ED 1 : Maladie autosomique dominante

UE5 : Génétique

Pr Odile Boespflug-Tanguy 27/10/2017 de 10h30 à 12h30 Ronéotypeur : Noémie Abitbol Ronéoficheur : Brune Angles

ED 1 : Maladie autosomique dominante

Bien s’entrainer sur les arbres, il y en aura au moins un pour le partiel

I) Dossier clinique 1 II) Dossier clinique 2 III) Dossier clinique 3

IV) Dossier clinique à rédiger

V) Dossier clinique 1

Rappels sur les maladies génétiques de transmission dominante : / La maladie touche de la même manière les deux sexes

/ La transmission est indépendante du sexe, transmission père-fils possible

/ Des sujets atteints peuvent être observés sur plusieurs générations avec une transmission verticale / La transmission se fait à partir de sujets atteints : tout sujet atteint transmet la maladie à 1 enfant / 2

quelque soit leur sexe

/ Mutations de novo ou néomutations (germinale ici) : apparition de la mutation dans l’un des gamètes parentaux. Certaines maladies ont une proportion de néomutation élevée pouvant aller jusqu’à 50 %

/ Mosaïque germinale : c’est la présence dans une gonade d’une double population de cellules germinales (mutées / non mutées) : cad que le parent sain peut avoir plusieurs enfants atteints

/ Pléiotropie : l’effet du gène est différent suivant les organes qu’il touche entrainant des caractères différents

/ Expressivité variable : effet du gène variable d’un individu à l’autre chez les membres d’une même famille

/ Pénétrance incomplète : l’individu porteur de la mutation ne présente aucun signe de l’affection, il y a donc un « saut de génération ». Ce phénomène peut être lié à des gènes modificateurs, l’environnement ou la variation de l’effet du gène.

o Calcul de la pénétrance d’un allèle morbide : Nb d’hétérozygotes (Aa) malades / Nb total d’hétérozygotes (Aa)

o Une pénétrance de 80 % signifie que le sujet porteur de la mutation a 80 % de risque d’être malade. Ce risque peut dépendre de l’âge, du sexe.

Agnès, 30 ans, vient vous voir à la sortie de son hospitalisation pour embolie pulmonaire. Elle est sous anticoagulant. Dans le compte rendu vous lisez que la gêne respiratoire est survenue quelques jours après le retour d’un voyage en avion de 13h du Chili et qu’une thrombophlébite surale gauche étendue a été mise en évidence à l’origine de cette embolie pulmonaire.

Introduction :

/ Thrombophilie : maladie de l’hypercoagulabilité avec une fibrinolyse non efficace.

/ Maladie très fréquente : 1/1000

/ Maladie liée à des facteurs génétiques 1 cas sur 2, avec des facteurs environnementaux favorisant la maladie

Question 1 : Cette situation justifie-t-elle une proposition de test génétique et si oui, lequel et avec quelle urgence ?

• On recherche une anomalie génétique de la coagulation (thrombophilie) en raison de : / L’âge jeune de survenue (<45 ans)

/ Une phlébite profonde avec embolie pulmonaire

• Il existe 5 causes génétiques principales connues et recherchées dans les thromboses veineuses :

o Diagnostic biochimique : Déficit en inhibiteur de la coagulation : protéine S, C ou antithrombine III

o Diagnostic génétique : Mutation Leiden de facteurs de la coagulation (plus forte prévalence dans la population générale) : facteurs II (prothrombine) et V. Les protéines ont une configuration anormale et ne peuvent être clivées lors de la fibrinolyse.

• Les anomalies des protéines S, C et antithrombine III sont recherchées par dosage de la protéine et peuvent être perturbées par la présence des anticoagulants

• La recherche des mutations Leiden dans les gènes codant pour les facteurs II et V de la coagulation nécessite une analyse de l’ADN donc un consentement spécifique pour analyse du patrimoine génétique

• La recherche génétique n’est donc pas urgente et à faire à distance des anticoagulants.

