Biologie du vieillissement cellulaire

Texte intégral

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-CARABINS DE BORDEAUX–

RONÉOS DFGSM2 – 2020/2021

Enseignant

: Dabernat

Date

: 17/02/2020

Ronéistes

:

Horaire

: 16h - 18h – Montuclard Alexandra (alexandra.montuclard@etu.u-bordeaux.fr) – Sicot Julie (julie.sicot@etu.u-bordeaux.fr)

UE : BIOPATHOLOGIE MOLECULAIRE, CELLULAIRE ET TISSULAIRE

Biologie du vieillissement cellulaire

Table des matières

I. Introduction... 1

II. Définition... 3

III. Origine de la sénescence cellulaire et ses caractéristiques ... 4

IV. Origine de la sénescence tissulaire ... 5

A. Sénescence induite par modification du génome ... 5

B. Sénescence induite par d’autres mécanismes ... 8

V. Restreindre la sénescence cellulaire ... 11

A. Restriction calorique et effets sur la sénescence ... 12

B. Comment les modes de vie améliorent le vieillissement cellulaire ... 12

C. Effet du traitement par rapamycine ... 13

VI. Mise en évidence de la sénescence ... 13

Exemple du diabète : comment des comorbidités amplifient la réaction de sénescence ... 14

VII. Conclusion ... 14

Ce cours porte sur les mécanismes cellulaires du vieillissement.

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I. Introduction

Dans les pays occidentaux, on peut observer qu’une personne de 40 ans à 1 chance sur 4 d’atteindre l’âge de 87 ans et 1 chance sur 10 d’atteindre l’âge de 102 ans. Cela donne une chance d’environ 15% d’atteindre l’âge de 100 ans (ces chiffres ne tiennent pas compte de la crise du Covid).

Il faut noter aussi que sur ce graphique américain, on place l’âge de la retraite à presque 70 ans. On n’est pas loin d’atteindre cet âge en France également.

L’amélioration des conditions d’hygiène et la diminution de la morbidité ont allongé la durée de vie chez l’Homme. De plus en plus, plutôt que la longévité globale, on commence à prendre en compte l’espérance de vie sans incapacités, ce qui change la donne aussi bien pour les hommes que pour les femmes. De plus l’espérance de vie a triplé en France depuis 1740.

L’espérance de vie humaine est donc assez grande.

De plus, il a été montré que pour certaines espèces, il y a un avantage évolutif à avoir des individus vieux dans le groupe.

Cette étude, qui a été publiée dans Science, a montré comment les vieilles femelles éléphants expérimentées sont essentielles aux capacités reproductrices des jeunes femelles, car elles possèdent une connaissance sociale augmentée et leur élimination par les braconniers menace toute l’espèce.

Ces constatations s’opposent à la théorie reproductive, c’est-à-dire la sénescence rapide, qui considère que l’espérance de vie doit être suffisamment longue pour permettre la perpétuation de l’espèce.

Ici chez l’éléphant, même si les femelles dépassent largement le stade où elles sont en capacité de reproduction, nous avons quand même besoin de ces femelles pour perpétuer l’espèce.

Alors que les biologistes démontrent inlassablement que les modes d’action cellulaires centraux sont partagés d’une espèce à l’autre, nous pouvons observer sur ce diagramme qu’à l’échelle de l’organisme entier, l’espérance de vie est très variable. Les différentes espèces animales se comportent selon 3 schémas :

- la sénescence rapide, se caractérise par une reproduction unique et une involution très rapide après la maturité sexuelle (ex.: saumon ou pieuvre)

-la sénescence graduelle, s’accompagne d’une diminution progressive du potentiel de fertilité, telle qu’elle est observée chez les mammifères et les oiseaux. Dans ces espèces, la longévité diminue avec le potentiel reproductif et l’activité métabolique, mais augmente cependant avec les capacités de réparation de l’ADN et la taille de l’animal au sein d’une classe donnée.

