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élaborés dans le cadre d’une stratégie de synthèse de
14-azastéroïdes
Gabriel Doridot
To cite this version:
Gabriel Doridot. Etude de la transformation d’aminocyclopropanes élaborés dans le cadre d’une stratégie de synthèse de 14-azastéroïdes. Autre. Université Paris Sud - Paris XI, 2011. Français. �NNT : 2011PA112001�. �tel-00937934�
UNIVERSITÉ PARIS XI UFR SCIENTIFIQUE D'ORSAY
THÈSE Présentée par
Gabriel DORIDOT
Pour obtenir le grade de DOCTEUR EN SCIENCES DE L'UNIVERSITÉ PARIS XI ORSAY
Sujet :
ÉTUDE DE LA TRANSFORMATION
D'AMINOCYCLOPROPANES ÉLABORÉS DANS LE CADRE
D'UNE STRATÉGIE DE SYNTHÈSE DE 14-AZASTÉROÏDES
Soutenance prévue le 28 Janvier 2011 devant la Commission d'examen
M. B. CROUSSE M. F. FERREIRA Mme I. GILLAIZEAU M. O. PIVA Mme E. SCHULZ M. Y. SIX Rapporteur Rapporteur Examinateur Examinateur Examinateur Examinateur
! "!
Produits
AcOEt Acétate d'éthyle
ApTS Acide para-toluènesulfonique CSA Acide camphosulphonique DCM Dichlorométhane DMAP 4-diméthylaminopyridine DMF N,N-Diméthylformamide DMSO Diméthylsulfoxyde Hp Heptane THF Tétrahydrofurane Groupements chimiques Ac Acétyle Alk Alkyle Ar Aryle Bu Butyle Bn Benzyle Boc tert-Butoxycarbonyle Cy Cyclohexyle Et Ethyle Me Méthyle Ms Mésyle Ph Phényle PMB para-Méthoxybenzyle Pr Propyle TMS Triméthylsilyle
! #!
Autres abréviations et symboles
! Déplacement chimique "# Nombre d’onde
AL Acide de Lewis
CCM Chromatographie sur couche mince éq Equivalent
ES Ionisation par Electrospray IE Impact électronique
IR Infrarouge
M mol.L-1 (mole par litre) MS Spectroscopie de masse ppm Partie par million
rd Rapport de diastéréoisomères
Rf Rapport frontal ou facteur de rétention RMN Résonance magnétique nucléaire RT Température ambiante
SMHR Spectrométrie de masse haute résolution TA Température ambiante
!
! !
! ""! Comment pourrions-nous raisonnablement imaginer une chimie organique moderne sans les métaux de transition?
En effet, mises à part celles de Grignard1, Diels-Alder2 et Wittig3, les réactions ayant bouleversé les pratiques dans ce domaine mettent quasiment toutes en jeu des métaux de transition. Parmi les grands noms qui ont forgé la synthèse organique telle que nous la connaissons aujourd'hui, nous retrouvons :
• Heck (prix Nobel de chimie 2010), Negishi (prix Nobel de chimie 2010), Sonogashira, Stille, Suzuki (prix Nobel de chimie 2010) ou encore Trost pour les couplages croisés catalysés au palladium4.
• Casey, Chauvin (prix Nobel de chimie 2005), Fürstner, Grubbs (prix Nobel de chimie 2005), Katz ou Schrock (prix Nobel de chimie 2005) pour les réactions de métathèse d'alcènes, d'alcynes, et d'énynes que ce soit avec des catalyseurs à base de ruthénium, de molybdène ou de tungstène5.
Si ces deux types de réactions ont permis des avancées considérables en synthèse organique, d'autres, de moindre impact mais non moins intéressants, ont été développés à partir de métaux de transition différents. Dans les paragraphes suivants nous nous pencherons plus en détails sur le groupe IVB de la classification périodique, à savoir celui contenant le titane, le zirconium ainsi que le hafnium, tous trois tétravalents (l'arrangement de leur couche de valence étant en s2d2). La partie principale sera consacrée au titane et plus particulièrement à la réactivité des dialkyloxytitanacyclopropanes.
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
1
(a) V. Grignard, C.R. Hebd. Séances Acad. Sci. 1900, 130, 1322-1324; (b) V. Grignard, Ann. Chim.
1901, 7, 433-490.
2
(a) O. Diels, K. Alder, Liebigs Ann. Chem. 1926, 450, 237-254; (b) O. Diels, K. Alder, Liebigs Ann. Chem. 1928, 460, 98-122; (c) K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, T. Montagnon, G. Vassilikogiannakis, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668-1698.
3
(a) G. Wittig, G. Geissler, Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 44-57; (b) G. Wittig, U. Schöllkopf, Chem. Ber. 1954, 87, 1318-1330; (c) G. Wittig, W. Hagg, Chem. Ber. 1955, 88, 1654-1666; (d) K. C. Nicolaou, M. W. Härter, J. L. Gunzner, A. Nadin, Liebigs Ann./Recl. 1997, 1283-1301.
4
(a) R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518-5526; (b) S. Baba, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc.
1976, 98, 6729-6731; (c) N. Miyaura, A. Suzuki, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1979, 866-867; (d) K.
C. Nicolaou, P. G. Bulger, D. Sarlah, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442-4589. 5
(a) J.-P. Soufflet, D. Commereuc, Y. Chauvin, C.R. Acad. Sc. Paris Série C. 1973, 276, 169-171; (b) R. H. Grubbs, J. Organomet. Chem. Libr. 1976, 1, 423-460; (c) L. G. McCullough, R. R. Schrock, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4067-4068; (d) K. C. Nicolaou, P. G. Bulger, D. Sarlah, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527.
! "#!
I.
Quelques éléments de chimie du hafnium
Le hafnium (Figure 1) est un élément chimique de symbole Hf, de numéro atomique 72 et dont la couche électronique externe est 4f14 5d2 6s2. Cet élément se caractérise par une grande affinité pour l’oxygène (énergie de liaisonpour Hf-O : 802 kJ.mol-1) et ses composés sont en général sans aucun risque pour la santé. En dehors de la chimie organique, le hafnium est utilisé dans les alliages de tungstène pour la confection de filaments et d'électrodes, il est aussi employé comme absorbeur de neutrons dans les barres de contrôle de réactions nucléaires ou encore dans la fabrication de microprocesseurs.
Figure 1 : Lingot de hafnium cristallisé.
I. A.
Utilisation du trifluorométhanesulfonate de hafnium
C'est sous sa forme triflate que le hafnium est le plus utilisé dans la littérature. Un premier exemple illustre la N-aminométhylation régiosélective d'indoles6. Cette méthode est l'une des plus efficaces dès lors que l'on cherche à introduire un atome d'azote dans un composé aromatique, plus encore lorsqu'il s'agit d'un hétérocycle riche en électrons tel que l'indole7. Récemment, une équipe japonaise a pu montrer qu'à température ambiante en présence de Hf(OTf)4 et d'un éther d'hémiaminal, un indole réagira préférentiellement sous
contrôle cinétique et favorisera la formation du produit de N-aminométhylation. Sous contrôle thermodynamique on observerait plutôt la formation d'un indole 3-aminométhylé (Schéma 1).
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6
N. Sakai, K. Shimamura, R. Ikeda, T. Konakahara, J. Org. Chem. 2010, 75, 3923-3926. 7
(a) R. J. Sundberg, Indoles, Academic Press: San Diego, 1996. (b) M. Arend, B. Westermann, N. Risch, Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 1044-1070.
! "$! N N H R2N NR2 MeO NR2 N H cat. Hf(OTf)4 N-Alkylation Me3SiCl C-Alkylation contrôle cinétique contrôle thermodynamique N H Z MeO NR 2 5 mol % Hf(OTf)4 CH2Cl2, TA N MeO (iPr)2N 74% N O2N (allyl)2N 81% N Et2N OTBS N BocHN Et2N 85% 75% Schéma 1
Si en conditions basiques ou à basse température la N-aminométhylation des indoles est commune, elle ne l’est aucunement à température ambiante et en présence d'une quantité catalytique d'acide de Lewis. Le principal avantage de cette nouvelle méthode est d'autoriser l'utilisation d'indoles possédant un ou plusieurs groupements fonctionnels sensibles aux bases. Le schéma 2 présente quelques uns des résultats obtenus.
Schéma 2
Un second exemple d'utilisation du trifluorométhylsulfonate de hafnium est celui développé par l'équipe de Jieping Zhu8 (ICSN, CNRS). Il est relatif aux thioacétalisations et transthioacétalisations de composés carbonylés.
