LES PESTICIDES

LES PESTICIDES

Chapitre 8

1. Définition

. Jusqu ’en 1930, il existait un nombre très restreint de pesticides

d’origine naturelle:

. souffre (fongicide) . arsenic (insecticide) . strychnine

. roténone (insecticide)

. A partir des années 30, apparaissent les pesticides de synthèse:

. en 1939, synthèse du DDT (Prix Nobel à Paul Müller en 1948 !)

. en 43-44 première application du DDT pour combattre

l’épidémie de typhus à Naples

Produit naturel ou synthétique destiné à assurer la destruction ou à prévenir l’action d’animaux, de

plantes ou de microorganismes nuisibles

Quelque chiffres:

. 3 millions de cas d’intoxications aiguë . Plus de 200.000 décès

. Incidence des intoxications 10 fois plus élevée dans les pays en voie de développement que dans les pays développés

. Plus d’un tiers des intoxications sont dues aux insecticides organophosphorés et carbamates.

Intoxications par les pesticides dans le monde (WHO)

. Ingestion accidentelle (enfants)

. Suicides ou homicides (arsenic, paraquat) . Professionnelle (agriculteurs, horticulteurs)

. Environnementale (résidus dans les aliments, exposition au voisinage ou sur des sites traités,..)

. Thérapeutique (lindane)

. Domestique (insecticides, fongicides)

2. Sources d’exposition aux pesticides

. Insecticides

organochlorés (DDT) organophosphorés

pyréthrinoïdes (perméthrine, alléthrine, )

nouveaux insecticides (imidaclopride, fipronil, ..)

. Rodenticides

phosphure de zinc (Zn₂P₃), ANTU, anticoagulants

. Herbicides

acides chlorophénoxyacétiques (2,4-D et 2,4,5-T, MCPA) dérivés du bipyridilium (paraquat, diquat)

chloroacétanilides (Alachlor) glyphosate et gluphosinate

. Fongicides

hexachlorobenzène, pentachlorophénol, dérivés de la phthalimide,

. Fumigènes

hydrogène phosphoré (PH₃), bromure d’éthylène (voir gaz irritants)

3. Classes de pesticides

Ia. Extrêmement dangereux < 5

Ib. Très dangereux 5 - 50

II. Modérément dangereux 50 - 500

III. Peu dangereux > 500

III+ Danger improbable en usage normal > 2.000

4. Classes de danger (« Hazard », WHO)

DL50 (rat, p.o.)

mg/kg

Cl Cl - C - Cl

Cl Cl CH

DDT dichlorodiphényltrichloroéthane

Autres: méthoxychlore, rothane,..

5. Insecticides

a. Dichlorodiphényléthanes

5.1. Insecticides organochlorés

b. Cyclodiènes

Cl

CCl₂ Cl

CH₂

Cl

Cl

Cl

CCl₂ Cl

CH₂

Cl

Cl

O

Aldrin Dieldrin

Autres: chlordane, endosulfan, heptachlore..

5.1. Insecticides organochlorés ^(suite)

c. Hexachlorocyclohexanes

HCH (  et  isomères)

 -HCH = lindane

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

5.1. Insecticides organochlorés (suite)

. Faible volatilité

. Grande stabilité chimique (persistance dans l’environnement) . Liposoluble

. Biotransformation très lente

Propriétés des insecticides organochlorés

Bioconcentration dans les chaînes trophiques

(risques pour l’homme et les rapaces)

1. Absorption

En règle générale, très bien absorbés par toutes les voies:

. inhalation (aérosols)

. Ingestion (accidentelle ou résidus)

. voie cutanée (lindane, DDT uniquement en solution)

2. Distribution

. toxiques cumulatifs se stockant dans les tissus riches en graisse

. franchissent les barrières biologiques (SNC, fœtus)

. à jeun, équilibre entre les concentrations dans les graisses du sang, du lait et les sites de stockage

Métabolisme des pesticides organochlorés

3. Biotransformation (très lente!)

. Essentiellement par déchlorination et oxydation (Ex. DDT en DDE et DDA)

4. Elimination

. urine (faible et uniquement pour les métabolites) . bile

. lait maternel (femme et vache) . fèces (avec les graisses)

. demi-vies de l ’ordre de quelques mois (vache) à quelques années (hommes)