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-la sénescence négligeable, est associée à une fertilité croissante après la maturité et cela presque jusqu’à la mort (ex: tortue, crustacé et certains poissons). La longévité augmente en même temps que le potentiel reproductif.

Il semblerait aussi que les espèces les plus grandes en termes de masse corporelle ont une espérance de vie plus grande. En effet, elles ont un métabolisme plus lent que les petites espèces.

D’autres corrélations ont montré que le rythme cardiaque est inversement proportionnel à l’espérance de vie et que les mammifères semblent avoir le même nombre total de battements cardiaques. Il se pourrait donc que le rythme cardiaque conditionne l’espérance de vie, avec un nombre de battements cardiaques similaires pour chaque espèce.

Nous allons voir que la biologie nous apprend que la longévité animale n’est pas une donnée fixe, mais

qu’elle est modulable en fonction des conditions expérimentales.

Voici les questions biologiques intéressantes :

• Pourquoi vieillit-on?

• Quels sont les processus cellulaires et moléculaires du vieillissement?

• Qu’apporte l’étude du vieillissement à la compréhension de ce processus?

• Y a-t-il des marqueurs biologiques du vieillissement?

• Comment évoluent les paramètres biologiques avec l’âge?

II. Définition

Premièrement, le vieillissement cellulaire et tissulaire est naturel. On peut appeler également ça le processus de sénescence. Ce sont des processus moléculaires, histologiques et physiologiques qui accompagnent l’avancée en âge.

Ces processus s’accompagnent d’une diminution du nombre de cellules par une diminution de la vitesse de prolifération, puis l’arrêt de la prolifération et enfin la mort de ces cellules. Cela s’accompagne également d’un dérèglement du fonctionnement des cellules restantes par leur structure, leurs fonctions, mais également la composition cellulaire du tissu.

Ces processus physiologiques sont à distinguer des lésions pathologiques (cancer, infarctus…).

On peut ainsi considérer que le cycle de vie d’une cellule concerne sa croissance, sa reproduction puis elle subit un vieillissement cellulaire qui aboutit à une perte de fonctions cellulaires intrinsèques (division, transport…). Ces cellules deviennent alors plus susceptibles à la mort cellulaire et sont éliminées. Ce phénomène de sénescence concerne toutes les cellules, qu’elles soient germinales, somatiques ou souches.

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Il existe 2 types de sénescences :

- Pour une cellule en division, la sénescence va être accompagnée d’un stress mitotique, qui va induire un « stress induit par la prémature sénescence » (SIPS) ou « oncogene induced sénescence » (OIS) et cela peut s’accompagner d’une sénescence réplicative.

- Pour une cellule post-mitotique, elle rentre en sénescence par perte de fonction, en accumulant des dommages (ex: stress du Réticulum endoplasmique, dommage de l'ADN mitochondrial à cause des espèces réactives de l’O2…).

Dans les 2 cas, ces atteintes portent des dommages au niveau de l’ADN nucléaire et mitochondrial, ce qui favorise la sénescence. Les voies de réponses de dommages à l’ADN sont similaires.

III. Origine de la sénescence cellulaire et ses caractéristiques

Dans l’organisme jeune, les phénomènes de régénération tissulaire sont actifs et fonctionnels. Ils participent à la régénération des dommages.

Une étape d’induction de la sénescence peut être nécessaire, suivie d’une réaction sécrétoire particulière des cellules sénescentes, appelées SASP (senescence associated secretory phenotype), qui libèrent des cytokines pro-inflammatoires dans la zone lésée ou sénescente.

Cette réaction inflammatoire induit à son tour l’élimination des cellules sénescentes. Par la suite, une régénération aboutit à la formation d’un tissu sain.