Les thioacétals sont des groupements protecteurs très utiles de par leur stabilité face à des conditions aussi bien acides que basiques. En outre, les dithianes 1-3 ont été largement !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
8
! "%! EtSH, CH2Cl2 0.1 mol% Hf(OTf)4 TA, 5 min., 98% MeO TBSO CHO MeO TBSO EtSH, CH2Cl2 0.1 mol% Hf(OTf)4 TA, 4 h, 93% SEt SEt OMe MeO OMe CHO OMe MeO OMe EtSH, CH2Cl2 0.1 mol% Hf(OTf)4 TA, 15 min., 97% SEt SEt EtSH, CH2Cl2 0.1 mol% Hf(OTf)4 TA, 15 min., 99% OMe Me MeO OH CHO NHCbz OMe Me MeO OH NHCbz SEt SEt Me2N CHO Me2N NC CHO SEt SEt NC SEt SEt EtSH, CH2Cl2 0.1 mol% Hf(OTf)4 TA, 5 min., 97% EtSH, CH2Cl2 0.1 mol% Hf(OTf)4 TA, 5 min., 99% OMe OMe SEt SEt
utilisés en synthèse organique comme anions acyle masqués9 dans les réactions de formation de liaisons carbone-carbone. De manière générale, ils sont préparés par condensation de composés carbonylés avec des thiols ou des dithiols en présence d'un acide protique10 ou d'un acide de Lewis11. Ces méthodes requièrent souvent des temps de réaction long, des conditions réactionnelles drastiques ainsi que des quantités stœchiométriques de catalyseur. De plus, beaucoup des méthodes décrites sont incompatibles avec les groupements sensibles et ne font preuve que d'une faible chimiosélectivité entre aldéhydes et cétones. Le schéma 3 illustre l'efficacité de l'utilisation de Hf(OTf)4 pour ce type de réaction.
Schéma 3
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9
D. Seebach, Angew. Chem., Int. Ed. 1979, 18, 239-258. 10
J. W. Ralls, R. M. Dobson, B. Reigel, J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3320-3325. 11
! "&! B B Me2N Me2N Hf Cl Cl
I. B.
Hafnium et polymérisation : un bref aperçu
Les polymères sont devenus l'élément essentiel d'un nombre très important d'objets de la vie courante, dans lesquels ils ont souvent remplacé les substances naturelles. Parmi ces polymères, le polyéthylène ou PE (Figure 2) est sans aucun doute le plus utilisé. Sa production mondiale était d'une quarantaine de millions de tonnes en 2003 (pour une production totale de matières plastiques de 169 millions de tonnes). La moitié des emballages plastiques (sacs plastiques, films à usage alimentaire, bouteilles de shampoing...) sont en polyéthylène. Sa synthèse est donc du plus grand intérêt.
Figure 2 : fibres de PE
On comprendra alors aisément que ce n'est pas en chimie organique classique, mais en chimie des polymères que le hafnium est le plus populaire. En effet, certains des catalyseurs utilisés par le célèbre procédé Ziegler-Natta (Karl Ziegler et Giulio Natta seront récompensés par le prix Nobel de Chimie en 1963 « pour leurs découvertes dans le champ de la chimie et de la technologie des hauts polymères ») sont des hafnocènes. Pour être pleinement actifs, ces métallocènes sont combinés à des co-catalyseurs aluminoorganiques tel que le méthylaluminoxane. En 2004, une équipe allemande a mis au point la synthèse d'un nouvel hafnocène (Figure 3).12
Figure 3
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12
H. Braunschweig, M. Gross, M. Kraft, M. O. Kristen, D. Leusser, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3282-3283.
! "'!
Les premiers essais de polymérisation de l'éthylène se sont avérés très concluants puisque ce catalyseur a montré une activité élevée (26 706 g(PE).mmol-1.h-1) et le polymère résultant, une masse molaire extrêmement haute (1 600 000 g.mol-1).
! "(!
II.
La chimie des zirconocènes
Le zirconium est un élément chimique de symbole Zr, de numéro atomique 40 et dont la couche électronique externe est 4d2 5s2. Il a été découvert par Martin Heinrich Klaproth qui l'a extrait du zircon (ZrSiO4) en 1789 sous forme d'oxyde. Cet élément, comme le hafnium, se
caractérise par une grande affinité pour l’oxygène (énergie de liaison pour Hf-O : 776 kJ.mol-1). Il entre dans la composition de certains revêtements réfractaires, il est utilisé pour la fabrication de prothèses dentaires ou encore en métallurgie comme anti-recristallisant. Sous sa forme d'oxyde ZrO2 ou zircone, il est utilisé en joaillerie pour imiter le diamant (Figure 4).
Trois degrés d’oxydation sont stables pour le zirconium : (0), (+II) et (+IV) (pour le degré d’oxydation (+II), on parle de complexes de basse valence). Les complexes de basse valence du zirconium sont pour la plupart isolables. C’est une des raisons pour lesquelles ils ont été très tôt étudiés et développés. La première synthèse d’un zirconocène a été rapportée par l’équipe de Wilkinson en 1954.13
Figure 4 : zircone taillée
II. A.
Hydrozirconation
La chimie du zirconium la plus connue et utilisée est sans conteste la réaction d’hydrozirconation. Nous ferons donc un bref rappel sur cette méthode d’hydrométallation.
L’utilisation du réactif de Schwartz en synthèse organique n’est plus à présenter. Nous
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13
! ")! Cp2Zr(H)Cl Benzène, TA ZrCp2Cl AcCl Benzène, TA O Zr H Cl ClCp2Zr Cp2Zr(H)Cl Benzène, TA NBS Benzène, TA Br 72% O OMe OPMB Me OTBS Me H O ODMB MeO OTBS Me O Me MeO O OMe OPMB Me OTBS Me H OMe ODMB MeO OTBS HO 1. Cp2ZrHCl THF, 65 ºC, 1.5h 2. I2, THF, -25 ºC 2 min. 90% Me I
nous attacherons uniquement à montrer quelques exemples intéressants d’hydrozirconation. Si P.C. Wailes et H. Weigold furent les premiers à préparer l'hydrochlorure de zirconocène14, c'est l’équipe de Schwartz qui a découvert en 1974 l’addition syn du complexe Cp2Zr(H)Cl (Figure 5) sur les alcènes.15 Des alkylzirconocènes, stables à température
ambiante sous atmosphère d’air séché, sont obtenus. Ceux-ci réagissent avec les halogènes et les chlorures d’acyles pour donner des halogénoalcanes et des cétones comme l'illustre le schéma 4.
Schéma 4
Un an plus tard, la même équipe a décrit l’addition syn du même complexe sur des alcynes pour former des vinylzirconocènes, qui réagissent avec des réactifs halogénants pour mener à des halogénures vinyliques.16,17 Le schéma 5 propose deux exemples pour ce type de réactions.
Schéma 5
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14
P. C. Wailes, H. Weigold, J. Organomet. Chem. 1970, 24, 405-411. 15
D. W. Hart, J. Schwartz, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 8115-8116. 16
D. W. Hart, T. F. Blackburn, J. Schwartz, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 679-680. 17
K. C. Nicolaou, Y. Li, K. C. Fylaktakidou, H. J. Michell, K. Sugita, Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 3854-3857.
! "*! Les alkyl- et vinylzirconocènes peuvent aussi subir des transmétallations avec le cuivre ou le zinc. Avec les composés cuivrés, des réactions d’addition 1,4 sur des énones ont été réalisées et, après transmétallation avec le zinc, des additions sur des aldéhydes deviennent possible de même que des couplages palladocatalysés de type Negishi avec des halogénures de vinyle ou d’aryle.
Les zirconocènes peuvent également se coordiner avec des alcènes ou des alcynes puis subir une insertion 1,2, comme les complexes de titane à basse valence. Cette réaction sera étudiée dans la partie suivante.
! #+! ZrCp2 Cl ZrCp2 Me ZrCp2 PMe3 Cp2Zr(H)Cl MeLi PMe3 - CH4 ZrCp2 Et Et PMe3 PhC N Acétone Éth ylène N ZrCp2 O ZrCp2 ZrCp2 Et Et Ph Et Et Et Et 92 % 97 % 80 % ZrCp2 PMe3 tBuCN 96% NZrCp2 tBu
II. B.
Zirconacycles à 5 chaînons
L’équipe de Buchwald a décrit la formation de complexes !2-alcyne zirconocène.18 Dans ce cas, comme dans le cas des !2-alcyne titanes, le complexe obtenu peut être vu sous les deux formes limites : alcyne ligandé sur le centre métallique ou zirconacyclopropène (nous reviendrons sur cette dualité de représentation dans le cas des titanacyclopropanes). Des complexes alcyne-zirconocène ont pu être synthétisés et caractérisés dans le cas d’alcynes terminaux ou disubstitués. L’hydrozirconation d’un alcyne suivie de l’addition de méthyllithium permet d’obtenir le méthylvinylzirconocène correspondant. L’ajout de triméthylphosphine déplace une molécule de méthane pour donner le complexe attendu. Celui-ci peut alors réagir avec des composés insaturés pour donner des zirconacycles à 5 chaînons. Avec le benzonitrile, un azazirconacyclopentadiène est observé alors qu’en présence d’acétone, un oxazirconacyclopentène est formé. L’insertion 1,2 d’éthylène est également possible pour donner un zirconacyclopentène. Ces différentes étapes sont représentées dans le schéma 6.