Question 2 : Quels éléments d’interrogatoire sont à rechercher ?

•

Antécédents familiaux de maladie thrombo-embolique au premier degré sur l’arbre généalogique afin d’évaluer le risque de récidives et rechercher d’autres personnes à risque.

L’arbre généalogique jusqu’au deuxième degré révèle que :

- le grand-père maternel est mort brutalement à 52 ans, alors qu’il était alité depuis 15 jours suite à une fracture de jambe. Il était fils unique et aucune information n’est disponible pour ses parents.

- La grand-mère maternelle et les grands-parents paternels sont en bonne santé à plus de 70 ans.

- le père est en bonne santé sans antécédents particulier à 48 ans, il est fils unique.

- La mère, âgée de 45 ans, a des varices et présenté une thrombophlébite veineuse profonde D à 35ans lors de la prescription d’un oestro-progestatif. Elle est fille unique.

- Agnès a une sœur jumelle (considérée comme une « vraie jumelle), une sœur de 25 ans et une demi-sœur (même mère) de 8 ans en bonne santé.

Question 3 : Tracer l’arbre généalogique. Quels sont les éléments relatifs à la maladie thrombo-embolique pour la maman, pour le grand père ?

• Le grand-père maternel est mort brutalement à 52 ans, alors qu’il était alité depuis 15 jours suite à une fracture de jambe.

• La mère, âgée de 45 ans, a des varices et a présenté une thrombophlébite veineuse profonde D à 35ans lors de la prescription d’un oestro-progestatif.

Question 4 : Les analyses ont montré la présence de la mutation Leiden du gène du Facteur V à l’état homozygote (mutation c.1691G>A ; p.Arg506Gln altérant un site de clivage de la protéine). Que recommandez-vous à Agnès ?

Nomenclature : c pour ADNc et p pour protéine

• Pour elle :

/ Mesures de prévention notamment :

o la contre-indication d’une contraception par oestro-progestatifs

o la prévention thromboembolique en cas de voyage (bas de contention, Héparine/aspirine

?) ou de grossesse (Héparine ?).

/ Le risque de récidive (odd ratio ou risque relatif rapproché de 50 si homozygote / 5 si hétérozygote en l’absence d’autres anomalies associées), ne justifie pas un traitement anti-coagulant au long cours, plus dangereux que le risque génétique identifié.

• Pour sa famille : une consultation de génétique est recommandée dans un centre agrée pour les personnes asymptomatiques du premier degré de moins de 60 ans et filles en âge de procréer car embolie pulmonaire chez Agnès et thrombose veineuse profonde chez sa mère. Analyse des parents, de la jumelle et de la sœur mais pas de la ½ sœur car mineure et pas de risque avant 14 ans ici (rappel : la loi interdit le test génétique sur mineur sauf s’il présente un intérêt pour l’enfant pour prévenir la maladie ou un intérêt diagnostic).

Question 5 : Le test montre que l’anomalie est présente chez sa mère à l’état hétérozygote et à l’état homozygote chez sa sœur jumelle, absente chez le père et la sœur de 25 ans. Comment expliquez-vous que le père ne soit pas porteur ? Quel est le risque de faux négatif chez la sœur de 25 ans ? N’a-t-elle aucun risque d’être atteinte de maladie thrombo-embolique ?

• Fausse paternité (5% d’hétérozygotes dans la population générale en France) ou mutation germinale De Novo

• Risque faible de faux-négatif chez un apparenté quand la mutation familiale a été identifiée (car moins de chance de faire des erreurs de manipulation) mais persiste le risque de la population générale (1/1000/an). Elle doit donc avoir la même prévention de la maladie thrombo embolique que la population générale.