Chez l’individu âgé, les différentes étapes qui mènent à la régénération tissulaire peuvent être dysfonctionnelles, ce qui aboutit au vieillissement tissulaire, c’est-à-dire à l’accumulation de cellules sénescentes qui ne sont plus éliminées (= défaut d’élimination).

Il en résulte une inflammation chronique et une fibrose, par manque de capacité régénératrice.

On peut voit ici différents types de sénescence cellulaire, qui peuvent être associés à différents états de jeunesse ou vieillesse des cellules.

Il existe la sénescence OIS (oncogene-induced prématuré sénescence) lorsque les voies de signalisation mitotique sont déréglées par la surexpression ou la suractivation d’un oncogène.

Il va y avoir une induction de la sénescence.

La sénescence cellulaire peut constituer un rempart contre des signaux anormaux reçus par les cellules.

La sénescence réplicative (RS) consiste à une diminution de réplication de l’ADN. Lorsque la cellule a fait plusieurs cycles réplicatifs, elle peut accumuler des dommages et son système de réparation est diminué. Il va donc y avoir une induction de sénescence également dans ce cas-là.

Enfin, en l’absence de signaux anormaux, il peut y avoir une sénescence programmée, qui passe par des voies de signalisation communes au contrôle du cycle cellulaire ou au contrôle des voies métaboliques.

La prof ne posera pas de questions précises sur ces voies de signalisation, mais nous devons connaître quel type de voie de signalisations est impliqué dans la sénescence normale ou induite par des signaux anormaux.

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IV. Origine de la sénescence tissulaire

A. Sénescence induite par modification du génome

Maintenant nous allons voir comment les modifications du génome peuvent induire la sénescence.

Nous pouvons constater que la durée de vie est constante au sein d’une même espèce. Cela signifie que le génome de chaque espèce porte en lui une certaine durée de vie. Il y a également une bonne correspondance de durée de vie chez des jumeaux homozygotes quand on les compare à la durée de vie de jumeaux dizygotes.

Enfin la fréquence de certains allèles est proportionnelle à la durée de vie.

Cela est le cas dans les variants ADIPOQdel/del avec l’adipolectine qui intervient dans le contrôle du niveau de glucose et d’AG; dans le gène APOC3 CC, un gène qui code pour l’apolipoprotéine et enfin le variant CETP VV. Tous ces gènes appartiennent au métabolisme.

Nous verrons que le contrôle du métabolisme est très important pour la durée de vie des organismes

Par ailleurs, des cribles génétiques ont recherché des gènes impliqués dans la longévité chez des organismes modèles, comme le Caenorhabditis elegans (ver microscopique) ou la mouche drosophile.

Comme montré par le schéma, des gènes impliqués dans des voies communes ont été décrits chez ces 2 espèces, en particulier Daf 2 chez les Caenorhabditis elegans qui est l’analogue de l’IGF récepteur.

Vous voyez que ces voies convergent vers la régulation de la réparation de l’ADN. Elles ont aussi un lien avec le statut métabolique comme dit précédemment. Ainsi l’intégrité de ces gènes semble nécessaire pour le maintien de l’espérance de vie de l’espèce. Si ces gènes sont mutés, on peut avoir une espérance de vie allongée ou raccourcie.

Ces voies de signalisation cellulaire aboutissent souvent au mécanisme de réparation de l’ADN, car les agressions multiples que l’ADN cellulaire subit au sein des tissus, en particulier ceux qui ne se renouvellent pas, peuvent conduire, en présence d’un système de réparation moins performant au fil de l’âge, à des pertes de cellules souches qui impactent le renouvellement tissulaire. Cela peut apporter également des dysfonctionnements cellulaires, par apparition de gènes non réparés. Tout cela contribue au vieillissement.

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Ce lien entre sénescence et la capacité de réparation de l’ADN est encore plus justifié lorsque l’on constate qu’il existe une corrélation entre la durée de vie et la capacité des organismes à réparer leur ADN. En effet, plus l’organisme est capable de réparer son ADN, plus sa longévité est grande.

