Prise en charge thérapeutique des cancers solides chez le patient transplanté d'organe

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVII - n° 3-4 - juillet-décembre 2017 154

Prise en charge thérapeutique

des cancers solides chez le patient transplanté d’organe

Oncologic treatment in transplanted patients

A. Guillemin*, B. Rousseau**, C. Tournigand***

* Service d’oncologie médicale, hôpital Henri- Mondor, Créteil.

** Université Paris-Est, faculté de médecine,

Créteil.

*** Inserm U955 équipe 18, institut Mondor de recherche biomédicale, faculté de médecine de Créteil.

L’

L’objectif du présent article est de détailler le pronostic et les principes de la prise en charge spécifi que du patient transplanté d’organe solide atteint d’un cancer.

Quel est le pronostic oncologique des patients transplantés ?

À notre connaissance, très peu d’études se sont intéres- sées au pronostic des patients transplantés atteints d’un cancer. Néanmoins, il ressort de l’analyse de la littérature que le pronostic des patients greff és semble modifi é par rapport à la population générale. Il dépendrait en particulier du type d’organe greff é, de la pathologie préexistante, des comorbidités du patient, du primitif, de l’histologie et du stade.

La revue de la littérature permet d’observer que le pro- nostic des cancers rénaux (1) et cutanés (2, 3) n’est pas modifi é chez les patients greff és, alors que celui des cancers du côlon (4) , du sein et du poumon est moins bon. La plupart des études résumées sont rétrospectives et de faible eff ectif.

À titre d’exemple, chez les patients transplantés du rein atteints d’un cancer du sein (5) survenant de novo, la survie à 5 ans, tous stades confondus, est de 66 %.

Résumé Summary

» L’incidence des cancers est augmentée chez les patients transplantés d’organe solide par rapport à la population générale.

Le présent article a pour objectif de décrire la prise en charge oncologique spécifi que des patients greff és développant un cancer après la greff e. À la découverte du cancer, le traitement oncologique doit être choisi en prenant en compte le risque de toxicité sur le greff on et les risques d’interactions médicamenteuses avec les traitements immunosuppresseurs. D’autre part, certains traitements immunosuppresseurs ayant un rôle potentiellement pro-oncogène, l’adaptation de l’immunosuppression peut être discutée. Les patients développant un cancer après une transplantation nécessitent donc une prise en charge multidisciplinaire adaptée associant les équipes de cancérologie et de transplantation.

Mots-clés : Cancer – Organe solide – Greff e – Immunosuppresseur – Traitement.

Cancer incidence is increased in transplanted patients compared to general population. The objective of this work is to describe the specifi c management of oncologic treatments for patients presenting a cancer after transplantation. For those patients the oncologic treatment should take into account the potential toxicities on the graff , as well as the interactions with immunosuppressive drugs. Furthermore some immuno suppressive drugs have a prooncogene activity which requires a careful adaptation of these treatments. We encourage a multidisciplinar approach with the implication of transplantation and oncologic teams before choosing the optimal treatment.

Keywords: Cancer – Solid organ – Transplantation – Immunosuppressors – Treatment.

© La Lettre du Cancérologue 2016;25(9):467-70.

A. Guillemin

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Comment adapter le traitement immunosuppresseur ?

Des études épidémiologiques ont montré que le type de traitement immunosuppresseur infl uence le risque de cancer. L’incidence des cancers semble augmenter avec la durée d’immunosuppression et en cas de trithérapie immunosuppressive.

Lors de la découverte d’un cancer chez un patient transplanté, se pose la question d’adapter le traitement immunosuppresseur en prenant en compte son rôle protumoral éventuel et les interactions médicamen- teuses avec la chimiothérapie à instaurer.

Quels sont les immunosuppresseurs pro-oncogènes ?

Chez les patients transplantés, les traitements immuno- suppresseurs utilisés habituellement sont les anti- métabolites, les anticalcineurines, les corticoïdes et les inhibiteurs de mTOR.