Métabolisme des pesticides organochlorés (suite)

Stimulation du SNC

Intoxication aiguë

tremblements, convulsions, ataxie, mort

Mécanismes

. Interférence avec la repolarisation des neurones (DDT)

. Antagonisme du GABA dans le CNS (inhibition du flux de Cl

;

cyclodiènes et HCH)

Doses létales approximatives de quelques pesticides organochlorés chez l’homme

Intoxication aiguë

grammes (adulte)

DDT 3 - 30

Lindane 7 - 15

Aldrin-dieldrin ~ 5

Chlordane 6 - 60

Sites d’action des

insecticides neurotoxiques sur l’axone et la jonction

synaptique

(from D. Ecobichon, in Casarett and Doull’s Toxicology, 6th

Edition, Ed C. Klaassen)

0 + 30

-60

Différence de potentiel

transmembranaire (mV)

ouverture des

canaux Na⁺ ouverture des

canaux K⁺

repos

fermeture des canaux Na⁺

dépolarisation re-polarisation

-70

repos

stimulus 10 mS

Effet du DDT sur la

repolarisation membrane de l ’axone

(from D. Ecobichon, in Casarett and Doull’s Toxicology, 6th

Edition, Ed C. Klaassen)

Effets mal connus sur le SNC (troubles du comportement et anomalies de l ’EEG (travailleurs)

. Effets sur la fonction hépatique (prolifération des microsomes lisses) (travailleurs)

. Cancer chez l ’animal exposés à de fortes doses (IARC, groupe 2A, cancérigène possible pour

l’homme)

Intoxication chronique

5.2. Insecticides organophosphorés

O P - Z Y

X

Parathion (activé en paraoxon)

Z = aryl, alkyl, alkoxy

S P - Z Y

X

X et Y = alkyl, alkoxy, amido

O - - NO₂

S P -

C₂H₅ C₂H₅

- O - O

. Faible volatilité

. Stabilité chimique limitée dans le temps. Normalement pas de résidus dans l’environnement et les chaînes

alimentaires sauf exception (ex. TCDD et OCCD dans les pesticides dérivés des polychlorophénols)

. Biotransformation rapide mais avec des différences entre espèces pouvant leur conférer une certaine

spécificité d’action

Propriétés des pesticides organophosphorés

1. Absorption

En règle générale, très bien absorbés par toutes les voies:

. inhalation (aérosols lors de la pulvérisation) . Ingestion (accidentelle ou homicides)

. voie cutanée (fréquente en milieu professionnelle) 2. Distribution

Toxiques se répartissant très vite dans le corps mais non cumulatifs.

3. Biotransformation

Très importante. Les réactions de phase 1 débouchent souvent sur la formation de métabolites plus toxiques

(ex. paraoxon) tandis que celles de phase 2 inactivent ces composés.

4. Excrétion

. Rapide par voie urinaire et dans une moindre mesure biliaire

Métabolisme des pesticides organophosphorés

Inhibition de l’acétylcholinestérase

Intoxication aiguë

Accumulation de l’acétylcholine dans l’espace intersynaptique

Stimulation du système nerveux

acétylcholinestérase acétylcholine

flux nerveux (potentiel d’action)

flux nerveux (potentiel d’action)

entrée de Na⁺ entrée de Ca²⁺

flux nerveux (potentiel d’action)

OP

Accumulation d’acétylcholine

acétylcholinestérase

Site actif

N+ - CH

- CH

- O - C - CH

CH

CO

Site anionique

choline + acétate

acétylcholine

CH

CH

Inhibition de l’acétylcholinestérase

E - OH + ACh E - O - ACh E - OA + Ch

E - OH

O P - Z Y

X

E - O -

O

P Y

X

Z

O E - O - P

Y X

A

+ + Z

O P

Y X

enzyme acétylée

enzyme phosphorylée réaction très lente

réaction très rapide

Belladone (atropine)

Amanite tue-mouches (muscarine)

Syndromes d’intoxication

1. Syndrome cholinergique classique

Survenue rapide des symptômes:

.

~

~

.