Schéma 6
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18
! #"! Cp2ZrCl2 n-BuLi THF, -78 ºC, 1h Cp2ZrCl2 n-BuLi THF, -78 ºC, 1h n-Bu ZrCp2 n-Bu n-Bu ZrCp2 n-Bu Et ZrCp2 Et Et I2 I I Et Et 52% Ph ZrCp2 Et Ph CO puis H3O+ Ph Et OH Ph Et ZrCp2 O n-Bu ZrCp2 n-Bu Ph Ph ZrCp2 Ph Ph Ph Ph ZrCp2 Ph Ph Ph Ph I2 I I Ph Ph Ph Ph 94% 58% Cp2ZrCl2 n-BuLi hexane, -78 ºC, 1h n-Bu ZrCp2 n-Bu SiMe3 SiMe3 -78 ºC à TA ZrCp2 SiMe3 SiMe3 H3O+ SiMe3 Me3Si 89% L’équipe de Negishi et Takahashi19 a montré que l’addition de deux équivalents d’un organolithien sur le complexe Cp2ZrCl2 permet d’obtenir un dialkylzirconocène qui réagit en
présence d’une oléfine pour donner les zirconacyclopentanes correspondants. Suivant les conditions réactionnelles, ces métallacycles pourrons conduire soit à des dérivés iodés, soit à des alcools comme le montre le schéma 7.
Schéma 7
En outre, la réaction de deux molécules d’alcynes et d'un dibutylzirconocène comme l’a rapporté l’équipe de Negishi20 en 1986 est une autre manière d'obtenir des zirconacyclopentadiènes. Des échanges de ligands avec les alcynes peuvent avoir lieu. Le schéma 8 illustre une manière d'obtenir un diène diiodé d'une part et un bis-alkylidènecycloalcane d'autre part.
Schéma 8
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
19
D. R. Swanson, C. J. Rousset, E. Negishi, T. Takahashi, T. Seki, M. Saburi, Y. Uchida, J. Org. Chem. 1989, 54, 3521-3523.
20
! ##! ZrCp2 Et Et Et Et CO2Et -78 ºC, 1h puis 0 ºC, 3h Et Et Et Et CO2Et 78% Cp2ZrCl2 n-BuLi THF, -78 ºC, 1h n-Bu ZrCp2 n-Bu SiMe3 -78 ºC à TA 95 % I2 CO I I Me3Si SiMe3 O 75 % 65 % ZrCp2 SiMe3 ZrCp2 SiMe3
La réaction d’un équivalent de "Cp2Zr" avec un ényne conduit également à un
zirconabicycle. L’équipe de Negishi21 a ainsi réalisé la préparation de zirconacyclopentènes pouvant réagir soit avec de l’iode pour donner un composé diiodé soit avec du monoxyde de carbone pour mener à une cyclopenténone (Schéma 9).
Schéma 9
Une réactivité particulière des zirconacyclopentadiènes avec des propynoates a été découverte par l’équipe de Takahashi.22 Le schéma 10 illustre la voie synthétique permettant d'obtenir un cyclopentadiène de cette manière.
Schéma 10
Les zirconocènes montrent donc une réactivité riche et intéressante avec les composés !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
21
E. Negishi, S. J. Holmes, J. M. Tour, J. A. Miller, F. E. Cederbaum, D. R. Swanson, T. Takahashi, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3336-3346.
22
! #$! insaturés, réactivité que l’on retrouvera parfois pour les complexes de titane. La partie suivante sera consacrée à la réactivité des dialkyloxytitanacyclopropanes.
! #%!
III.
La chimie des dialkyloxytitanacyclopropanes
Les composés organométalliques en général et les organomagnésiens en particulier sont largement utilisés en synthèse organique.23 La présence d'un métal de transition peut modifier de façon importante la réactivité de ce type de composés24 et permet parfois de réaliser de nouvelles transformations suite à une réorganisation structurale de la partie carbanionique. Les réactifs ou catalyseurs à base de titane, comme les chlorures de titane, les alkoxytitanes et les dérivés du titanocène, sont particulièrement attractifs puisqu'ils sont bon marché et faciles à manipuler. Ces dérivés ont trouvé de multiples applications synthétiques, et sont par exemple utilisés pour le couplage de McMurry25 et la réaction d'oléfination de Tebbe.26,27 Avec la découverte de la réaction de Kulinkovich puis de ses variantes, le potentiel synthétique des titanacyclopropanes générés à partir de dérivés du titane et d'organomagnésiens a notamment été mis à profit dans la préparation de cyclopropanols et de cyclopropylamines.28,29 Avant d'entrer dans le vif du sujet, nous vous proposons une courte biographie du titane.
Le titane (Figure 6) est un élément chimique de symbole Ti, de numéro atomique 22 et dont la couche électronique externe est 3d2 4s2. Il fut découvert en 1794 par le révérend William Gregor, minéralogiste et pasteur britannique.
La plus grande utilisation du titane (95%) est faite sous sa forme d'oxide TiO2 qui est
un pigment important utilisé à la fois dans les peintures domestiques et les pigments des artistes, les matières plastiques, le papier, les médicaments...!
En outre, il est employé comme blindage (porte-avions américains) où ses propriétés mécaniques et sa résistance à la corrosion et au feu sont mises à profit.
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
23
R. H. Crabtree, D. M. P. Mingos, dans Comprehensive Organometallic Chemistry, 3rd Edition; Elsevier, 2006.
24
R. H. Crabtree, dans The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, 4th Edition; Wiley-Interscience, 2005.
25
E. J. McMurry, Chem. Rev. 1989, 89, 1513. 26
U. Klabunde, F. N. Tebbe, G. W. Parshall, R. L. Harlow, J. Mol. Catal. 1980, 8, 37. 27
T. Takeda, A. Tsubouchi, dans Modern Carbonyl Olefination; T. Takeda, Ed.; Wiley-VCH, 2004, 151.
28
(a) O. G. Kulinkovich, A. de Meijere, Chem. Rev. 2000, 100, 2789; (b) A. Wolan, Y. Six, Tetrahedron, 2010, 66, 15-61.
29
A. de Meijere, S. I. Kozhushkov, A. I. Savchenko, dans Titanium and Zirconium in Organic Synthesis; Marek, I., Ed.; Wiley-WCH, Weimheim, 2002, 390.
! #&! Les domaines de l’aéronautique et de l’aérospatiale constituent la première des applications historiques du titane. Dans ce secteur on utilise totalement ses caractéristiques spécifiques. Aujourd'hui, le titane représente 6 à 9% de la masse des avions.
Sous la forme de TiCl4, le titane est utilisé pour iriser le verre et, puisque il fume
beaucoup au contact de l'air, comme écran de fumée.
Enfin, le titane est l'un des métaux les plus biocompatibles avec l'or et le platine. Il est par conséquent un matériau privilégié pour la réalisation de prothèses.
Figure 6 : Cylindre de titane
III. A.
Formation des titanacyclopropanes
Une des caractéristiques communes des réactions de type Kulinkovich est la formation d'une espèce A du titane qui peut être considérée comme une moyenne de deux formes limites de résonance : un dialkoxytitanacyclopropane A1 et un complexe dialkoxy-(!2-alcène)-titane
A2. Pour former cette espèce, deux réactions successives de transmétallation d'un organomagnésien prendraient place : en premier lieu avec le Ti(Oi-Pr)4 puis avec le complexe
alkyl-titane (IV). Une dismutation rapide conduirait alors à la formation de l'espèce active
A1/A2 et à une quantité équimolaire d'un composé réduit B (Schéma 11). Il est à noter que le mécanisme réel de cette dernière transformation n'est pas connu avec précision. En effet, il pourrait être soit concerté, soit procéder en deux étapes ("-élimination d'hydrure suivie d'une élimination réductrice).30
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
30
O. L. Epstein, A. I. Savchenko, O. G. Kulinkovich, Izv. Akad. Nauk. Ser. Khim. 2000, 376–378; Russ. Chem. Bull. 2000, 49, 378–380.