VI) Dossier clinique 2

Vous voyez en consultation François âgé de 8 ans car il a fait à deux reprises des crises de nature épileptique sans fièvre. La grossesse s’est déroulée normalement ainsi que l’accouchement. Ses mensurations de naissance étaient normales. Il a marché à 20 mois et a parlé tard puisqu’ il ne fait des phrases complètes que depuis l’âge de 6 ans. Il a eu des difficultés de graphisme en maternelle et a redoublé son CP cette année. L’examen neurologique est normal mais vous constatez plus d’une dizaine de tâches café au lait sur le thorax et les cuisses. La maman vous précise que ces tâches sont apparues à l’âge de 3-4 ans et ont tendance à augmenter en nombre depuis 1 an. Il a un frère, Guy en bonne santé âgé de 13 ans. Ses 2 parents sont respectivement âgés de 35 et 38 ans. La maman dit qu’elle a été opérée d’une scoliose à l’adolescence et qu’elle présente des taches identiques mais avec des petites tumeurs arrondies palpables sous la peau qu’elle vous montre au niveau du bord interne de son avant-bras et apparies depuis l’âge de 18 ans. Son mari est en bonne santé. Elle a 2 frères et une sœur qui n’ont pas de taches café au lait, pas d’épilepsie, pas de scoliose. Ses parents sont eux-mêmes en bonne santé.

Question 1 : Tracer l’arbre généalogique selon la nomenclature internationale

Question 2 : Quel mode de transmission évoquez-vous ?

• Une transmission dominante

• Le caractère dominant lié à l’X de l’affection ne peut pas être exclus car il s’agit d’un garçon avec un phénotype plus sévère que la maman.

• Si on a une transmission père fils on peut éliminer la transmission liée à l’X.

Question 3 : Vous regardez sur le site ORPHANET (orphanet. Net) les maladies dominantes qui peuvent se manifester par des taches cutanées cafés au lait. Vous lisez que la maladie la plus fréquente est la neurofibromatose de type 1 (NF1). Le résumé est le suivant :

Sur quels arguments suspectez-vous cette maladie dans cette famille ?

• Prévalence : 1/3 000 naissances

• Gène orchestre localisé sur le chromosome 17 codant pour le neurofibronime et intervenant dans le contrôle de la différenciation et de la prolifération cellulaire

• Signes cutanés : / Taches café au lait

/ Taches de rousseur axillaires ou inguinales

• Dysplasie osseuse

• Difficultés d’apprentissages

• Proliférations tumorales nerveuses : / Neurofibrome

/ Gliome du chiasma / Nodules iriens (iris)

• Ici présence de deux critères diagnostic : taches café au lait chez un enfant épileptique ayant des difficultés scolaires et scoliose associée à des taches café au lait et des neurofibromes chez la maman évoquant une transmission dominante

Comment lui expliquez-vous qu’elle a la même maladie que son fils ?

• La pléiotropie peut expliquer la diversité des manifestations cliniques et une expressivité variable d’un organe à un autre.

• Il y a une variabilité d’expression de la maladie : effet du gène (symptômes) variable d’un individu à l’autre chez les membres d’une même famille du fait de la présence d’autres facteurs génétiques et d’environnement (pas ici mais pour d’autres maladies comme le cancer).

Question 4 : Elle vous demande pourquoi d’autres personnes ne sont pas atteintes dans sa famille. Que répondez-vous ?

Il s’agit probablement d’une mutation De novo, qui s’est effectuée dans l’une des gamètes parentales, comme cela est le cas chez 50% des sujets atteints sans aucun antécédent familial. La pénétrance de la maladie est en générale grande pour cette maladie c'est-à-dire que les individus hétérozygotes ont tous des signes de la maladie à l’âge adulte. Les collatéraux et parents de la maman de François sont signalés sains mais les signes de NF1 sont cependant parfois très limités. Il est donc indispensable de proposer d’examiner les frères et sœurs ainsi que les parents de la maman de François pour confirmer le caractère De Novo de la mutation et leur donner un conseil génétique.