En 1961, Hayflick a fait le lien entre la réplication (c’est-à-dire le nombre de divisions cellulaires) et la crise cellulaire.

Nous pouvons voir sur le digramme, des cellules en culture dont le nombre augmente au cours du temps. Nous pouvons également apercevoir, tout d’un coup, une sénescence réplicative. En effet, il existe une chute brutale du nombre de cellules vivantes après 1 an de culture.

Au bout d’un nombre d’amplifications fini, les cellules déclenchent des signaux d’arrêt de division et changent de phénotype: les cellules sont donc dans la phase III à droite. Contrairement aux cellules quiescentes, elles meurent.

En phase II, les cellules sont en phase exponentielle de croissance.

Cet arrêt de division a été expliqué une dizaine d’années plus tard par la proposition de Olovnikov qui propose que le raccourcissement des télomères finisse par endommager l’ADN. On a donc des télomères de 10 à 15kB dans une cellule native, mais après 50 à 60 passages, on a plus que 3 à 5kB.

Cela finit par atteindre des gènes importants pour le maintien de la cellule en vie.

L’extrémité télomérique est constituée d’ADN, mais lorsqu’on isole la chromatine elle-même, on peut apercevoir des protéines de couvertures, les sheltérines, qui vont protéger cette extrémité télomérique.

Cette mise à nue des extrémités télomériques, par perte des protéines du core shelting, induit le raccourcissement des télomères dans les cellules saines. La modification d’histone et le recrutement des protéines de réparation sur les télomères peut induire les voies de DNA damage répare, qui, en présence de P53, conduise à l’arrêt du cycle puis à l’apoptose ou à la sénescence (réponse normale).

Si P53 est absent ou peu actif, cette réponse de réparation de dommage de l’ADN induira une instabilité génomique par raccourcissement des télomères, propice aux modifications géniques, ce qui va par la suite s’opposer au raccourcissement des télomères et à la réponse mort cellulaire sénescence.

Les dommages de l’ADN directs ne sont pas les seuls responsables de la sénescence, d’autres modifications épigénétiques peuvent contribuer au processus de sénescence.

Chez les jeunes individus, les cellules au sein de chaque type ont un modèle similaire d’expression génique, déterminé en grande partie par le type cellulaire, avec des marques épigénétiques similaires. Ces marques sont acquises au cours du processus embryonnaire.

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Pendant le vieillissement, les marques épigénétiques changent sporadiquement, en réponse à des facteurs endogènes et exogènes. La chromatine anormale résultante est caractérisée par l’incorporation de différents variants d’histones due à un profil de méthylation de l’ADN modifié.

Cela entraîne le recrutement de différents modificateurs de la chromatine.

L’état de chromatine anormale dans les cellules vieilles induit des profils de transcription modifiés et une dérive transcriptionnelle au sein de la population. Cela induit aussi une insertion de nouveaux éléments transposables dans le génome et une instabilité génomique.

Tous ces processus collaboratifs interviennent de façon concomitante en général dans les cellules qui vieillissent.

On ne peut pas parler de vieillissement cellulaire sans parler de cas pathologiques, comme les progérias ou la trisomie 21. Ici, on est en présence de vieillissement accéléré dû à une maladie génétique.

Dans le cas de la progéria, il existe une mutation dans le gène qui code pour la lamine A nucléaire, le gène LMNA. Cela induit un défaut de défarnesylation c’est-à-dire, d’élimination d’une ancre farnesyl, qui permet à la protéine d’être attachée à l’enveloppe nucléaire.

Cette farnesylation est nécessaire à l’adressage de la lamine A dans la matrice nucléaire, c’est à dire pour qu’elle puisse passer l’enveloppe nucléaire.

L’absence de défarnésylation va maintenir la Lamine A dans l’enveloppe nucléaire au lieu qu’elle soit soluble dans la matrice nucléaire.

