COMPLEXE MAJEUR
D’HISTOCOMPATIBILITE (CMH)
STRUCTURE & FONCTIONS
compléments
C y o t k i n e s
Antigène
CMH
« HLA »
HLA II HLA I
CD8 CD4
*Non - soi = tout ce qui entraîne une réaction de la part de l’organisme.
I - SOI ET NON - SOI A - Définition
*Soi d’un individu = ensemble des particularités moléculaires résultant de l’expression de son
génome
non - soi = antigène
toute molécule étrangère (ou du soi) modifiée
reconnue comme étrangère
Ils déterminent les groupes sanguins
Système ABO ( Landsteiner - 1900 )
Présence sur la membrane des hématies de glycolipides variables suivants les individus.
*A et B = agglutinogènes ( peuvent être reconnus comme non - soi par un autre individu).
*Anti-A et anti-B = agglutinines ( Ac naturels et réguliers ).
B - Exemples de marqueurs du soi.
1 - Sur les hématies
Greffon = organe ou fragment de tissu greffé.
Rejet = destruction du tissu greffé par le SI receveur.
Autogreffe = (donneur = receveur) (jamais rejeté) Greffe syngénique = donneur et receveur sont
génétiquement semblables (jamais rejeté)
Allogreffe = donneur et receveur sont de la même espèce, génétiquement différents (rejet variable ).
Xénogreffe = donneur et receveur sont d’espèces différentes ( toujours rejeté )
2 - Les marqueurs du soi sur toutes les autres cellules.
Expérience de greffe de peau ( 1938).
1958 : Dausset
Mise en évidence à la surface des leucocytes humains des molécules d’antigènes d’histocompatibilité (HLA) qui
interviennent dans le rejet de greffe.
Les molécules HLA chez l’homme (Human LeuKocyte
Antigen) sont codées par les gènes du CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité) localisés sur le chromosome 6
Ces molécules sont présentes sur les membranes de toutes les cellules nucléées formant les tissus.
Le système HLA participe directement au déclenchement des réactions immunitaires.
3. Les
gènes de classe III
codent pour de multiples protéines impliquées dans la RI :• certaines protéines du complément (B, C4 et C2)
• des cytokines de la famille du TNF.
Gènes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité
1. Le CMH = ensemble de gènes multialléliques, d'expression codominante.
2. Ensemble de gènes regroupés en deux classes principales :
- les gènes de classe I (gènes A, B et C),
- les gènes de classe II (gènes DP, DQ et DR).
L’information portée par un gène peut varier entre les deux chromosomes de la même paire. Deux informations différentes codant pour le même caractère s’appellent des allèles
Allèle pour les yeux bleus (récessif) Allèle pour les yeux marrons (dominant)
Aspect génétique du système HLA
Molécules de classe I du CMH
• Membre de la superfamille des immunoglobulines
• Expression différente / type de cellules et l’état de différenciation:
rate>foie>poumon>intestin>cœur>..
• Tissus dépourvus: Os, cartilages, cerveau, spermatozoïdes
• Deux chaînes
– Chaîne de 45 kDa
– b2-microglobuline (qui n’intervient pas directement dans la fixation du peptide)
..
Repliment feuillet
NH2 Hélice Sillon
2
3
2 microglobuline CLASSE I
Membrane
Classe I
• HLA I présentes sur toutes les cellules
nucléées et intervient dans la présentation des peptides endogènes aux lymphocytes T CD8
+• Dimères :la chaîne associée à La b
2-
microglobuline, cette dernière est codée par le chromosome 15, en excès (libre
circulante)
• Trois types de molécules HLA de classe I :
HLA-A, HLA-B et HLA-C
Repliment feuillet
NH2 Hélice Sillon
2
3
2 microglobuline
CLASSE I
Membrane Membrane
NH2
1
2 2
CLASSE II
NH2
COOH
Classe II
• HLAII présentes sur les Cellules Présentatrices d’Antigènes (CD, MF et lymp B) et intervient dans la présentation des peptides d’origine exogènes aux lymphocytes T CD4+
• Dimères dont les deux chaînes et font partie du CMHII
• Trois types de molécules HLA de classe II : HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR
Membrane NH2
1
2 2
CLASSE II
NH2
COOH
Repliment feuillet
NH2 Hélice Sillon
2
3
2 microglobuline
CLASSE I
Membrane Membrane
NH2
1
2 2
CLASSE II
NH2
COOH
Classe III
• situés entre les gènes des produits de classe I et de ceux de classe II
• Mais très différents de ces derniers :
n’interviennent pas dans la présentation des antigènes mais plutôt dans la régulation
d’aspects divers de la réponse immunitaire
• Par exemple : C2, C4, TNF-α, -β, TAP,
éléments du protéasome
Distribution cellulaire des molécules HLA I (A,B et C)
Densité à la surface cellulaire :
• Presque toutes les cellu nucléées de l'organisme
• Épithélium
• Endothélium
Faible • Cellules endocrines
• Muscle cardiaque et squelettique
Non- détectée • Neurone du système nerveux central
• Trophoblastes du placenta
• Pancréas endocrine
• Cellule acineuse de la parotide
Controversée • Hépatocytes
• Spermatozoïdes
• Erythrocytes
• Plaquettes sanguines
Forte
Lymphocytes B
Cellules présentatrices professionnelles : Macrophages
Cellules dendritiques interstitielles, Cellules de Langerhans de la peau.