! #'! Ti OiPr iPrO OiPr iPrO R MgX iPrOMgX Ti OiPr iPrO OiPr R R MgX iPrOMgX Ti OiPr OiPr R R Ti OiPr OiPr R R H H H H R CH3 B Ti R OiPr OiPr R Ti OiPr OiPr A1 A2 P Ti P Cl Cl Cl CH2 H 85.9º 2.29 Å 1 Schéma 11
La relative instabilité des complexes du titane n'est pas due à une faiblesse particulière de la liaison carbone-titane, mais à la géométrie du complexe. La structure aux rayons X du complexe 131 (Figure 7) indique que l'angle Ti-C-C a une valeur exceptionnellement basse de 85.9°, montrant ainsi clairement que le groupement méthyle est tiré vers le centre métallique. En outre, la distance entre le titane et l'un des atomes d'hydrogène en " est seulement de 2.29 Å, distance plus courte que la somme des rayons de Van der Waals. Cet atome d'hydrogène pointe donc vers l'atome de titane. Ceci a été confirmé par une expérience RMN réalisée à -90 °C qui montre qu'à cette température, les atomes d'hydrogène du groupement méthyle ne sont pas équivalents. Ces observations sont en accord avec l'existence d'une interaction agostique entre une orbitale vacante du titane et l'un des atomes d'hydrogène en position ".
Figure 7
Bien que les structures A1 et A2 soient les représentations couramment acceptées des intermédiaires clé impliqués dans cette famille de réactions, aucune preuve directe n'a été présentée jusqu'ici. Néanmoins, le complexe apparenté (!5-C5Me5)2-Ti(!2-éthylène) 2, obtenu
avec un rendement élevé par réduction de (!5-C5Me5)2-TiCl2 dans le toluène en présence
d'éthylène et d'amalgame de sodium ou par traitement de [(!5-C5Me5)2-Ti]2(#-N2) avec
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
31
! #(! H2C CH2 Cp* 2Ti CO CO Cp*2Ti Cp*2Ti 2a 2b 2 CO 2 HCl Cp*2Ti Cl Cl H3C CH3 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Ti H H H H C Ti H H Cp* Cp* 2.04 Å 108º C C TiCp * 2 H H 2.16 Å 1.44 Å 35º 2
l'éthylène, a pu être étudié à l'aide de techniques spectroscopiques et d'analyse par diffraction de rayons X. Les longueurs de liaisons et les angles de ce complexe suggèrent une importante rétrodonation électronique du métal vers l'éthylène, ce qui lui donne un caractère de titanacyclopropane. En effet, la géométrie de la molécule se trouve à cheval entre deux formes limites : un complexe alcène-titane (II) et un titanacyclopropane (IV) (Figure 8).
Figure 8
Cette dualité se traduit également au niveau de la réactivité de ce complexe. En effet, en présence de monoxyde de carbone et au-dessus de -78°C, 2 se comporte comme un complexe alcène-titane (II) et subit un échange de ligands pour donner un complexe dicarbonylé. En revanche, lorsque 2 est traité avec de l'acide chlorhydrique anhydre, le caractère titanacyclopropane avec des liaisons métal-carbone covalentes est mis en évidence par la libération quantitative d'éthane (Schéma 12).32
Schéma 12
Le modèle de Dewar-Chatt-Duncanson33,34,35 donne une interprétation orbitalaire de la nature des liaisons entre un centre métallique et une oléfine ligandée (Figure 9).
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32
S. A. Cohen, P. R. Auburn, J. E. Bercaw, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1136. 33
M. Dewar, Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, C71. 34
J. Chatt, L. A. Duncanson, J. Chem. Soc. 1953, 2939. 35
! #)! H H H H H H H H Ti HOMO dz2 dxz LUMO Ti donation ! rétrodonation Figure 9
Les orbitales d vides du titane reçoivent des électrons de l'orbitale $ liante de l'oléfine (donation), ce qui caractérise un complexe de type $-alcène. Dans le même temps, les orbitales d remplies du titane redonnent des électrons à l'orbitale $* antiliante de l'oléfine. Ce phénomène de rétrodonation est caractéristique du métallacycle. Cette dualité de représentation traduit la réactivité particulière des complexes titane-oléfine qui peuvent réaliser des additions nucléophiles en tant qu'équivalents de 1,2-dicarbanions et des échanges de ligands grâce à la labilité de l'oléfine complexant l'atome de titane.
Par commodité nous utiliserons principalement la représentation de l'espèce A sous sa forme titanacyclopropane A1 dans la suite de l'exposé. Il ne faut cependant pas perdre de vue que A1 et A2 peuvent être employées de manière indifférente.
! #*! EtMgBr (3.2 éq.) R1 OH 1. Ti(OiPr)4 (1 éq.), (1éq.) Et2O, -78 to 0 ºC, 30 min. 2. H3O+ R1 OR2 O 8 exemples 74-98% Ti(OiPr)4 + 2 EtMgBr
(Schéma 11) R1 = Me, Et, nPr, iPr, nBu,
nC5H11, nC9H19, Ph R2 = Me, Et Ti OiPr OiPr 3
III. B.
La réaction de Kulinkovich
Le processus de cyclopropanation des esters décrit par le groupe de Kulinkovich en 1989 est historiquement la première transformation de cette famille à avoir été publiée.36 Cette réaction, maintenant communément dénommée « réaction de Kulinkovich »,37 a été initialement réalisée en présence d'un équivalent de tétraisopropyloxytitane (IV) et d'un excès (3 équivalents) de bromure d'éthylmagnésium (Schéma 13). Kulinkovich a, dès ses premières publications sur le sujet, formulé l'hypothèse que le titanacyclopropane 3 était un intermédiaire possible.38 En outre, il est intéressant de noter qu'en remplaçant le bromure d'éthylmagnésium par du 1,4-dibromure de butylmagnésium le complexe 3 peut également être généré. Les rendements observés sont cependant significativement réduits (Schéma 14). Cette deuxième méthode ferait intervenir un intermédiaire titanacyclopentane qui subirait ensuite un découplage réducteur.
Schéma 13
En utilisant des magnésiens plus complexes que le bromure d'éthylmagnésium Kulinkovich démontra en 1991 qu'il était possible de synthétiser des cyclopropanols 1,2-disubstitués avec une excellente diastéréosélectivité (Schéma 15).39
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36
O. G. Kulinkovich, S. V. Sviridov, D. A. Vasilevskii, T. S. Pritytskaya, Zh. Org. Khim. 1989, 25, 2244–2245; Russ. J. Org. Chem. 1989, 25, 2027–2028.
37
O. G. Kulinkovich, Chem. Rev. 2003, 103, 2597–2632. 38
O. G. Kulinkovich, S. V. Sviridov, A. I. Savchenko, Mettalloorg. Khim. 1990, 3, 881–882; Organomet. Chem. USSR 1990, 3, 450–451.
39
O. G. Kulinkovich, S. V. Sviridov, D. A. Vasilevskii, A. I. Savchenko, T. S. Pritytskaya, Zh. Org. Khim. 1991, 27, 294–298; Russ. J. Org. Chem. 1991, 27, 250–254.
! $+! (3.2 éq.) R2 OH 1. Ti(OiPr)4 (1 éq.), (1éq.) Et2O, -78 to 0 ºC, 30 min. 2. H3O+ R2 OR3 O Ti(OiPr)4 + (Schéma 11) Ti OiPr OiPr R1 MgBr R1 R1 MgBr 2 R1 (R3 = Me, Et) Me OH Me Me OH OH nC7H15 OH Ph OH Ph OH Ph 67% 78% 74% 94% 62% 26% 1. Ti(OiPr)4 (1 éq.) BrMg(CH2)4MgBr (1éq.) Et2O, 10 ºC, 80 min. 2. H3O+ R1 OMe O R1 OH 35-43% (R1 = nPr, nBu, nC5H11) Ti(OiPr)4 + BrMg(CH2)4MgBr 2 iPrOMgBr Ti OiPr OiPr Ti OiPr OiPr Ti OiPr OiPr 3 Schéma 14 Schéma 15
La même année, il établit qu’une quantité catalytique de tétraisopropyloxytitane (5-10 mol%) suffisait à l’obtention de bons rendements. Il s’avéra même possible, dans ces conditions, de réduire la quantité engagée de réactif de Grignard à deux équivalents tout en opérant à température ambiante (Schéma 16).40,41
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40
O. G. Kulinkovich, D. A. Vasilevskii, A. I. Savchenko, S. V. Sviridov, Zh. Org. Khim. 1991, 27, 1428– 1430; Russ. J. Org. Chem. 1991, 27, 1249–1251.
