• indicatore di malattia residua

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follow-up per il rilevamento precoce di ricadute

• DIAGNOSI PRECOCE DI RICADUTA

• nessun cambiamento

il marcatore non scende < 50% del valore iniziale

• miglioramento

il marcatore scende <50% >10% del valore iniziale

• risposta positiva

il marcatore scende < 10% del valore iniziale

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)

SENS SPEC

Alcoolismo 65 70-80

carcinoma mammella 47-66 70-80 Carcinoma del colon

Stadio A 58 70-80

Stadio B 68 70-80

Stadio C 71 70-80

Stadio D 81 70-80

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SUGGERIMENTI

della Am.Soc.Clin.Onc. sull’uso dei

marcatori tumorali nel cancro colon-retto

• CEA non è raccomandato come screening

• CEA richiesto prima dell’intervento se può aiutare nella stadiazione e nella pianificazione del trattamento

• in caso di possibile asportazione di metastasi epatiche si può dosare il CEA ogni 2-3 mesi prer >2 anni in pazienti allo stadio II e III

• aumento del CEA consiglia di valutare eventuali metastasi ma non giustifica terapie adiuvanti o sistemiche

J.Clin.Onc. 14:2843,1996 www.slidetube.it

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SUGGERIMENTI

della Am.Soc.Clin.Onc. sull’uso dei

marcatori tumorali nel cancro colon-retto

CEA da solo non è raccomandato per monitorare la risposta terapeutica

• se non ci sono altri test si consiglia il dosaggio del CEA

all’inizio della terapia per la malattia metastatica e ogni 2-3 mesi durante il trattamento attivo. Due valori sopra la linea di base sono adeguati per documentare il progresso della

malattia anche in assenza di segni radiologici.

• CEA marcatore di scelta per il monitoraggio del cancro colon-rettale

J.Clin.Onc. 14:2843,1996

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SUGGERIMENTI

della Am.Soc.Clin.Onc. sull’uso dei marcatori tumorali nel carcinoma mammario

• il dosaggio del CEA non è raccomandato per lo

screening, diagnosi, stadiazione o sorveglianza routinaria del carcinoma alla mammella dopo terapia primaria.

• CEA non è raccomandato per il monitoraggio del trattamento di metastasi da carcinoma mammario.

MA IN ASSENZA DI ALTRI RILIEVI, un aumento del CEA può suggerire un insuccesso della terapia

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CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI

• ANTIGENE CARCINO EMBRIONALE (CEA)

3-5 ug/ml

1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO specificità variabile dipende dal cut off

2.- prodottospecifico del tumore NO

3.- frequente nei tumori NO sensibilità alta colon rettale sintomatici

4.- presente nella malattia occulta NO mai screening,solo conferma diagnostica

5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI alta conce. properatoria prognosi infausta 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI caduta postopr.indice regressione

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)

SENS SPEC

Carcinoma gastrico 46-61 70-80

Carcinoma polmonare 74 70-80

carcinoma pancreatico 77-91 70-80 iperplasia gastrica 46-61 70-80

Ileite 40 70-80

pancreatite 53 70-80

colite ulcerativa 31 70-80

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)

SCREENING:

• può occasionalmente essere utile: troppi falsi positivi (1 vero su 250 FP), costi proibitivi

• nessun dato che conforta una previsione di vita o sopravvivenza migliore rispetto ad una

popolazione non controllata per il CEA

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)

INDICATORE PROGNOSTICO PREOPERATORIO:

• valori elevati di CEA preoperatori indicano maggiori probabilità di ricaduta e maggiore mortalità

• correlato con la stadiazione

• IMPORTANTE VALORE PROGNOSTICO

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)

INDICATORE PROGNOSTICO POSTOPERATORIO:

• valori elevati di CEA preoperatori ritornano a valori normali in 4-6 settimane

• persistenti valori elevati indicano incompleta resezione o metastasi

• da non eseguirsi nell’immediato periodo postoperatorio

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)

MONITORAGGIO ROUTINARIO DOPO TRATTAMENTO:

• valori elevati di CEA rilevano ricadute operabili

• dosaggio CEA per metastasi epatiche solo in pazienti in condizioni di essere operati

• screening postoperatorio del CEA

ogni 2-3 mesi per due anni

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)

MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO DI METASTASI :

• valori basali prima del trattamento

• monitoraggio ogni 2-3 mesi durante trattamento

due valori sopra quelli basali indicano progresso della malattia metastatica

INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANCHE SENZA CONFERMA RX

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)

prodotto normale della cellula iperespresso nei:

• adenocarcinomi del colon, retto, mammella e polmone

• aumentato nei fumatori

• presente in molte altre condizioni patologiche

• clearance sopratutto epatica

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)

• glicoproteina MW 180 kd

• superfamiglia delle immunoglobuline

• promuove l’aggregazione cellulare

• facilita le metastasi al fegato e polmone

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ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 19-9

• glicolipide con cinque unità carboidratiche

• APTENE DEL SISTEMA LEWIS: può essere presente solo in pazienti Lewis + (95%)

• presente in alte concentrazioni nella saliva ed altri liquidi biologici

• NON E’ SPECIFICO

PER TUMORE O PER ORGANO

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ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 19-9

SENSIBILITA’ DIAGNOSTICA PER

• carcinoma del pancreas

• carcinoma colorettale

• carcinoma gastrico

• carcinoma delle vie biliari

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ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 15-3

• glicoproteina eterogenea con 2 determinanti antigenici

• presente nelle cellule secretorie dell’epitelio

• non è organo o tumore-specifico

• USATO NEL FOLLOW UP DEL CARCINOMA MAMMARIO

• valutare il valore di soglia

• tendenza all’aumento del 25% singificativa anche se sotto valore soglia

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SUGGERIMENTI della Am.Soc.Clin.Onc.

sull’uso del CA 15-3 nel carcinoma mammario

• il dosaggio del CA 15-3 non è raccomandato per lo

screening, diagnosi, stadiazione o sorveglianza routinaria del carcinoma alla mammella dopo terapia primaria.

