52
(300 mg pendant les 6 mois ou 300 mg pendant 2 mois puis 100 mg par mois) ou d’un placebo. L’usage illicite d’opioïdes a été évalué par des tests urinaires hebdomadaires et par auto-déclaration. Le traite- ment a été un succès (défini par ≥ 80 % des semaines sans consom- mation d’opioïdes durant les semaines 5 à 24 après la première dose SC) significativement plus souvent avec les deux dosages de bupré- norphine en comparaison du placebo (29,1 et 28,4 % vs 2,0 %).
Sublocade n’a pas été directement comparé à la méthadone, à la nal- trexone ou à d’autres formulations de buprénorphine dans des études cliniques.
EFFETS INDÉSIRABLES – Dans l’étude en double aveugle, des ré- actions au point d’injection, telles que douleurs, prurit, érythème et induration, ont été rapportées par 16,5 % des patients ayant reçu Su- blocade et 9,0 % de ceux du groupe placebo. Les autres effets indé- sirables habituellement associés à la buprénorphine, tels que céphalées, constipation, nausées, fatigue, somnolence, sédation, étourdissements et élévations des enzymes hépatiques, ont aussi été rapportés plus souvent avec le médicament actif.
Aux Etats-Unis, la buprénorphine est classée dans l’annexe III des substances contrôlées. Les prescripteurs qui ont suivi une formation et obtenu un numéro spécial de la DEA (Drug Enforcement Agency) peuvent traiter le trouble de consommation d’opioïdes avec la bupré- norphine en ambulatoire.5 Les centres médicaux doivent être certi- fiés via un programme REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) avant de pouvoir commander et dispenser Sublocade.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – L’utilisation concomi- tante de benzodiazépines ou d’autres sédatifs avec les opioïdes comme la buprénorphine peut avoir des effets additifs. La buprénor- phine est principalement métabolisée par le CYP3A4 ; l’utilisation concomitante avec un inducteur du 3A4 peut diminuer les concentra- tions sériques de buprénorphine et la prise d’un inhibiteur du 3A4 peut les augmenter.6 La buprénorphine est un substrat de la glyco- protéine P (P-gp) ; l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp peut augmenter les concentrations sériques de buprénorphine.
L’utilisation d’un opioïde avec des médicaments sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) peut causer un syndrome sérotoninergique, bien que le risque soit plus faible avec la buprénorphine qu’avec les opioïdes possédant un effet sérotoninergique direct comme la méthadone.
GROSSESSE ET LACTATION – Les femmes enceintes physique- ment dépendantes des opioïdes ou susceptibles de recommencer à abuser des opioïdes doivent recevoir un agoniste des récepteurs opioïdes en traitement d’entretien, ce qui est plus sûr qu’une désin- toxication seule.7 La buprénorphine est généralement considérée comme sûre et efficace pendant la grossesse.8 Elle est aussi consi- dérée comme sûre chez les femmes qui allaitent.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Sublocade doit être utilisé seulement chez les patients qui ont été traités pendant ≥ 7 jours avec une forme transmuqueuse de buprénorphine délivrant l’équivalent
de 8 à 24 mg par jour en comprimés sublinguaux. La dose mensuelle recommandée de Sublocade est de 300 mg les deux premiers mois, puis 100 mg ensuite ; la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg si nécessaire. Les doses doivent être espacées d’au moins 26 jours. Le dépôt SC doit être injecté par un professionnel de la santé au niveau de l’abdomen entre les lignes transpylorique et transtuberculaire ; le site doit être changé à chaque injection.
Les patients doivent être informés qu’ils peuvent développer une bosse au point d’injection et que celle-ci s’estompera progressive- ment. Ils doivent être évalués périodiquement pour détecter une élé- vation des enzymes hépatiques, une infection au point d’injection et des signes indiquant une tentative de manipulation ou de retrait du dépôt. Si nécessaire, les dépôts peuvent être excisés chirurgicale- ment sous anesthésie locale dans les 14 jours suivant l’injection. Les douleurs aiguës doivent être si possible traitées au moyen d’analgé- siques non opioïdes ;9 si des opioïdes sont utilisés, des doses plus élevées que normales peuvent être nécessaires pour produire une analgésie adéquate.
CONCLUSION – La nouvelle formulation sous-cutanée de bupré- norphine s’administrant une fois par mois semble efficace pour traiter le trouble de consommation d’opioïdes modéré à sévère.
Comparée aux formulations transmuqueuses de buprénorphine, elle pourrait réduire le risque de non-observance du traitement et de dé- tournement du médicament, mais elle est plus coûteuse et n’a pas été comparée à d’autres médicaments actifs dans des études cli- niques avec témoins actifs.