Ceci induit une déformation du noyau et un stress mécanique, qui sont à l’origine de l’induction des réactions de sénescence dans toutes les cellules de l’organisme des individus atteints. Cette maladie peut être activée également chez des sujets âgés non progéniques.

L’étude de cette maladie génétique a permis d’expliquer aussi des mécanismes physiologiques chez l’individu âgé de vieillissement cellulaire, par empêchement de la défarnésylation de la lamine A nucléaire.

B. Sénescence induite par d’autres mécanismes

L’implication du stress oxydatif ou stress oxydant dans le vieillissement cellulaire a été proposé vers la fin des années 50. Nous pouvons observer que l’espérance de vie est inversement proportionnelle à la capacité des espèces à produire des espèces réactives de l’oxygène.

Cette espérance de vie est proportionnelle à la capacité antioxydante (la capacité à éliminer les espèces réactives de l’oxygène).

En effet, toutes les espèces réactives de l’O2 endommagent les protéines, les lipides, l’ADN et les facteurs impliqués dans la réparation de l’ADN. Ce stress oxydant induit de plus en plus de dommages et produit la réponse sénescente.

L’oxydation des protéines induit des anomalies de conformation, qui conduisent à la production d’agrégats non dégradables par le protéasome. Ces agrégats finissent eux-mêmes par induire des espèces réactives de l’O2 : les lipofuscines. Enfin, la cellule les incorpore dans des lysosomes, qui se retrouvent alors surchargés de lipofuscines.

Ces lipofuscines peuvent se voir chez des personnes âges, sous forme de tâches variables et de couleurs foncées sur leur peau.

Le vieillissement conduit également à la production de produits glyqués, qui greffe de façon spontanée et covalente des sucres sur des macromolécules.

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Les effets biologiques de ces produits glyqués (AGE) sont exercés par deux mécanismes différents:

- l’un indépendant du récepteur, avec un endommagement de la structure des protéines et du métabolisme de la matrice extracellulaire

- l’autre implique un récepteur de ces produits de glycations avancés : le récepteur rAGE (Récepteurs pour les produits de Glycations Avancés).

L’interaction entre les AGE et le récepteur des AGE entraîne l’activation des MAP kinase et des PI3 kinases. Cela active le facteur transcription NFkB. Après son activation, le NFkB se déplace dans le noyau, pour activer la transcription de facteurs comme TNF-a et Il-6, des promoteurs de l’inflammation. La molécule d’adhésion aux cellules vasculaires, VCAM1, est également produite.

L’activation du NFkB augmente l’expression du récepteur, ce qui crée une boucle de rétrocontrôle positif et augmente d’autant plus l’inflammation.

De plus, l’interaction ligand AGE et récepteur AGE active la NADPH oxydase (complexe d’enzymes qui produit des ions superoxydes). Cela augmente le stress oxydant intracellulaire. Cette augmentation soudaine activera également NFkB.

Dans des conditions physiologiques, les défenses anti-glycations sont suffisantes. En effet, le protéasome empêche l’accumulation de protéines glyquées ; le renouvellent lipidique efface les produits glyqués ; la réparation de nucléotides (système NER) élimine les nucléotides glyqués.

Si ces systèmes sont défaillants, les dommages de glycations s’accumulent et participent au vieillissement.

Dans la même ligne, le vieillissement des mitochondries, est dû à divers dysfonctionnements : l’accumulation de protéines mutantes par mutation de l’ADN mitochondriale ; divers stress extérieur. Ces dysfonctionnements peuvent conduire à l’accumulation de l’espèce réactive de l’O2.

Ce qui a une répercussion par la suite sur toute la cellule.

L’autophagie peut contribuer ou au contraire s’opposer à la sénescence.