41
! $"! R2 O OR3 1. Ti(OiPr)4 (10% éq.) (2.1 éq.)R 1 MgBr Et2O, 20 ºC, 70 min. 2. H3O+ (R3 = Me, Et) R2 OH R1 OH Et OH nPr OH iPr OH nBu OH nC7H11 OH OH Ph OH Ph 76% 79% 91% 88% 90% 90% 74% 31% Schéma 16
Le mécanisme couramment invoqué pour rationaliser cette hydroxycyclopropanation, et conforté par des calculs approfondis (méthode DFT)42 est décrit dans le schéma 17.
Le cycle catalytique est initié par la formation d'un dialkyloxytitanacyclopropane A
généré comme nous l'avons décrit précédemment. La seconde étape consiste en la formation d'un complexe entre l'espèce A et un ester. Il s'ensuit une insertion 1,2 du groupement carbonyle de l'ester dans la liaison carbone-titane la plus dégagée du complexe pour donner l'oxatitanacyclopentane B. Cet intermédiaire se réarrange alors en cétone "-métallée C par élimination d'un groupement alcoolate. L'étape suivante, celle de formation du cyclopropane
D, est l'étape cinétiquement déterminante. Le composé C y subit une insertion 1,2 intramoléculaire. Cette dernière peut aussi bien être vue comme une addition nucléophile intramoléculaire sur la fonction cétone, assistée par un acide de Lewis. Finalement, le complexe D obtenu est un tétraalcoolate de titane qui peut jouer le rôle du Ti(OiPr)4 de départ
et réagir avec 2 équivalents d'organomagnésien pour générer une nouvelle fois un dialkyloxytitanacyclopropane, fermant ainsi le cycle catalytique. En fin de réaction, le produit se trouve principalement sous la forme d'alcoolate de magnésium E, donnant le cyclopropanol après hydrolyse du milieu réactionnel.
Il est important de noter que lors d'études récentes, Kulinkovich a montré que le mécanisme pouvait aussi être rationnalisé par le passage par des complexes de titane de type "ate".43,44
La réaction de Kulinkovich étant catalytique en titane, Corey en a développé une
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42
Y. D. Wu, Z. X. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5777-5786. 43
O. G. Kulinkovich, D. G. Kananovich, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2121-2132. 44
! $#! Ti R1 OR OR R1 Ti OR OR A1 A2 Ti(OiPr)4 R1 MgBr 2 Me R1 Ti R1 OR OR R2 O OMe O Ti R1 R2 OMe RO OR R2 O OMe O Ti R1 R2 RO OR OMe R2 O R1 Ti OR OR OMe R2 OMgX R1 H3O+ R2 OH R1 B C D R1 MgBr 2 E
version asymétrique grâce à l'utilisation d'un catalyseur chiral.45 Des excès énantiomériques pouvant atteindre 78% ont été obtenus en recourant à un ligand de type Taddol (Schéma 18).
Nous ne détaillerons pas ici les différentes avancées décrites depuis la découverte de cette réaction afin de nous concentrer sur une de ses variantes tirant elle aussi partie du caractère 1,2-dicarbanionique des titanacyclopropanes et permettant d'accéder à des aminocyclopropanes au départ d'amides carboxyliques.
Schéma 17
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45
! $$! O Ti O O O Ar Ar Ar Ar Ar Ar Ar Ar O O O O Ti(OR*)4 = ; Ar = CF3 CF3 O OEt 1. Ti(OR*)4 (0.3-1 éq.) (2.2 éq.)Ph MgBr Et2O, 20 ºC, 2 h 2. H3O+ Ph OH 64-72% 70-78% ee Schéma 18
! $%! R1 MgBr 1. Ti(OiPr)4 (1 à 3 éq.), (1 éq.)R2 N O R3 R3 THF, -78 ºC à 20 ºC ou au reflux 2. H3O+ R1 N R2 R3 R3 Ti R1 OiPr OiPr A 20-76%
III. C.
La réaction de Kulinkovich-de Meijere
III.C.1. Découverte et mécanisme
La cyclopropanation d'amides carboxyliques dans des conditions similaires à celles de la réaction de Kulinkovich est connue depuis 1996 avec la publication de Chaplinski et de Meijere.46 Depuis, plusieurs revues traitant du sujet ont été publiées.47,48,49,50 Cette transformation, parfois appelée réaction de Kulinkovich-de Meijere, est l'une des plus générales pour la préparation d'aminocyclopropanes et son utilité à été prouvée par un grand nombre d'applications.
Armin de Meijere décrit donc une méthode de préparation de N,N-dialkylcyclopropylamines au départ d'amides carboxyliques adaptée de la réaction de Kulinkovich. Le mode opératoire d'origine décrivait l'addition successive de Ti(OiPr)4 et
d'amide carboxylique de départ sur une solution de magnésien dans le THF à -78 ºC suivie d'une augmentation de température (Schéma 19).
Schéma 19
Plus largement utilisée aujourd'hui, une seconde procédure, déjà décrite dans la publication originale, consiste à additionner le magnésien sur une solution de Ti(OiPr)4 et
d'amide carboxylique dans le THF (Schéma 20). C'est cette seconde méthode que nous avons !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
46
V. Chaplinski, A. de Meijere, Angew. Chem. 1996, 108, 491–492; Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 413–414.
47
O. G. Kulinkovich, A. de Meijere, Chem. Rev. 2000, 100, 2789–2834. 48
O. G. Kulinkovich, Izv. Akad. Nauk, Ser. Khim. 2004, 1022–1043; Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2004, 53, 1065–1086.
49
A. de Meijere, S. I. Kozhushkov, A. I. Savchenko, J. Organomet. Chem. 2004, 689, 2033–2055. 50
! $&! R2 N O R3 R3 1. Ti(OiPr)4 (1.1 éq.) (2.5 éq.) THF, 20 ºC à 45 ºC 2. H3O+ R1 MgBr R1 N R2 R3 R3 N N Bn Bn N N O 73% 69% 74% 74%
utilisée pour les travaux présentés dans ce manuscrit.
Schéma 20
Qu'en est-il du mécanisme de cette variante? En général, cette réaction ne présente qu'une faible diastéréosélectivité et ne peut être réalisée de manière catalytique, ce qui la différencie de la cyclopropanation des esters. Les premières étapes élémentaires de ces deux réactions sont identiques avec la formation d'un dialkyloxytitanacyclopropane A
(Schéma 21). Comme dans le cas des esters, la coordination de l'amide carboxylique et du complexe métallique est suivie d'une insertion 1,2 du groupe carbonyle dans la liaison carbone-titane la moins substituée, ce qui permet la formation d'un oxatitanacyclopentane F. La fragmentation de cet intermédiaire, aidée par le doublet non liant de l'azote, conduit à la formation d'un zwitterion G. Enfin, l'attaque nucléophile de la dernière liaison Csp3-titane sur la fonction iminium permet la formation intramoléculaire d'une liaison carbone-carbone.51 En outre, il a été montré que lors de cette étape, on observait une inversion de configuration.52,53 Les faibles diastéréosélectivités néanmoins observées peuvent s'expliquer par la nature acyclique du complexe intermédiaire G. En effet, les différences d'énergie entre les conformères de G conduisant respectivement aux produits Z et E sont trop faibles pour engendrer une sélectivité significative.
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51
A. de Meijere, C. M. Williams, A. Kourdioukov, S. V. Sviridov, V. Chaplinski, M. Kordes, A. I. Savchenko, C. Stratmann, M. Noltemeyer, Chem. Eur. J. 2002, 8, 3789-3801.