Les molécules HLA II sont exprimées principalement par :
Distribution cellulaire des molécules HLA II
Mastocytes
Lymphocytes T activés
Précurseurs érythrocytaires, granulocytaires et monocytaires.
Elles sont aussi exprimées à la surface des : Les Cellules Présentatrices de l’Antigène
ORGANISATION GENETIQUE DU CMH
* Les molécules CMH de classe I ou II ne sont pas seulement des présentateurs de peptides :
les bords de la niche de présentation doivent être
reconnus par le TCR des lymphocytes T
* CMH I Tc (CD8)
* CMH II TH (CD4)
Les molécules CMH sont reconnues par le TCR
Lymphocyte T Helper (CD4) Cell. Présentatrice de l’Ag CPA
Peptide Ag
HLA II CD3dCD3g
TCR
CD3z CD3e
CD3z CD4
HLA II HLA I
TCR
TCR
Soit la protéine a été
synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale)
CMH I
CMH I
T
Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire
CMH II
CMH II T
* l’origine intra ou extracell de l’Ag
* le type de CPA
* le type de molécule CMH
Le type de lymphocyte T qui répond est différent!
Selon :
Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) =
Ag endogène
CMH I
CMH I T
CD8
Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire = Ag exogène
T
Cellules capables de phagocytose ou d’endocytose = macrophages, cellules dendritiques ou lymphocytes B
CMH II CMH II
CD4
HLA II HLA I
TCR
TCR
Comparaison des deux voies
CMH I CMH II
Cellule T CD4
CelluleT CD8
TCR TCR
CPA
La reconnaissance des antigènes par les cellules T est restreinte au CMH
Peptide endogène Peptide exogène
Les molécules du CMH ne sont pas les mêmes chez
tous les individus!
Polymorphisme des gènes du HLA
• Les gènes du CMH sont les plus polymorphes de tout le génome
• HLA-DR 265
• HLA-DP 99
• HLA-DQ 55 Variants alléliques
• HLA-A 165
• HLA-B 327
• HLA-C 88
HLA Classe I HLA Classe II
ORGANISATION GENETIQUE DU CMH
Polymorphisme du CMH
une copie de chaque parent
Polymorphisme
Chaque cellule exprime 6 molécules de classe I différentes :
2 HLA-A
2 HLA-B
2 HLA-C
Elle obéit aux lois de la génétique mendélienne.
Chaque individu hérite d'un chromosome 6.
Transmission des gènes du C.M.H.
Les gènes HLA sont codominants
ORGANISATION GENETIQUE DU CMH
Nomenclature:
ORGANISATION GENETIQUE DU CMH
MALADIES HLA Risque Relatif
Hémochromatose idiopatique A3/B14 8/5
Maladie de Hodgkin A1 1.4
Psoriasis commun CW6 13
Spondylarthrite ankylosante
B27 87
Syndrome de Reiter B27 37
Uvéite antérieure aiguë B27 10
Arthrite psoriasique B27 11
Périathrite de l'épaule B27 6
Arthrite rhumatoïde juvénile B27 4
Maladie de Behcet B5 6,3
HLA ET MALADIES
Greffe ou transplantation ?
La greffe s'applique aux tissus, aucune suture de veine ou d'artère n'étant nécessaire.
La transplantation d'un organe réclame le rétablissement du courant sanguin.
Immunologie et transplantations
Le rejet de la greffe est dû à une incompatibilité tissulaire entre le donneur et le receveur.
Les cellules de l'organe greffé portent sur leur surface des protéines d'histocompatibilité qui n'existent pas chez le receveur.
Le système immunitaire détecte ces protéines
étrangères et détruit les tissus qui les portent.
donneur
A1 DR1
Receveur 1
A1 DR1
Receveur 2
A1 DR1
A2 B27 DR11
B7
B7 B27
A3 B27 DR11 A28 B8 DR11