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Dans des conditions normales (à gauche schéma), l’autophagie élimine les facteurs de stress qui peuvent provoquer une sénescence cellulaire comme les mitochondries dysfonctionnelles, les espèces réactives de l’O2, les stress du réticulum endoplasmique. Elle contribue aussi à l’intégrité lysosomale, mécanisme anti-sénescence passif.

L’autophagie dépendante de la protéine p62 dégrade spécifiquement le GATA4, facteur de transcription régulateur principal du SASP, supprimant la sénescence cellulaire.

L’autophagie peut contribuer à l’état de sénescence (à droite), en maintenant la viabilité des cellules sénescentes.

L’autophagie inhibe la protéine Δ133p53a (isoforme de p53) ou inhibe la lamine B anormale ce qui limite l’apoptose. L’autophagie fournit des AA pour soutenir la synthèse de facteurs du SASP via un complexe couplé avec la protéine mTOR qui régule la prise de nutriments dans la cellule.

Le phénotype sécrétoire associé à la sénescence, SASP ou inflammaging, est régulé par un réseau interactif de voies qui dictent l’effet global.

Des dommages persistants de l’ADN sont responsables de son activation par des mécanismes indépendants de la régulation du cycle cellulaire.

L’activation par p38MAPK ou mTOR améliore l’activité transcriptionnelle de NfκB qui permet l’augmentation de la transcription des gènes en lien avec SASP.

La composition du SASP est régulée par les voies de stress génotoxiques, principalement par la voie p53. P53 atténue le SASP par la régulation de la fonction de NFκB ou en influençant directement la transcription des gènes qualitativement, facilitant la clairance immunitaire des cellules sénescentes.

La signalisation par NOTH1 module le sécrétome des cellules sénescentes en inhibant le C/EBP, supprimant la sécrétion pro-inflammatoire au profit du TGFβ. Le TGFβ est un commutateur qui empêche le recrutement des cellules immunitaires, mais qui favorise la fibrose, c’est un signal de protection.

Les composants de SASP agissent comme des molécules de signalisation, paracrines et autocrines, et sont capables de stimuler des voies complexes parfois conflictuelles, dont le maintien ou la fuite de la sénescence, l’activation ou la suppression du système immunitaire, l’induction de la tumorigenèse ou la suppression de tumeurs dans les cellules voisines.

Voyons maintenant le rôle central de la voie de signalisation de mTOR et de son contrôle dans l’équilibre métabolique cellulaire.

MTOR, target of rapamycin, est une protéine kinase sensible aux nutriments, elle participe à principalement à des voies de croissance, qui favorisent la croissance musculaire, la réplication cellulaire et l’anabolisme.

Il existe 2 complexes de mTOR : mTORC1 et mTORC2.

- mTORC1 est impliqué dans le sensing des nutriments. Il est sensible à la concentration disponible en nutriment au niveau extra cellulaire, en particulier aux AA, et adapte les voies d’aval pour les utiliser. Ces voies peuvent être la synthèse de protéines par inhibition de la phosphorylation inhibitrice d’un facteur de traduction, la lipogenèse et la biogenèse mitochondriales. MTOR1 inhibe l’autophagie qui contribue au renouvellement des organites ce qui diminue la mise à disposition de nutriments supplémentaires.

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- mTORC2 est activé par des facteurs de croissance comme l‘insuline ou l’IGF1 et lève l’inhibition de mTORC1. Il inhibe les facteurs de transcription FOXO par phosphorylation, ce qui empêche la réponse au stress ou l’apoptose.

MTORC1 est normalement inhibé par la restriction énergétique liée à l’activité de l’AMPKinase.

Lorsque mTORC1 et 2 sont actifs, ils peuvent accélérer le vieillissement cellulaire par surproduction et augmentation des dommages qui en découlent.

Il existe un équilibre entre la sénescence réplicative et le temps d’exposition aux stress chroniques.

Chaque tissu, selon ses capacités de renouvellement, subit un vieillissement par des voies différentes.