52
N. Ouhamou, Y. Six, Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 3007-3009. 53
! $'! Ti R1 OiPr OiPr R1 Ti OiPr OiPr A1 A2 Ti(OiPr)4 R1 MgBr 2 Me R1 R2 N O R3 R3 O Ti R1 PrOi OiPr R2 N R3 R3 F Ti R2 N R1 R3 R3 O iPrO OiPr G R1 N R2 R3 R3 Ti O iPrO iPrO " " Schéma 21
Dans les conditions réactionnelles classiques de Kulinkovich-de Meijere, le Ti(OiPr)4
doit être utilisé en quantité stœchiométrique si l'on veut obtenir des rendements convenables. Cette nécessité peut sans doute s'expliquer par le fait que l'oxyde de diisopropyloxytitane issu de la réaction ne peut agir avec autant d'efficacité que le Ti(OiPr)4 de départ. L'équipe de de
Meijere a supposé qu'une oligomérisation en espèces peu solubles pouvait être à l'origine de ce phénomène. Le problème a depuis été partiellement résolu. En effet, l'ajout de chlorure de triméthylsilane permettrait de convertir le Ti(O)(OiPr)2 en une espèce du titane(IV) plus
soluble, offrant ainsi à la réaction un nombre plus important de cycles catalytiques. En particulier, des aminocyclopropanes chiraux peuvent être obtenus avec des rendements satisfaisants en utilisant des catalyseurs de titane(IV) chiraux énantiomériquement purs (Schéma 22). Ces exemples prometteurs représentent une étape importante vers le développement de réactions de Kulinkovich-de Meijere catalytiques et asymétriques. Notons enfin que les excès énantiomériques restent plus élevés en version stœchiométrique.49
! $(! H O N Bn Bn Ti(OR*)4 (0.25 éq.) Me3SiCl (1 éq.) MgBr (7éq.) THF, 20 ºC N Bn Bn N Bn Bn 51-59% (46-56% ee) 7-8% (ee non déterminé)
Ti(OR*) 4 = O Ti O O O Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph O O O O O Ti O O O Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph O O O O tBu tBu ou OH Ph Ph O OEt 1. Ti(OiPr)4 (0.05 éq.) EtMgBr (2.0 éq.) Et2O, reflux 2. H3O+ 42% OH traces Ti OiPr OiPr Ti OiPr OiPr Ph Ti Ph OiPr OiPr Ph Ti OiPr OiPr Schéma 22
III.C.2. Echange de ligands avec des oléfines
Kulinkovich a été le premier à mettre en évidence la possibilité de réaliser des échanges de ligands à partir des titanacyclopropanes.54 Il a ainsi montré que la cyclopropanation de l'acétate d'éthyle dans les conditions de la réaction de Kulinkovich et en présence de styrène ne conduit pas au 1-méthylcyclopropanol attendu, mais au (E)-1-méthyl-2-phénylcyclopropanol, incorporant une unité de styrène (Schéma 23). Dans ce cas, l'équilibre de la réaction d'échange de ligands est déplacé vers la formation du titanacyclopropane le plus substitué en raison de la volatilité de l'éthylène.
Schéma 23
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54
O. G. Kulinkovich, A. I. Savchenko, S. V. Sviridov, D. A. Vasilevski, Mendeleev Commun. 1993 3, 230-231.
! $)! TIPSO R1 N O R2 R2 (1.5 éq.) (1 éq.) 1. Ti(OiPr)4 ou ClTi(OiPr)3 (1 éq.) cC5H9MgCl (4.5 éq.) THF, 20 ºC 2. H2O TIPSO R1 N R2 R2 TIPSO N 68% dr 86 : 14 TIPSO N 56% dr 84 : 16 TIPSO N 69% dr 88 : 12 TIPSO N 79% dr 86 : 14 Ti OiPr OiPr TIPSO Ti TIPSO OiPr OiPr 4 5 ClTi(OiPr)3 2 MgCl Ti iPrO iPrO C5H10
Cette découverte importante a permis d'accéder à des cyclopropanols davantage fonctionnalisés en faisant l'économie de la préparation du magnésien correspondant dont au moins deux équivalents devraient être engagés dans la réaction pour obtenir de bons rendements.
Cette méthode d'échange de ligand est également applicable dans le cas de la synthèse d'aminocyclopropanes à partir d'amides carboxyliques tertiaires. Ainsi, l'équipe de Cha55 a montré que les cyclopropanes provenant d'un couplage alcène-amide pouvaient être préparés à partir d'une procédure assez simple et avec des rendements de convenables à très bons. Pour ce faire, il suffit d'ajouter lentement du chlorure de cyclopentylmagnésium (4.5 éq.) à une solution d'amide (1 éq.), d'oléfine (1.5 éq.) et de titane(IV) dans le THF (Schéma 24). Le titane(IV) peut aussi bien être du Ti(OiPr)4 que du ClTi(OiPr)3. Le chlorure de
cyclopentylmagnésium est quant à lui choisi parce que le titanacyclopropane correspondant 4
peut facilement réaliser des échanges de ligands. L'équilibre entre les deux titanacyclopropanes sera déplacé vers la formation de 5, dans le sens d'une diminution de la tension de cycle. Enfin, tout comme son homologue sans échange de ligand, cette réaction est modérément diastéréosélective.
Schéma 24
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55
! $*! N N N Bn Trt R N N Trt N Bn R NMe2 N R1 R1 NMe2 ClTi(OiPr)3 cC5H9MgBr THF DMF ou dipropylformamide
R = OTBS, F, Cl, OMe, NEt R1 = Me, nPr 12 exemples, 31-78% ClTi(OiPr)3 cC5H9MgBr THF DMF, 52% 1. ClTi(OiPr)3 cC5H9MgBr THF, DMF 2. HCl, MeOH, 90%
Une des grandes forces de cette réaction de cyclopropanation réside dans sa faculté de tolérer la présence de divers groupes fonctionnels, à la fois sur l'oléfine et sur l'amide. Le groupe de Madeleine Joullié a notamment appliqué cette réaction à la synthèse d'analogues de neurotransmetteurs à structures contraintes (Schéma 25).56
Il est important de noter que, dans ces conditions réactionnelles, la cyclopropanation des esters comme des amides carboxyliques est possible. Une étude concernant la réactivité relative de ces deux fonctions vis-à-vis du titanacyclopropane a été menée par Cha. D'une manière générale, les esters réagissent plus vite que les amides. Ainsi, lorsqu'un ester et un amide sont engagés dans la réaction de cyclopropanation, le cyclopropanol est obtenu de façon très majoritaire par rapport à l'aminocyclopropane. Cette réactivité est toutefois fonction des substituants présents sur les deux substrats en compétition. Il est ainsi possible de modifier cette tendance grâce à l'introduction de groupements encombrés sur l'ester (Schéma 26).57
Schéma 25
Dans le cas d'échanges de ligands avec des oléfines disubstituées, les rendements de cyclopropanation sont généralement faibles. Cependant, la réaction reste efficace avec des
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56
C. A. Faler, M. M. Joullié, Org. Lett. 2007, 9, 1987-1990. 57
! %+! O OEt O NMe2 O OEt O NMe2 OTIPS HO H OTIPS cC5H9MgCl ClTi(OiPr)3 NMe2 H OTIPS OTIPS cC5H9MgCl ClTi(OiPr)3 78% HO H OTIPS NMe2 H OTIPS 81% 0% (2 : 1) N Bn H N O Bn Bn H N O Bn Bn 1. MeTi(OiPr)3 (1.1 éq.) cC6H11MgBr (2.3 éq)
THF, 20 ºC, puis reflux, 15 min. 2. H2O 87% 1. MeTi(OiPr)3 (1 éq.) cC6H11MgBr (2.5 éq) THF, 20 ºC, 12h 2. H2O 43% N Bn N Bn Bn H H H N Bn Bn N Boc H N O Bn Bn 1. MeTi(OiPr)3 (1.2 éq.) cC6H11MgBr (2 éq) THF, 20 ºC, 16h 2. H2O 50% N Boc N Bn Bn CO2tBu CO2tBu 95% ee 95% ee
cycloalcènes contraints, et elle permet ainsi d'accéder à des motifs bicycliques particulièrement intéressants (Schéma 27).51
Schéma 26
! %"! H N O Bn Bn 1. MeTi(OiPr)3 (1.1 éq.) cC6H11MgBr (1.2 éq) THF, 0 à 20 ºC, 26h 2. H2O 26% N Bn Bn dr 67 : 22 : 11 H N O Bn Bn 1. MeTi(OiPr)3 (1.1 éq.) cC6H11MgBr (1.2 éq) THF, 0 à 20 ºC, 26h 13% N Bn Bn dr 50 : 47 : 3 2. H2O R1 R2 R3 Ti OiPr OiPr R1 R2 R3 Ti iPrO OiPr Ti R1 R3 R2 iPrO OiPr R1 R2 R3 Ti OiPr iPrO Ti O R1 R3 R2 N iPrO OiPr R4 R4 Ti N R2 R3 O iPrO OiPr R1 R4 R4 R1 N R3 R2 R4 R4 H N O R4 R4 H H' I 6 Schéma 27 (suite)
Les diènes conjugués possédant une oléfine terminale représentent une catégorie particulière de substrats. En effet, l'échange de ligands avec ce type de composés conduit à des complexes de titane assez stables. Il est probable que les deux titanacyclopropanes H et
H' peuvent être formés, tout comme le titanacyclopropane I, ces trois espèces étant en équilibre. De manière intéressante, la régiosélectivité s'effectue sur l'oléfine la plus substituée. Pour expliquer ce phénomène, il possible de supposer d'une part que le titanacyclopropane H, pour lequel l'encombrement stérique autour du titane est le plus faible, prédomine et d'autre part qu'il réagira avec l'amide comme une espèce allyl-titane, c'est à dire avec une transposition allylique. En conséquence, cette réaction permet d'accéder à des aminocyclopropanes dont le degré de substitution est inhabituel pour des produits issus de la réaction de Kulinkovich-de Meijere (Schéma 28).58,59
Schéma 28
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58
C. M. Williams, V. Chaplinski, P. R. Schreiner, A. de Meijere, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7695-7698.