~

. Si dose massive, décès en quelques minutes

Traitement: . atropine (1 à 5 mg sc ou iv, toutes les 20-30 min selon la sévérité) (neutralise les effets

muscariniques)

. oximes (1 g iv, injecté sur 20-30 minutes) (réactive l’acétylcholinestérase)

Séquelles: dans les cas les plus sévères, persistance de troubles neuropsychiatriques pendant des mois voire des années

glandes sudoripares sudation

pupilles myosis

glandes salivaires salivation

glandes lacrymales larmoiement

arbre bronchique hypersécrétion, bronchospasme

vessie et rectum incontinence

cœur bradycardie

gastro intestinal tract nausées, crampes, diarrhée,

Manifestations cliniques de l’intoxication par les pesticides organophosphorés

Site d’action Symptômes

Effets muscariniques

Effets nicotiniques

muscles striés crampes, paralysie, détresse respiratoire, cyanose

ganglions sympathiques tachycardie, hypertension...

CNS anxiété, convulsions, vertiges,

tremor, coma

2. Syndrome intermédiaire

Paralysie ou fatigue musculaire intense survenant dans un délai de 24 à 96 h après le syndrome cholinergique classique.

Aucun effet des antidotes.

3. Syndrome retardé (OPIDN) Survient après un délai de

10 à 14 jours. Caractérisé par une paralysie flasque des

membres dûe à une

dégénérescence rétrograde des axones des nerfs

périphériques. Ce syndrome retardé a été décrit suite à une intoxication alimentaire par le tri-ortho-crésyl phosphate

(TOCP). Le modèle expérimental de choix est le poulet (voir figure).

Exemples de pesticides organophosphorés

Extrêmement ou très dangereux (DL50 <50 mg/kg, rat) tabun, sarin, soman (armes chimiques)

parathion, méthylparathion, endothion, dioxathion, …

Modérément dangereux (DL50, 50-500 mg/kg) fenthion, chlorpyrifos, diazionon

Peu dangereux (DL50>500 mg/kg)

malathion, bromophos, téméphos,...

5.3. Insecticides carbamates

. Esters de l’acide méthyle ou diméthylcarbamique

. Produits uniquement synthétiques (sauf physostigmine qui est une phytotoxine naturelle)

. Métabolisme, mécanisme d’action et effets semblables à ceux des pesticides organophosphorés

. La réactivation de l’enzyme carbamylée est cependant plus rapide et donc l’inhibition de l’acétylcholinestérase est plus transitoire.

Insecticides généralement moins dangereux que les organoposphorés.

O

C - R CH₃

CH₃

NH -

O

C - R CH₃ - NH -

5.4. Insecticides dérivés de la pyréthrine

. Insecticides dérivés de la pyréthrine (insecticide d’origine naturelle présent dans certaines variétés de chrysanthème et du pyrèthre).

Les dérivés naturels sont allergisants (risques d’asthme, rhinite, conjonctivite).

. Actuellement, on utilise des analogues synthétiques plus stables, plus sélectifs et moins allergisants.

. Utilisés dans un grand nombre de produits domestiques.

. Agissent sur la jonction synaptique et entraînent une stimulation du SNC.

. Faible toxicité (dose létale chez l’homme: 50-100 g)

5.5. Nouveaux insecticides

Fipronile

. Insecticide d’une grande sélectivité dérivé du phénylpyrazole.

. Mécanisme: bloque le passage de l’ion chlorure au niveau des récepteur GABA des jonctions synaptiques. Agit donc comme un inhibiteur non compétitif du GABA (comme le lindane)

. Rapidement éliminés

. Peu dangereux pour l’homme.

6. Rodenticides

Les rodenticides sont habituellement très toxiques pour l’homme.

. Phosphore blanc ou jaune

DL pour un adulte:

~

. Phosphure de zinc (Zn₂P₃)

libère au contact de l ’eau du PH₃. Oedème pulmonaire.

. Thallium

DL:

~

. Anticoagulants

Le warfarin est le prototype. DL parfois < 1 mg/kg !! Bloque la

formation de la vitamine K et augmentent la perméabilité capillaire.

. ANTU (alpha-naphtylthiourée)

Modérément toxique. DL chez l ’adulte > 20 g. Décès par insuffisance respiratoire (œdème pulmonaire)

. Strychnine.

DL:

~

Raticide naturelle sélectif (émétique chez l ’homme mais pas chez les rongeurs)

2,4-D

acide dichlorophénoxyacétique

7. Herbicides

Cl

O

-

-

Cl

2,4,5-T

acide trichlorophénoxyacétique

Cl

O

-

-

Cl Cl

7.1. Herbicides chlorophénoxyacétiques

. Absorbés par toutes les voies.