Références
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Accessible à: https://pcssmat.org/wp-content/uploads/2014/02/5B-DSM- 5-Opioid-Use-Disorder-Diagnostic-Criteria.pdf. Consulté le 15 février 2018.
2. Médicaments pour traiter le trouble de consommation d’opioïdes. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:103.
3. Lee JD, et al. Comparative effectiveness of extended-release naltrexone versus buprenorphine-naloxone for opioid relapse prevention (X:BOT): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2018;391:309.
4. Nasser AF, et al. Sustained-release buprenorphine (RBP-6000) blocks the effects of opioid challenge with hydromorphone in subjects with opioid use disorder. J Clin Psychopharmacol 2016;36:18.
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org/downloads/CYP_PGP_Tables.pdf. Consulté le 15 février 2018.
7. Saia KA, et al. Caring for pregnant women with opioid use disorder in the USA: expanding and improving treatment. Curr Obstet Gynecol Rep 2016;5:257.
8. Jones HE, et al. Neonatal abstinence syndrome after methadone or bupre- norphine exposure. N Engl J Med 2010;363:2320.
9. Médicaments non opioïdes pour traiter les douleurs. Med Lett Drugs Ther, édition française 2018;40:41.
Odactra – Immunothérapie
sublinguale pour la rhinite allergique induite par les acariens
La FDA des Etats-Unis a approuvé Odactra (USA ; Acarizax – F, CH ; non commercialisé – B), un extrait d’allergènes sublingual, pour l’im- munothérapie chez les adultes âgés de 18 à 65 ans présentant une rhinite allergique induite par les acariens, avec ou sans conjonctivite.
Odactra est le premier médicament sublingual à base d’extraits aller- géniques approuvé aux Etats-Unis dans cette indication. Trois autres extraits allergéniques sublinguaux ont été homologués antérieure- ment (voir tableau à la page 53).1
TRAITEMENT STANDARD – Les antihistaminiques H1 de deuxième génération par voie orale représentent le traitement de première ligne préférentiel pour soulager les démangeaisons, les éternuements et la rhinorrhée caractéristiques des rhinites aller- giques légères à modérées. Ils sont moins efficaces pour soulager la congestion nasale. Les corticostéroïdes intranasaux sont les mé- dicaments les plus efficaces pour prévenir et soulager les symp- tômes de rhinite allergique, y compris la congestion nasale ; ils peuvent également diminuer les symptômes oculaires. Ce sont les médicaments de choix pour le traitement des symptômes modérés
à sévères.2 Les antihistaminiques H1 de deuxième génération et les corticostéroïdes intranasaux sont disponibles en vente libre.
L’immunothérapie spécifique de la rhinite allergique avait tradi- tionnellement recours à des injections sous-cutanées de doses pro- gressivement croissantes des allergènes significatifs, tels que les pollens de graminées et d’ambroisie, les squames d’animaux de com- pagnie ou les acariens. L’immunothérapie sous-cutanée peut modi- fier l’histoire naturelle des allergies respiratoires, et ces améliorations peuvent persister pendant des années après l’arrêt des injections.
Son utilisation est cependant limitée par la nécessité de répéter les injections d’entretien (habituellement tous les mois) pendant 3-5 ans ou davantage, et des inquiétudes concernant les effets indésirables locaux ou généraux, y compris, rarement, des anaphylaxies. L’immu- nothérapie sublinguale offre une autre possibilité de traitement.3,4 Des mesures de contrôle de l’environnement, comme l’utilisa- tion de housses anti-acariens pour les oreillers et les matelas, et les lavages fréquents à l’eau chaude de la literie sont également recom- mandées pour les patients allergiques aux acariens.