• CA 15-3 non è raccomandato da solo per il monitoraggio del trattamento del carcinoma mammario.

MA IN ASSENZA DI ALTRI RILIEVI, un suo aumento può suggerire un insuccesso della terapia

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ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 15-3

SCREENING:

aumenta all’aumentare dello stadio della malattia:

9% positive allo stadio I

19% positive allo stadio II (38% III - 75% IV)

• bassi livelli non escludono metastasi

• il valore non viene utilizzato per stadiazione

• valore preoperatorio non correla con prognosi NON VIENE USATO PER SCREENING

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ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 125

• glicoproteina

• presente tessuto fetale

• CONTROLLO TERAPIA E DECORSO

• CARCINOMA OVARICO(sierosi ed indifferenziati)

• ENDOMETRIO (endometriosi)

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CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI

ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 125 carcinoma primitivo ovaio

1.- assente nei sani e nei tumori benigni SI (26% benigni-66% altre condizioni)

2.- prodottospecifico del tumore no

3.- frequente nei tumori si

4.- presente nella malattia occulta SI 5.- concentrazioni proporzionali alla massa NO 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI

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ALFA-1-FETOPROTEINA AFP

• glicoproteina

• fegato e tratto gastroenterico fetale

• TUMORI PRIMARI DEL FEGATO

• TUMORI DELLE CELLULE GERMINALI

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CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI

• ALFA FETOPROTEINA carcinoma primitivo fegato,tumori tcellule germinali

1.- assente nei sani e nei tumori benigni SI 2.- prodottospecifico del tumore SI

3.- frequente nei tumori ?

4.- presente nella malattia occulta SI screening popolazioni alta incidenza o malati a rischio (CIRROTICI-EPATITI-EMOCROMATOSI)

5.- concentrazioni proporzionali alla massa NO CORRELA CON PROGNOSI

6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI OTTIMO TERAPIA EPATOMI

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ALFA - FETOPROTEINA

Carcinoma prostatico SENS SPEC

stadio A 18 92

stadio B 33 92

stadio C 60 92

stadio D 91 92

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ALFA - FETOPROTEINA

SENS SPEC

Epatite(cronica,attiva

tossica o virale) 25-36 >99

Epatoma 72 >99

carcinoma pancreatico 23 >99 teratocarcinoma testicolare 75 >99 neoplasie sacco vitellino 100 >99

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CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI

• FOSFATASI ACIDA PROSTATICA

1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO 2.- prodottospecifico del tumore SI

3.- frequente nei tumori NO

4.- presente nella malattia occulta NO NIENTE SCREENING-

5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI

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FOSFATASI ACIDA PROSTATICA

Carcinoma prostatico SENS SPEC

stadio A 18 92

stadio B 33 92

stadio C 60 92

stadio D 91 92

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CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI

• ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO (PSA) <2,5 UG ML

1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO 2.- prodottospecifico del tumore SI

3.- frequente nei tumori NO

4.- presente nella malattia occulta NO Iinutilizzabile da solo come screening

5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI

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SCREENING PER CANCRO DELLA PROSTATA COMPRENSIVI DI PSA DIMOSTRANO

• PSA come test iniziale

con o senza DRE (digital rectal examination)

AUMENTA DA 2 a 4 volte diagnosi rispetto a DRE da solo

• studi seriali alla ricerca di cambiamenti di livelli ematici di PSA

rivelano cancro in uno stadio più precoce

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L’ESAME PERIODICO DELLA PROSTATA E’

RACCOMANDABILE

DEVE COMPRENDERE

DRE digital rectal xamination PSA prostatic specific antigen

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CANCRO DELLA PROSTATA

• 317.000 nuovi casi nel 1996 (>dai 244.000 del ‘95)

• mortalità da 35.000 a 41.000 nello stesso periodo

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ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO (PSA)

• proteasi serinica : glicoproteina a catena singola di 240 aa

• secreto nel liquido prostatico : scioglie coaguli seminali

• presente nel tessuto normale, iperplastico e nel tessuto prostatico maligno

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PSA

utile perchè

• migliora diagnosi precoce

• aumenta l’accuratezza nella stadiazione prima dell’intervento

• monitorizza la risposta alla terapia

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PSA con un cutoff di 4.0 ng/ml

• 8%

persone sane >50 anni positivi per cancro alla prostata

• 28% dei falsi positivi hanno iperplasia prostatica benigna

• sensibilità del 58% con cancro confinato alla prostata

• sensibilità dell’80% con cancro esteso

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la maggioranza di falsi positivi hanno un iperplasia prostatica benigna

FALSI POSITIVI RIDOTTI CON

• calcolo della concentrazione di PSA per unità di volume ghiandolare

• modifiche della concentrazione di PSA nel tempo (velocità di aumento PSA)

• rapporto PSA libero / totale