59
! %#! N O OMe OTIPS N TIPSO OMe ClTi(OiPr)3 (1.5 éq.), c-C5H9MgCl (4 éq.) THF, 20 ºC 90% H N O Bn Bn [6] 56% NBn2 dr 73 : 27 H N O Bn Bn [6] 59% NBn2 dr > 98 : 2 H N O Bn Bn [6] 64% NBn2 dr 84 : 16 H N O Bn Bn [6] 54% NBn2 dr 38 : 38 : 24 Schéma 28 (suite)
Néanmoins, il est important de garder à l'esprit que dans le cas général de polyènes non conjugués, c'est l'alcène le moins substitué qui procédera à l'échange de ligands (Schéma 29).60
Schéma 29
III.C.3. Version intramoléculaire de la réaction de
Kulinkovich-de Meijere
La réaction de Kulinkovich-de Meijere intramoléculaire (i.e. amide et oléfine sont portés par une seule et même molécule) avec échange de ligands est une méthode de choix pour la synthèse d'aminocyclopropanes bicycliques. Deux types d'amides peuvent être utilisés comme réactif : soit un N,N-dialkylalcénamide 7 soit un N-alcènyl-N-alkylamide 8. Les
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60
! %$! O N R1 R1 N R1 R1 Ti OiPr OiPr 6 Ti OiPr OiPr 4 O R2 N R1 N R2 R1 ou Ti OiPr OiPr 6 Ti OiPr OiPr 4 ou 7 8 TIPSO TIPSO CONR2 OTIPS CONR2 cC5H9MgCl ClTi(OiPr)3 THF cC5H9MgCl ClTi(OiPr)3 THF TIPSO NR2 TIPSO NR2 OTIPS R = Et, 52% R = Bn, 78% R = Et, 71% R = Bn, 83%
produits bicycliques obtenus possèdent respectivement une fonction amine exocyclique et endocyclique (Schéma 30).53
Schéma 30
1. Amines exocycliques
La version intramoléculaire de la réaction de Kulinkovich-de Meijere permet d'accéder à des structures polycycliques complexes et par conséquent s'avère être une méthode particulièrement attractive pour la synthèse de molécules naturelles. Cha a notamment exploité cette voie pour la préparation de tricycles hautement fonctionnalisés (Schéma 31).61 En outre, il est intéressant de noter que plus la fonction amide est encombrée, plus l'attaque directe du magnésien sur le groupement carboxyle est défavorisée, augmentant ainsi les rendements de cyclisation.
Schéma 31
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61
! %%! Ar NMe2 N O Bn cC5H9MgCl ClTi(OiPr)3 THF, TA N Ar Bn Me2N N Ar Bn Me2N 3 : 1
Ar = phényle, 4-hydroxyphényle, indole
78-83% N R4 R3 n O N R1 R2 cC6H11MgBr MeTi(OiPr)3 THF, 20 ºC, 12h N R4 N n R2 R1 R3 N R4 N n R2 R1 R3 R1, R2 = Bn, Me R3 = Bn, Me, Boc R4 = TBDMSOCH2, H 7 exemples, 43-89% N NBn2 O cC6H11MgBr MeTi(OiPr)3 THF, 20 ºC, 12h N NBn2 79% N NBn2 O cC 6H11MgBr MeTi(OiPr)3 THF, 20 ºC, 12h N NBn2 70% N NBn2
Cette aminocyclopropanation intramoléculaire a particulièrement été étudiée pour la synthèse de diamines bicycliques, composants importants de molécules biologiquement actives (Schéma 32).62,63,64
Schéma 32
2. Amines endocycliques
À ce jour, peu d'équipes ont étudié les réactions de Kulinkovich-de Meijere en version intramoléculaire conduisant à des cyclopropylamines bicycliques comportant une amine endocyclique en ! du cyclopropane.
A. de Meijere s'est penché sur la réactivité des formamides intégrant dans leur structure une double liaison terminale (Schéma 33).65
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62
B. Cao, D. Xiao, M. M. Joullié, Org. Lett. 1999, 1, 1799-1801. 63
M. Gensini, S. I. Kozhushkov, D. S. Yufit, J. A. K. Howard, M. Es-Sayed, A. de Meijere, Eur. J. Org. Chem. 2002, 2499-2507.
64
M. Gensini, A. de Meijere, Chem. Eur. J. 2004, 10, 785-790. 65
! %&! N Bn H O N Bn H O N Bn H O N Bn H O N Bn H O N Bn H O N Bn N Bn N Bn N Bn N Bn N Bn Ti(OiPr)4 (1.1 éq.) cC6H11MgBr (3.3 éq.) THF, 25 ºC, 24h idem idem idem idem Ti(OiPr)4 (1.1 éq.) cC6H11MgBr (3.3 éq.) THF, 25 ºC, 24h 84% 82% (75 : 25) 77% (89 : 11) 74% (91 : 9) 85% (83 : 17) 67% nBuO N H O nBuO N Ti(OiPr)4 (1.7 éq.) cC5H9MgCl (4.5 éq.) THF, 20 ºC, 15 min. 42% Schéma 33
Notre équipe s'est également intéressée à ce type de réactions et à l'exploitation des cyclopropylamines alors obtenues (Schéma 34).52,66,67,68
Schéma 34
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66
C. Madelaine, Y. Six, O. Buriez, Angew. Chem. 2007, 119, 8192-8195; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8046-8049.
67
L. Larquetoux, N. Ouhamou, A. Chiaroni, Y. Six, Eur. J. Org. Chem. 2005, 4654-4662. 68
! %'! N H N O N H N Ti(OiPr)4 (1.5 éq.) cC5H9MgCl (4 éq.) THF, 20 ºC, 10 min. 93% nBuO N H O H N N O nBuO N Ti(OiPr)4 (1.7 éq.) cC5H9MgCl (4.5 éq.) THF, 20 ºC, 15 min. 42% H N N 1. n-BuLi (1.1 éq.), THF, -78 ºC 2. Me3SiCl (1.1 éq.), -78 à 20 ºC 3. Ti(OiPr)4 (1.5 éq.) cC5H9MgCl (4.5 éq.) THF, 20 ºC, 10 min. N OTBS Ph 68% Ti(OiPr)4 (1.5 éq.) cC5H9MgCl (4 éq.) Et2O, 20 ºC, 15 min. 38% (68 : 32) N Ph O OTBS Schéma 34 (suite)
Comme nous l'avons vu, la cyclopropanation de Kulinkovich-de Meijere est un moyen efficace pour accéder à des motifs aminocyclopropane utiles en synthèse. À ce jour, il n'en existe pas de version catalytique, ce qui limite le développement d'une variante asymétrique.
Les cyclopropylamines préparées peuvent être intégrées à des structures plus complexes, mais peuvent également être mises en jeu dans diverses transformations chimiques. Dans la suite du manuscrit, une partie dévolue à certaines de ces transformations nous permettra de mettre en avant l'intérêt des aminocyclopropanes en tant qu'intermédiaires de synthèse.
! %(! H2N H N O CO2H H N O O O H
IV.
Exemples de transformation de cyclopropylamines
La structure originale des cyclopropylamines permet d'envisager plusieurs types de réactivité pour ces composés.69 Cette réactivité fut d'abord étudiée par les biochimistes, les cyclopropylamines étant impliquées dans des processus d'inactivation du cytochrome P-450 et des monoamines oxydases.70 On trouve néanmoins dans la littérature de nombreuses utilisations d'aminocyclopropanes en tant qu'intermédiaires de synthèse vers des produits naturels ou des molécules présentant une activité biologique potentielle, comme la
Belactosine A (Figure 10) qui possède une activité antitumorale.71 Cependant, dans la majorité de ces synthèses, le cyclopropane est conservé tout au long de la séquence réactionnelle.