À la lecture de la littérature, les immunosuppresseurs pro-oncogènes retrouvés semblent être l’aziathio- prine (6) , parmi les antimétabolites, et la ciclo sporine (7, 8) , parmi les anticalcineurines.

En revanche, les inhibiteurs de mTOR ont une activité antitumorale connue, par blocage de la prolifération cellulaire et par action proapoptotique. Une étude américaine (9) a évalué l’incidence du cancer chez les patients transplantés sous sirolimus à partir de l’ana- lyse rétrospective de 15 registres. Globalement, l’inci- dence de l’ensemble des cancers semblait diminuée de manière non signifi cative sous sirolimus (HR = 0,88 ; IC ₉₅ : 0,70-1,11). En excluant les cancers de la prostate, l’incidence des autres cancers était similaire ou dimi- nuée de 26 % globalement (HR = 0,74 ; IC ₉₅ : 0,57-0,96).

Enfin, il convient de noter que, en cas d’arrêt ou de diminution du traitement immunosuppresseur, une amélioration spontanée des carcinomes cutanés est fréquente (10) .

Le tableau, p. 157, résume l’eff et pro- ou antioncogé- nique des diff érents immunosuppresseurs.

Faut-il changer la classe thérapeutique de l’immunosuppresseur en cas de découverte d’un cancer de novo ?

Le rôle antitumoral des inhibiteurs de mTOR étant connu, plusieurs études ont évalué l’intérêt de relayer

n’était eff ective qu’après l’introduction du sirolimus, ce qui confi rme son rôle antitumoral propre.

Une étude rétrospective (13) a analysé les consé- quences du remplacement d’autres immunosuppres- seurs par l’évérolimus en cas de cancer de novo chez le transplanté hépatique pour cirrhose alcoolique.

La population de l’étude comprenait 83 patients ayant 100 tumeurs, dont 75 % de cancers des voies aérodiges- tives supérieures. Après le diagnostic de cancer, l’évé- rolimus a été introduit chez 38 patients et l’inhibiteur de la calcineurine arrêté chez 64,1 % d’entre eux. Les survies à 1 et 5 ans étaient respectivement de 77,4 et 35,2 % dans le groupe évérolimus, versus 47,2 et 19,4 % dans le groupe non traité par évérolimus (p = 0,003), avec une diminution du risque de mortalité de 55 % en faveur de l’évérolimus (HR = 0,447 ; IC ₉₅ : 0,257-0,778).

Ainsi, il semblerait qu’en cas de cancer de novo, un inhibiteur de mTOR soit à privilégier si possible.

Néanmoins, le niveau de preuve étant trop faible pour généraliser cette pratique, le changement d’immunosuppresseur devra être évalué au cours d’études prospectives et discuté au cas par cas conjoin- tement avec l’équipe de transplantation.

Quels sont les risques spécifi ques de la chimiothérapie chez le patient transplanté ?

En cas de découverte d’un cancer chez un patient transplanté, l’objectif est de mettre en place le traitement antitumoral optimal sans induire de toxicité pour le greff on et d’éviter les eff ets indésirables liés aux interactions médicamenteuses avec les traitements immunosuppresseurs. L’adaptation de la prise en charge dépend du type d’organe greffé et de la toxicité de la chimiothérapie. Aucune étude n’a évalué spécifi quement la toxicité des chimiothérapies dans cette population.

Une revue de la littérature a permis de retrouver des études rétrospectives évaluant la toxicité de dif- férentes chimiothérapies cytotoxiques chez les patients transplantés. La plupart de ces études sont des cas cliniques ou réalisées sur un faible eff ectif et ne concernent que peu de molécules utilisées en oncologie.

Pour les traitements néphrotoxiques, il faut prendre en compte le débit de fi ltration glomérulaire du patient.