VII) Dossier clinique 3

Vous voyez en consultation Jeanne âgée de 25 ans pour une fatigabilité anormale. Elle se plaint d’une fatigabilité importante depuis l’adolescence avec des difficultés scolaires (arrêt de la scolarité en 3eme avec échec du brevet des collèges) et maintenant d’adaptation à son travail de mise en place des rayons dans un supermarché. Cette fatigabilité s’est accentuée avec des difficultés dans la réalisation des tâches quotidiennes depuis le décès de son fils il y a 1 mois pour détresse respiratoire sévère néonatale. En examinant Jeanne vous constatez un visage un peu atone avec une faiblesse au maintien de la contraction au niveau de la racine des membres supérieurs contrastant avec une impossibilité à relâcher les doigts lors du serrement de main (myotonie). Son père âgé de 45 ans vient d’être hospitalisé pour la mise en place en urgence d’un pace maker cardiaque d’autant que son oncle paternel suivi en cardiologie depuis l’âge de 30 ans est décédé de mort subite à 40 ans. Son grand-père paternel, âgé de 70 ans, a été opéré d’une cataracte à l’âge de 45 ans. Elle a par ailleurs 1 frère et une sœur âgés respectivement de 20 et 27 ans en bonne santé

Question 1 : Tracer l’arbre généalogique

Parmi les maladies génétiques qui peuvent donner une myotonie vous lisez sur Orphanet :

« La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique de type 1 est une dystrophie musculaire myotonique caractérisée par une myotonie et par une atteinte multisystémique associant, à des degrés divers, un déficit musculaire, des troubles du rythme et/ou de conduction cardiaque, une cataracte, une atteinte

endocrinienne, des troubles du sommeil, une calvitie. Elle est la plus fréquente des dystrophies musculaires de l’adulte ; sa prévalence est estimée à 1/20 000 habitants. La maladie est associée à des anomalies au locus 19q13-2 (un nombre anormalement répété de répétitions du triplet CTG). Sa transmission est autosomique dominante avec un phénomène d'anticipation liée à une augmentation du nombre de répétitions du triplet CTG dans les gamètes en particulier lors de l’ovogenèse dans la descendance. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence de l'anomalie génétique située en 19q13-2, par technique de génétique moléculaire. Le conseil génétique est souvent délicat dans cette affection en raison de la grande variabilité d'expression clinique inter- et intrafamiliale. Le diagnostic prénatal est proposé surtout en cas de transmission maternelle en raison de la gravité des formes néonatales possibles. La prise en charge nécessite idéalement un suivi multidisciplinaire annuel. L'évolution est habituellement lentement progressive mais une dégradation rapide peut parfois être observée. L'espérance de vie est grevée d'une mortalité accrue par complications pulmonaires et cardiaques. »

• Pléiotrope d’expressivité variable : / Œil : cataracte 40 ans

/ Phanères : calvitie précoce

/ Cœur : troubles de la conduction et du rythme cardiaque / Cerveau : troubles des apprentissages, accès de sommeil / Muscle : myotonie, hypotonie

/ Système endocrine

• Phénomène d’anticipation :

/ Age d’apparition de la maladie de plus en plus précoce au cours des générations / Formes très graves : transmission d’origine maternelle

• Gène le plus souvent impliqué est situé sur le chromosome 19 : / Gène DM1 ou DMPK

/ Répétition dans la partie 3’ non traduite du gène DM 1 / Codant pour une sérine-thréonine kinase, la myotonie

• Expansion anormale de répétitions CTG perturbant l’épissage de nombreux ARN : maladie de l’ARN

• Corrélation entre la taille de la répétition (normal autour de 30) et l’âge de début : plus le nombre de répétition est important plus l’âge de survenu est précoce.

Question 2 : Quels sont les éléments cliniques qui vous évoquent le diagnostic de maladie de Steinert ?

• Chez elle : Fatigabilité avec lenteur dès l’âge de 12 ans associée à une myotonie

• Chez son fils : détresse respiratoire néonatale

• Chez son père et son oncle paternel : troubles de la conduction cardiaque avec respectivement pace maker et mort subite entre 30 et 45 ans

• Chez son grand-père paternel : cataracte à 45 ans

Peut-on parler de maladie autosomique dominante avec phénomène d’anticipation dans cette famille ?