Figure 10 : Belactosine A
Nous ne traiterons dans ce chapitre que des exemples dans lesquels le cyclopropane joue un rôle relais, c'est à dire qu'il n'est pas conservé lors de la réaction. L'ouverture de ce dernier peut se faire suivant différents mécanismes, cependant l'une des voies les plus couramment invoquées met en jeu un intermédiaire zwitterionique. C'est dans ce cas le doublet non liant de l'azote qui permet l'ouverture du cyclopropane. Cette transformation est notamment facilitée par la présence d'un groupement électro-attracteur en position " de l'atome d'azote qui stabilisera la charge négative (Schéma 35). Le zwitterion obtenu peut alors entrer en jeu dans diverses réactions.
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69
E. Vilsmaier, dans The Chemistry of the Cyclopropyl Part 2; Patai, S.; Rappoport, Z., Eds.; John Wiley & Sons, Chichester, 1987, 1341-1454.
70
R.P. Hanzlik, R.H. Tullman, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2048-2052. 71
! %)! R2N E NHR2 E E = groupement électro-attracteur Schéma 35
Dans la suite de ce chapitre, nous nous intéresserons plus particulièrement à quatre transformations d'aminocyclopropanes classées par type d'intermédiaire réactionnel. Dans un premier temps, nous examinerons certaines des réactions pour lesquelles l'espèce la plus réactive après ouverture du cyclopropane est un immonium. Nous étudierons ensuite le cas de l'ylure d'azométhine (addition 1,3-dipolaire) puis celui de l'énamine avant de finir par celui du radical cation (formation d'endoperoxydes). Ce dernier, particulièrement intéressant, illustre une voie qui ne met pas en jeu d'intermédiaire zwitterionique.
! %*! Ph N ! Ph N MeOH Ph N Me2NH Ph NMe2 Ph NMe2 NMe2 Me2NH - H+ H+ - Me2NH Me2NH Ph NMe2 MeOH - H+ Ph NMe2 OMe Me2NH MeOH Ph NMe2
IV. A.
Passage par un intermédiaire immonium
Dès 1962, l'équipe de Zirkle a observé l'ouverture du motif cyclopropane de cyclopropylamines tertiaires par le méthanol en présence d'une amine secondaire (Schéma 36).72
Schéma 36
L'abstraction d'un proton du solvant par le zwitterion formé au cours de la réaction conduit à un immonium en équilibre avec l'énamine correspondante. En présence de diméthylamine, l'équilibre est déplacé vers la formation de l'énamine, ou d'un dérivé gemdisubstitué qui permet lui aussi d'accéder à l'énamine.
Sans l'ajout de cette deuxième amine, l'énamine s'additionne sur l'immonium pour donner un nouvel immonium qui peut à nouveau réagir avec l'énamine, etc..., ce qui conduit à des produits de polymérisation.
Les auteurs rapportent également l'ouverture du cyclopropane lors de la réduction de
trans-cyclopropylamines primaires et secondaires par l'hydrure d'aluminium et de lithium
(Schéma 37). Une première étape de déprotonation de l'amine est envisagée, cette hypothèse étant confortée par la stabilité de la trans-N,N-diméthyl-2 phénylcyclopropanamine dans les mêmes conditions.
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72
! &+! Ph NH2 1. LiAlH4, Et2O, ! 2. H2O 85% Ph NH2 Ph NH Li Ph N H Ph N 1. LiAlH4, Et2O, ! 2. H2O 1. LiAlH4, Et2O, ! 2. H2O Rendement non rapporté Ph NH2
pas de réaction observée
N H N N H N PhCl, !, 11 h 67% PhCl, !, 11 h 54% N H N N H N cis/trans = 41 : 59 trans Schéma 37
Plus récemment, notre équipe s'est intéressée au devenir potentiel de certaines cyclopropylamines aromatiques qui, sous l'effet de la chaleur, peuvent prendre part à des substitutions électrophiles aromatiques et permettre l'obtention de systèmes polycycliques. Parmi les différents réactifs, les meilleurs résultats furent obtenus à partir de dérivés indoliques ou phénoliques comme l'illustre le schéma 38.73
Schéma 38
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73
! &"! N H N N HO PhCl, !, 24 h 26% PhCl, !, 4 h 49% N H N N HO cis/trans = 45 : 55 cis N HO HO N N H HO N HO ! formation d'un immonium substitution électrophile aromatique ré-aromatisation H+ -H+ Schéma 38 (suite)
La disparité obtenue quant à la diastéréosélectivité de la réaction pourrait être expliquée par la réversibilité du processus de cyclisation et par une interconversion possible entre les deux diastéréoisomères, le diastéréoisomère cis étant le produit cinétique.
Le schéma 39 illustre un mécanisme possible pour ces différentes transformations.
Schéma 39
Sous l'effet de la chaleur et de traces d'acide, et avec l'aide du doublet non liant de l'azote, on peut observer l'ouverture de la cyclopropylamine et la formation d'un ion immonium. Ce dernier, de par son électrophilie, participe à la substitution aromatique, directement suivie d'une ré-aromatisation qui conduit au composé tricyclique final. Ce mécanisme est évidemment transposable aux quatre exemples présentés ci-dessus.
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cyclopropylamines en tant que précurseurs d'ions immonium pouvant ensuite participer à des réactions de Friedel-Crafts intramoléculaires. Il est intéressant de noter que les structures polycycliques ainsi obtenues possèdent toutes un centre benzylique quaternaire en jonction de cycle. À l'aide de méthodes standards, la création de tels centres n'est pas aisée. En effet, des méthodes indirectes furent développées, comme l'addition d'un excès de méthyllithium sur l'ion immonium obtenu en fin de réaction de Bischler-Napieralski.74 En outre, dans les réactions de Pictet-Spengler, il est possible d'utiliser certaines cétones à la place d'aldéhydes,75 mais cette possibilité est essentiellement limitée à une minorité de composés comme les dérivés de l'acide pyruvique.76
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74
Z. Czarnocki, D. Suh, D. B. MacLean, P. G. Hultin, W. A. Szarek, Can. J. Chem. 1992, 70, 1555-1561.
75
N. Carrasco, A. Urzúa, B. K. Cassels, J. Org. Chem. 1973, 38, 4342-4343. 76
(a) G. Hahn, K. Stiehl, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1936, 69, 2627–2654; (b) K. Narayanan, L. Schindler, J. M. Cook, J. Org. Chem. 1991, 56, 359–365.
! &$! N O Ph O N tBuO2C ApTS (10%) PhCl PhN N tBuO2C O O PhN N tBuO2C O O Ph N O O 130 ºC, 60 min. Micro-ondes 250W, 140 ºC, 10 min. 53% 64% 50 : 50 75 : 25 N E ! H+ cat. N E Z N Z E Ylure d'azométhine E = groupement électroattracteur 9
IV. B.
Cycloadditions 1,3-dipolaires
Comme nous l'avons vu au chapitre précédant, notre équipe a mis au point une méthode permettant d'obtenir des tétrahydroisoquinoléines et des tétrahydro-"-carbolines (ou tryptolines) à partir d'aminocyclopropanes bien choisis. Ces transformations, accomplies dans des conditions thermiques, se réalisent via la formation probable d'un ion immonium.
L'équipe a alors émis l'hypothèse que des cyclopropylamines possédant un groupement électroattracteur en ! de l'azote (9) pourraient, dans des conditions similaires, conduire à des ylures d'azométhine (Schéma 40).77,78
Schéma 40
Comme supposé, les cyclopropylamines du type 9, par l'intermédiaire de l'ylure d'azométhine, ont pu réagir avec des dipolarophiles dans des condition thermiques. En outre, la formation de produits secondaires a pu être minimisée et les rendements optimisés sous irradiation micro-ondes (Schéma 41).79
Schéma 41
Deux exemples supplémentaires de réactions sous irradiations micro-ondes sont proposés dans le schéma 42. Il est important de remarquer que la diastéréosélectivité de ces
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77
F. Kröhnke, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1935, 68, 1177-1195. 78
P. N. Confalone, E. M. Huie, J. Org. Chem. 1983, 48, 2994-2997. 79
! &%! EtO2C CO2Et N tBuO2C ApTS (2%), PhCl ! (250W), 140 ºC, 10 min. 87% N EtO2C EtO2C tBuO2C 4 diastéréoisomères 59 : 15 : 14 : 12 N O Ph O tBuO2C N PhN N tBuO2C O O ApTS (2%), PhCl ! (250W), 140 ºC, 10 min. 83% 2 diastéréoisomères 52 : 48
réactions est plutôt satisfaisante. En effet, compte tenu du nombre de centres formés, il est théoriquement possible d'obtenir huit diastéréoisomères. Dans le cas le moins favorable, seuls quatre de ces isomères sont observés.