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La toxicité rénale du cisplatine chez les patients transplantés du rein atteints d’un cancer a été évaluée dans diff érentes études résumées dans une revue de la littérature (14) . Administré correctement, c’est-à-dire avec une hydratation adéquate et une surveillance de la diurèse, le traitement par cisplatine semble bien toléré.

Dans ces études, 11 patients greff és du rein ont reçu du cisplatine ; parmi eux, 3 ont dû être hémodialysés en raison d’une défaillance de l’organe greff é, mais le cisplatine n’était responsable de cette défaillance que chez 1 patient.

Le paclitaxel (15) a été administré chez une patiente greff ée du rein atteinte d’un cancer du sein sans toxicité rénale retrouvée.

Trois patients transplantés du rein (16-18) ont reçu de la bléomycine dans le cadre de la prise en charge de leur cancer sans qu’aucune toxicité pulmonaire ait été mise en évidence. Son utilisation sans adaptation des doses semble possible sans excès de toxicité.

Comment prévenir le risque infectieux des chimiothérapies cytotoxiques chez les patients transplantés immunodéprimés ? Les patients transplantés recevant un traitement par chimiothérapie présentent un risque infectieux important, du fait de la toxicité hématologique du traitement antitumoral et de l’immunodépression pro- longée induite par les traitements antirejet. L’analyse de différentes études (19) au sein d’une méta-analyse concernant la toxicité des chimiothérapies chez les patients greffés ne retrouve pas d’augmentation de l’incidence des infections, alors que 10 % des patients greffés ont une infection chronique ou active par le virus de l’hépatite B ou C, le cytomégalovirus (CMV), le virus d’Epstein-Barr (EBV) ou le papillomavirus (HPV).

Dans ces études, les patients n’avaient pas tous reçu un traitement préventif de la neutropénie par G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) .

Dans la population générale, il est recommandé de donner des G-CSF en cas de risque de neutropénie de grade supérieur à 20 % et, plus largement, en cas de risque infectieux important. Aucune recommandation spécifi que n’a été mise en place dans la population des patients greff és, et il faudra donc discuter l’ajout de ce traitement préventif au cas par cas.

Quels sont les risques spécifi ques de la radiothérapie chez le patient transplanté ?

Les études réalisées chez les patients greff és ayant reçu de la radiothérapie n’ont pas retrouvé de toxicité

spécifi que. Cependant, chez les patients transplantés du rein, la radiothérapie pelvienne et abdomi- nale semble plus risquée pour la survie du greff on, alors que, chez les patient transplantés du cœur ou du poumon, c’est la radiothérapie thoracique qui présente un risque pour les organes transplantés.

Chez les patients transplantés, afi n de mieux protéger les organes à risque, en particulier le greff on, il faudra, si possible, proposer une radiothérapie conformation- nelle et limiter en grays et par fraction la dose délivrée à l’organe transplanté.

Quelles sont les associations entre traitement antitumoral et traitement immunosuppresseur à éviter ?

La ciclosporine ayant une néphrotoxicité propre, son association avec une chimiothérapie néphrotoxique est une contre-indication absolue, plus particulièrement chez les patients transplantés du rein. La ciclo- sporine est un inhibiteur du cytochrome CYP450 3A4 et de la glycoprotéine P. Sa prise modifi e la pharmaco- cinétique des autres molécules, notamment des taxanes, des anthracyclines, de l’éto poside et des alkylants. L’association de la ciclosporine avec ces traitements augmente leur concentration plasmatique et, donc, leur toxicité potentielle.

Concernant les traitements immunosuppresseurs associés à la radiothérapie, les inhibiteurs de mTOR et l’azathioprine sont à éviter, car ils sont radiosensibilisants.

Le tacrolimus diminue l’élimination du métabolite actif de l’irinotécan, augmentant ainsi sa toxicité (20) . Il faut donc diminuer la dose d’irinotécan de 50 % en cas d’association avec le tacrolimus.