. Rapidement éliminés

. Modérément dangereux. DL pour un adulte estimée entre 5 et 50 g;

vomissements, diarrhées, neuropathie, ataxie, coma..

Cl O

Cl O Cl

Cl

TCDD (dioxine de Seveso) 2,3,7,8 tétrachloro-p-dioxine

1

2 3 4

5 6

7

8

Cl O^-

Cl Cl ^-O Cl

Cl Cl

Formation de dioxine (TCDD) dans la synthèse de trichlorophénol (TCP)

7.1. Herbicides chlorophénoxyacétiques (suite)

Agent orange

(défoliant du Vietnam, 1962-1971) :

mélange impur de 2,4-D et 2,4,5-T (TCCD)

7.2. Herbicides dérivés du bipyridilium

paraquat

CH₃ - N N+- CH₃

+ +

. Herbicides de contact non sélectifs très dangereux (paraquat et diquat)

. Le paraquat est un pesticide extrêmement dangereux car il n’existe pas d’antidote.

. Dans 30 à 50% des cas d ’intoxication la mort survient inéluctablement après un délai de 3 à 4 semaines.

. La dose létale pour un adulte est estimée à 3-6 g. Une gorgée de la préparation commerciale (20% de produit actif) peut suffire !

. Pesticide le plus utilisé dans les tentatives de suicide

. Le paraquat est un toxique pulmonaire parmi les plus spécifiques. Peu absorbé (5-10%), il s’accumule dans les cellules alvéolaires (type I et II) et les cellules de Clara en empruntant le mécanisme de transport actif des polyamines.

. Au sein des cellules, il induit une lipoperoxydation autocatalytique

débouchant sur un œdème et une fibrose, cette dernière pouvant persister en cas de survie. Le décès est provoqué par une insuffisance respiratoire.

. Le paraquat est aussi toxique pour les reins, le foie et le coeur.

C’est un irritant pour la peau et les yeux.

. Pas d’antidote. Réduire l’absorption (terre de Füller).

Paraquat (suite)

CH₃ - +N N+- CH₃

CH₃ - +N N- CH₃

O₂

NADPH + H+

O.₂

e

Lipoperoxydation₂

Lipoperoxydation autocatalytique induite par le paraquat

diquat

N N +

+

Contrairement au paraquat, le diquat ne s ’accumule pas dans les poumons.

Ses organes cibles sont les reins, le foie, le SNC et le tube digestif.

Les cas d ’intoxication sont peu fréquents.

La dose létale pour un adulte est de l’ordre de 5 à 10 g

7.2. Glyphosate et glyphosinate

. Herbicide systémique non sélectif dérivés de la glycine (N-phosphométhyl glycine) . Bloque une enzyme essentielle dans la synthèse des protéines chez les

plantes (EPSPS)

. Modérément toxique. DL50 orale chez le rat: 1 - 5 g/kg . Irritant oculaire, risque de dermatite de contact.

. Devenu le substitut de choix du paraquat dans les tentatives de suicide.

En fonction du volume de concentrat, on obtient :

50 ml, légère intoxication (nausée, douleurs GI..)

100 ml, intoxication modérée (douleurs GI plus soutenues, hypotension, atteinte des fonctions hépatiques, rénales, pulmonaires

200 ml, intoxication grave pouvant être fatale (insuffisance respiratoire, cardiaque et rénale)

Glyphosate

. Pentachlorophénol

OH

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

8. Fongicicides

. Absorbées par toutes les voies.

. Rapidement éliminés

. Modérément toxiques pour de nombreux organes (foie, rein, poumon, fœtus.). Peut provoquer de l’acné chlorée. DL pour un adulte sans

doute supérieure à 10 g. Singes: vomissements, diarrhées,céphalées,

vertiges, coma…. Risques d ’intoxication chronique (cancer IARC, 2B).

Cl

OH Cl

Cl

Cl Cl

OCDD (octachloro-p-dioxine

OH

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

Cl O

Cl O Cl

Cl Cl

Cl Cl

Cl

Formation de dioxine (OCDD) dans la synthèse de pentachlorophénol (TCP)