Le cerveau ou la rétine, tissus au turn-over faible, voient quelques cellules endommagées avec le temps (lié à l’environnement, au stress cellulaire...) qui ne seront pas remplacées, ce qui aboutira à un dysfonctionnement du tissu. Ces tissus sont plus sujets au vieillissement chronologique, par accumulation de dysfonctionnement.

Pour un turn-over élevé, intestin et système hématopoïétique, les cellules endommagées sont rapidement éliminées et remplacées grâce aux cellules souches. L’importante prolifération aboutie à une sénescence réplicative et à l’apparition de cellules cancéreuses.

Des tissus comme le pancréas ou le foie ont un équilibre intermédiaire.

V. Restreindre la sénescence cellulaire

Les cellules sénescentes s’accumulent dans différents tissus et organes avec le vieillissement et perturbent la structure et la fonction des tissus par leur SASP.

Pour prouver les perturbations des tissus par les cellules sénescentes, les chercheurs ont mené une expérience :

L’élimination de cellules sénescentes p16-positives (p16 : inhibiteur du complexe cycline-CDK qui arrête le cycle cellulaire exprimé par les cellules sénescentes) chez la souris, diminue les effets du vieillissement (meilleure fonction rénale, moins de cataracte...).

L’élimination des cellules sénescentes en fin de vie diminue la progression de troubles liés à l’âge déjà débutés ( troubles non réversibles, mais progression freinée).

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Donc la sénescence cellulaire est directement liée à l’apparition de phénotypes liés à l’âge et l’élimination des cellules sénescentes peut prévenir ou retarder les dysfonctionnements tissulaires et prolonger la durée de vie.

A. Restriction calorique et effets sur la sénescence

La restriction calorique retarde le vieillissement chez de nombreuses espèces. On remarque un allongement encore plus conséquent si la restriction calorique s’accompagne d’une mutation du complexe mTOR.

La restriction calorique exerce son action par inhibition de l’accumulation des cellules sénescentes.

C’est actuellement le mode le plus efficace non génétique pour retarder le vieillissement.

La restriction calorique impacte des voies de signalisation très conservées, ce qui explique que l’effet semble universel entre les espèces.

Il existe toujours des analogues de mTOR ou de la voie IGF1/insuline, les effecteurs et intermédiaires sont conservés jusqu’au « sirtuines » chez les mammifères.

La restriction calorique inhibe la sénescence et promeut l’autophagie. Elle inhibe mTOR et active les sirtuines et l’autophagie ce qui diminue les dysfonctions mitochondriales et la production de ROS.

On a donc une diminution des dommages cellulaires et de l’ADN ce qui aboutit à une diminution du SASP.

B. Comment les modes de vie améliorent le vieillissement cellulaire

Diminuer ses apports caloriques, augmenter ses capacités d’exercice, éviter les régimes riches en sucres ou la sédentarité permet de diminuer l’apport de lipides et d’acides aminés donc de réduire la voie mTOR. Diminuer les apports en glucoses, réduire la sécrétion d’insuline tout en augmentant l’AMP et l’équilibre énergétique via le NAD.

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L’inhibition de mTOR et l’expression de FOXO entraînent une meilleure réparation de l’ADN, meilleure résistance au stress, moins de modifications de la chromatine et une baisse des réactions inflammatoires. Le tout contribue à un fonctionnement cellulaire meilleur et à un maintien de la jeunesse des cellules en limitant le vieillissement, les comorbidités et leurs conséquences physiopathologiques.

C. Effet du traitement par rapamycine

La rapamycine est un inhibiteur de mTOR. Le traitement prolonge la vie des souris mâles en milieu de vie. Chez le singe, il réduit la mortalité s’il existe des comorbidités, mais n’impacte pas la survie globale.

Attention ça n’est pas un remède miracle contre le vieillissement, il n’allonge pas la vie des primates supérieurs et est à l’origine d’effets indésirables.