Le tableau résume les risques d’inter actions entre traitements antitumoraux et traitements immuno- suppresseurs.

Conclusion

Que retenir en pratique ?

En cas de découverte d’un cancer chez un patient transplanté, comment adapter la prise en charge ?

✓ Le pronostic des patients transplantés d’organe développant un cancer secondaire reste méconnu.

✓ Il faut discuter l’adaptation du traitement immuno- suppresseur, en particulier un relais par un inhibiteur de mTOR, si possible.

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R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s

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✓ Il convient d’évaluer le risque de toxicité, plus particulièrement sur le greff on, des traitements anti- tumoraux et immunosuppresseurs ainsi que le risque d’interactions médicamenteuses entre traitements antitumoral et immunosuppresseur.

✓ En cas de radiothérapie, les inhibiteurs de mTOR et l’azathioprine sont contre-indiqués.

Compte tenu du manque de données relatives à cette population, il semble nécessaire d’encourager des études de cohorte afi n de colliger les cas prospectivement. ■

A. Guillemin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens  d’intérêts.

Inhibiteurs de la calcineurine 

Ciclosporine 5-8 mg/kg/j p.o.

Inhibiteur du CYP450 3A4

Diminution du métabolisme des médicaments métabolisés par le CYP450 3A4 : augmentation de la toxicité

Méthotrexate, taxanes, platines, anthracyclines, étoposide, alkaloïdes, inhibiteurs de mTOR

+ Sarcome de Kaposi

Inhibe la glycoprotéine P Diminution de la clairance : augmentation du risque de toxicité médicamenteuse

Taxane, inhibiteurs de la topo-isomérase II, anthracyclines, mitoxantrone, inhibiteur de la topo-isomérase I, vinca-alcaloïdes Eff et neutropéniant

concomitant Augmentation du risque infectieux Autres traitements immunosuppresseurs, anti-TNF Élimination rénale Augmentation de la toxicité rénale Cisplatine, melphalan, tacrolimus, sirolimus Nerfs périphériques Augmentation de la toxicité

neurologique Anthracycline

Tacrolimus 0,1-0,3 mg/kg/j p.o.

en 2 prises Inhibiteur du CYP450 3A4

Diminution du métabolisme des médicaments métabolisés par le CYP450 3A4 : augmentation de la toxicité

Méthotrexate, taxanes, platines, anthracyclines, étoposide, alkaloïdes, inhibiteurs de mTOR

Antimétabolites

Azathioprine 1 à 4 mg/kg/j

– Antimétabolite interférant avec la synthèse et le métabolisme des purines

– Inhibe la multiplication des lymphocytes B et T activés, des macrophages et la synthèse d’anticorps, réduit l’activité des cellules NK et la production d’IL-2

Augmentation de la toxicité

cutanée, radiosensibilisation Rayons ultraviolets (UV), radiothérapie +

Cancers cutanés en potentialisant l’eff et des UVA

Mycophénolate mofétil  2 g/j/CyA

1-1,15 g/j/CyA p.o. en 2 prises

– Diminution de l’absorption par CyA – Inhibiteur non compétitif sélectif et réversible de l’inosine monophosphate déhydrogénase

Augmentation de la toxicité

cutanée : radiosensibilisation Rayons UV, radiothérapie 0

Inhibiteurs de mTOR Sirolimus 

2 mg/CyA-MEM à 4 h p.o.

8 mg sans CyA

Inhibiteur du CYP450 3A4 – Diminution du métabolisme des médicaments métabolisés par le CYP450 3A4 : augmentation de la toxicité

– Radiosensibilité – Hématoxicité – Dyslipidémie

Méthotrexate, taxanes, platines, anthracyclines, étoposide, alkaloïdes,

inhibiteurs de mTOR –

Évérolimus : 1,5 mg/CyA p.o.

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