• Il s’agit donc bien d’une maladie de transmission verticale et d’expressivité variable sans sévérité plus importante chez les hommes évoquant une transmission autosomique dominante.

• Il existe une anticipation puisque ses symptômes existent depuis l’adolescence et que son enfant est mort en période néonatale. En effet dans cette maladie l’aggravation du phénotype clinique s’observe surtout lors de la transmission d’une femme à un enfant (augmentation du nombre de triplets CTG). Lors de la transmission à partir d’homme (grand pere, pere) elle est moins évidente

Question 3 : Que lui dites vous quant à son risque d’avoir un enfant atteint de la même affection? Que lui proposez-vous quant à ce risque?

• Ce risque est de ½ avec un haut risque en cas de fœtus atteint d’avoir une forme sévère comme celle de son fils décédé en période néonatale

• La patiente doit être dirigée vers un service de génétique afin que soit réalisé un conseil génétique en vue d’une future grossesse. Un diagnostic anténatal peut en effet etre proposée à la recherche d’une amplification anormale des répétitions CTG dans la région non traduite du gène de la myotonine à partir de l’ADN extrait des villosités choriales entre 10 et 14 SA

Question 4 : Quels arguments lui apportez vous pour justifier de la poursuite d’une enquête familiale, même chez les sujets en apparence asymptomatiques de sa famille ?

• Il s’agit d’une maladie dominante d’expressivité variable. Des sujets en apparence normaux peuvent donc être atteints. Il est intéressant de déterminer chez un individu s’il est porteur de l’allèle malade afin de mettre en place une surveillance en particulier cardiaque du fait du risque élevé de mort subite (troubles du rythme et de la conduction) dans cette maladie.

• Le deuxième argument est l’intérêt pour le conseil génétique. Les individus porteurs de l’allèle muté, même asymptomatiques peuvent transmettre l’allèle muté à leur descendance avec un phénomène d’anticipation, c'est-à-dire que leurs enfants peuvent faire une forme plus sévère de la maladie (décès néonatal, retard mental, myopathie sévère) d’autant plus s’il s’agit d’une transmission d’une mère à son enfant.

Comment doit s’effectuer cette enquête ?

• L’enquête doit être effectuée par un généticien. Il s’agit en effet pour son frère et sa sœur d’un dépistage chez des individus asymptomatiques qui nécessite une structure habilitée pour le diagnostic présymptomatique de cette affection. Les sujets à risque doivent être informés par l’intermédiaire de la personne chez qui le diagnostic a été porté ou à sa demande par le médecin généticien.

VIII) Dossier clinique à rédiger

Question 1 : Tracer l’arbre généalogique selon la nomenclature internationale

Question 2 : Quel mode de transmission évoquez vous pour la maladie dont est atteinte Virginie?

• Arguments génétiques en faveur d’une maladie autosomique dominante : / Maladie touchant les deux sexes

/ De transmission verticale / Avec une transmission père-fils

Question 3 : Sur quels arguments pouvez vous suspecter une maladie touchant le tissu élastique chez Virginie ?

• Arguments cliniques pour une pathologie du tissu élastique chez Virginie / Grande taille avec envergure importante

/ Arachnodactylie

• Arguments cliniques pour une pathologie du tissu élastique chez les collatéraux de Virginie

/ Rupture de l’aorte ascendante chez son père et son grand père attestant d’une faiblesse du tissu élastique de la paroi de l’Aorte

/ Luxation du cristallin chez sa tante paternelle attestant d’une faiblesse des fibres élastiques d’attachement du cristallin

Question 4 : Vous regardez sur le site ORPHANET (orphanet. Net) les maladies dominantes qui peuvent se manifester par une anomalie du tissu élastique. Vous lisez que la maladie la plus fréquente est le syndrome de Marfan. Le résumé est le suivant :

« Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie autosomique dominante systémique du tissu conjonctif qui se caractérise par une combinaison variable de manifestations cardiovasculaires, musculo-squelettiques, ophtalmologiques et pulmonaires.