VI. Mise en évidence de la sénescence

Il existe différents marqueurs de la sénescence qui peuvent être mis en évidence : - on assiste à une libération dans le cytosol d’enzymes lysosomiales, comme la bêta-galactosidase acide, avec le vieillissement cellulaire. On utilise alors un substrat de l’enzyme en histologie ce qui entraîne une coloration des cellules sénescentes.

- apparition de foci de compaction de la chromatine associée à la sénescence (SAHF)

- dommages à l’ADN (cassures) induits au cours de la sénescence, mis en évidence par la présence d’histones H2AX recrutées par les systèmes de réparation de l’ADN

- mise en évidence d’inhibiteurs du complexe cycline-CDK comme p16 - mise en évidence des éléments de la réaction sécrétoire SASP

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VII. Exemple du diabète : comment des comorbidités amplifient la réaction de sénescence

Les cellules sénescentes jouent un rôle dans la résistance à l’insuline et les complications du diabète.

En effet, le SASP peut affecter la fonction des cellules voisines par le biais de mécanismes paracrines, contribuant à un dysfonctionnement tissulaire et à des dommages pouvant participer aux complications du diabète et à la résistance à l’insuline.

De plus, le SASP peut gagner la circulation et s’ajouter à un état inflammatoire chronique, ce qui contribue au développement de la résistance à l’insuline.

Les thérapies actuelles hypoglycémiantes ont un rôle restreint sur les complications : elle n’empêche pas la sénescence des cellules.

Les thérapies sénolytiques/inhibitrices du SASP traitent le DT2 et ses complications. Elles permettraient une amélioration de la prise en charge en ciblant les cellules sénescentes et en diminuant le dysfonctionnement tissulaire. Cela éviterait ainsi de nouvelles complications et permettrait de rompre la boucle pathogène entre le diabète et la sénescence cellulaire.

VIII. Conclusion

Les mécanismes du vieillissement cellulaires sont multiples. La connaissance de ces mécanismes permet d’essayer d’agir pour limiter la progression du vieillissement cellulaire.

Comment agir pour limiter le vieillissement cellulaire ?

- Arrêter le tabagisme, un arrêt à l’âge de 30 ans a un effet significatif sur l’espérance de vie en l’augmentant de 10 ans, effet important même dans les années suivantes.

- Avoir un IMC dans la fourchette saine (effet plus important pour les personnes obèses morbides puisque l’obésité est associée à des comorbidités et syndromes métaboliques) - Faire de l’exercice physique régulier permet un gain de 4 ans

- Avoir de bons apports vitaminiques ( effet minime )

- Chez les hommes, une consommation modérée de vin, moins d’un demi-verre par jour, augmente de 5 ans la durée de vie ( 2 liés à l’alcool et 3 liés à d’autres composants du vin comme les polyphénols et le resvératrol aux propriétés antioxydantes )

- Guérir les maladies liées à l’âge

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- Ne pas trop manger ( notion de restriction alimentaire testée chez les rongeurs transposés à l’homme, 2.1x plus efficace que l’exercice physique )

- Avoir une alimentation de qualité (réduire l’alimentation industrielle notamment ) Tous ces facteurs améliorent la durée de vie.

La durée de vie moyenne estimée aux États-Unis est de 78,5 ans tous sexes confondus par le Center of disease control.

Résumé des différents niveaux de vieillissement :

Rq : Tortues géantes et étude de la longévité et des maladies liées à l’âge

Par l’analyse du génome, des chercheurs ont découvert que pour le gène du récepteur à l’IGF1, le résidu 724 était différent chez la tortue (Asp à la place Asn). Ce résidu joue un rôle dans l’interaction ligand/récepteur. Ce variant diminue phosphorylation du récepteur et l’interaction avec le ligand et par conséquent diminue l’activation voie signalisation en aval ce qui peut expliquer la longévité des tortues géantes.

N° ISBN : 978-2-37366-106-4

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