Sa prévalence est estimée à 1/5 000. La maladie touche les deux sexes indifféremment.

Les symptômes peuvent apparaître à tout âge et sont très variables d'une personne à l'autre y compris dans une même famille.

/ L'atteinte cardiovasculaire se caractérise par 1) une dilatation progressive de l'aorte s'accompagnant d'un risque élevé de dissection aortique qui conditionne le pronostic ; la dilatation aortique peut entrainer une fuite valvulaire aortique; et 2) une insuffisance mitrale qui peut se compliquer (arythmies, endocardite, insuffisance cardiaque).

/ Les signes squelettiques sont souvent des signes d'appel et peuvent comprendre une dolichosténomélie (longueur excessive des extrémités), une grande taille, une arachnodactylie, une hypermobilité articulaire, une déformation scoliotique, une protrusion acétabulaire, une déformation du thorax en pectus carinatum ou en pectus excavatum, une dolichocéphalie en axe antéropostérieur, un micrognathisme ou une hypoplasie malaire.

/ L'atteinte ophtalmologique comporte une myopie axiale qui peut favoriser un décollement rétinien et un déplacement du cristallin (ectopie ou luxation, signe caractéristique). Les complications oculaires, essentiellement l'ectopie du cristallin, peuvent conduire à la cécité.

/ Il peut également exister des signes cutanés (vergetures), un risque de pneumothorax, et une ectasie durale.

Le diagnostic se base sur les signes cliniques et les antécédents familiaux. Cependant, du fait d'un tableau clinique extrêmement variable entre les patients, le diagnostic est souvent difficile à établir. Pour l'améliorer, des critères diagnostiques internationaux ont été établis (les critères de Ghent) basés sur des signes cliniques majeurs et/ou mineurs.

Dans l'immense majorité des cas, le syndrome de Marfan est dû à des mutations du gène FBN1 (15q21) qui code pour la fibrilline-1, une protéine essentielle du tissu conjonctif. Des formes frontières sont reconnues qui sont notamment secondaires aux mutations du gène TGFBR2 localisé sur le chromosome 3, codant pour un récepteur du TGF-beta ».

• Prévalence : 1/5000 naissances

• Variabilité d’expression :

/ Squelette : Grande envergure Arachnodactylie / Œil : Luxation du cristallin

/ Gros vaisseaux : Dilatation de l’aorte

• Hétérogénéité génétique mais le plus souvent implique gène localisé sur le chromosome 15 codant pour la Fibrilline 1 (FBN1)

• Rôle dans la qualité du tissu élastique

Vous lui expliquez votre suspicion diagnostic de syndrome de Marfan dans sa famille. Elle ne comprend pas pourquoi alors qu’il s’agit de la même maladie génétique, les différents membres de la famille présente des signes très différents. Que lui répondez-vous ?

• Dans ce type de maladie, si l’anomalie du patrimoine génétique est identique chez les individus atteints de la même famille, les effets de cette anomalie vont varier en fonction du tissu (pléiotropie) concerné et de l’individu (expressivité variable).

• Ceci est lié au fait que l’anomalie ne touche qu’un seul des deux (maternel ou paternel) patrimoines génétiques (allèle) et que des mécanismes compensateurs peuvent être mis en route par les cellules de chaque tissu en fonction des capacités du tissu et de chaque individu. L’effet d’allèle muté peut ainsi être diminué voir annulé par rapport à celui de l’allèle normal

Question 5 : Que lui proposez-vous ?

• Pour elle-même :

Une évaluation « multi-spécialiste » afin de rechercher d’autres critères diagnostic en faveur de la maladie et détecter des complications nécessitant une prise en charge spécifique : cardio-, ophtalmo-, rhumatologique en lien avec un des centres de référence ou de compétence pour cette maladie

• Pour les membres de sa famille ? :

Les informer du risque de l’existence de cette maladie génétique en les orientant vers une consultation de génétique médicale