ESSAIS CLINIQUES – Dans une étude en double aveugle, 1482 pa- tients de ≥ 12 ans souffrant d’une rhinite allergique due aux acariens, avec ou sans conjonctivite ou asthme allergiques, ont été rando- misés pour recevoir des comprimés sublinguaux contenant 12 SQ-HDM d’extraits allergéniques (SQ est l’unité posologique
53 utilisée pour standardiser la puissance biologique et HDM l’abrévia-
tion anglaise pour les acariens [house dust mite]) ou un placebo une fois par jour pendant 52 semaines. A l’inclusion, le score total com- biné moyen de rhinite (STCR : score des symptômes quotidiens de rhinite plus score quotidien des médicaments contre la rhinite) était de 7,94 dans les deux groupes. Durant les 8 dernières semaines de traitement, le STCR était significativement plus bas dans le groupe ayant reçu l’immunothérapie contre les acariens en comparaison du placebo (4,10 vs 4,95).5
Dans une autre étude d’une année en double aveugle portant sur 992 adultes avec une rhinite allergique modérée à sévère induite par les acariens malgré un traitement pharmacologique, le STCR moyen durant les 8 dernières semaines d’immunothérapie sublinguale était de 5,53 avec 12 SQ-HDM d’extraits allergéniques et de 6,76 dans le groupe placebo, une différence statistiquement significative. Le cri- tère prédéfini de pertinence clinique était une différence du STCR ≥ 1 par rapport au placebo. Des réductions statistiquement significa- tives du STCR ont été observées après 14 semaines de traitement.6 Dans une étude d’exposition environnementale en double aveugle dans une chambre d’expérimentation, 124 adultes avec une rhinite allergique due aux acariens, avec ou sans conjonctivite ou asthme allergiques, ont été randomisés pour recevoir des comprimés sublin- guaux contenant 6 ou 12 SQ-HDM d’extrait d’allergène ou un pla- cebo une fois par jour pendant 24 semaines avant d’être exposés à de fortes concentrations d’acariens. Le score total moyen des symp- tômes nasaux est passé de 7,56 lors de l’inclusion à 4,03 avec les comprimés à 12 SQ-HDM et de 7,13 lors de l’inclusion à 7,88 dans le groupe placebo, une différence statistiquement significative. La di- minution des symptômes s’est maintenue pendant un an après l’arrêt du traitement.7
EFFETS INDÉSIRABLES – Des effets indésirables locaux, y com- pris des démangeaisons de la bouche, des oreilles et de la langue, des irritations de la gorge et des œdèmes oropharyngés sont fré- quents après les premières doses d’Odactra (et parfois plus long- temps). La monographie inclut un avertissement encadré relatif au risque de spasme laryngopharyngé. Des anaphylaxies se sont pro- duites rarement. Des ulcérations de la bouche et de la langue, ainsi que des troubles du goût, ont été rapportés.
GROSSESSE ET LACTATION – Odactra n’a pas été étudié chez les femmes enceintes. Aucun effet embryofœtal indésirable n’a été ob- servé chez des souris portante à qui ont été injectées, entre les jours 6 et 17 de la gestation, des doses sous-cutanées allant jusqu’à 5 fois la dose sublinguale chez l’humain.
Aucune donnée concernant la présence d’Odactra dans le lait humain, ses effets sur le nouveau-né allaité ou la production de lait n’est disponible.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Odactra doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients qui prennent aussi un bêtabloquant, un alphabloquant, un alcaloïde dérivé de l’ergot, un antidépresseur tricyclique, un inhibiteur de la monoamine oxydase ou la lévothyroxine (Euthyrox et autres – F ; Euthyrox et autre – CH, B), parce que ces médicaments peuvent potentialiser ou inhiber l’effet de l’adrénaline si cette dernière devait être utilisée pour traiter une réaction allergique. L’utilisation concomitante d’autres extraits allergéniques en immunothérapie sous-cutanée ou sublinguale peut augmenter le risque d’effets indésirables.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Avant de commencer le trai- tement avec Odactra, une allergie aux acariens doit être confirmée par des tests cutanés positifs ou des tests in vitro à la recherche d’immunoglobulines (IgE) spécifiques dirigées contre les acariens.
Odactra est disponible en comprimés sublinguaux contenant des al- lergènes des groupes 1 et 2 de Dermatophagoïdes farinae et D. pte- ronyssinus (6 SQ-HDM d’extraits d’allergènes de chacune des 2 espèces). Les comprimés doivent être placés sous la langue une fois par jour ; les patients ne doivent pas déglutir pendant une minute et ne doivent ni manger ni boire pendant 5 minutes.
En raison du potentiel d’anaphylaxie et de spasme laryngopha- ryngé, la première dose doit être administrée en milieu médicalisé et le patient surveillé pendant au moins 30 minutes après la prise du médicament ; les doses suivantes peuvent être prises à domicile, mais les patients doivent être en possession d’un auto-injecteur d’adrénaline (EpiPen et autres – F, CH, B) et avoir été formés à s’en servir. Odactra ne doit pas être utilisé chez les patients avec un asthme instable, mal contrôlé ou sévère, une œsophagite à éosino- philes, des lésions buccales inflammatoires ou après la perte ou l’extraction de dents.
DURÉE DU BÉNÉFICE – La durée optimale de l’immunothérapie sublinguale n’est pas connue. Le bénéfice semble persister après l’arrêt du traitement. Dans une étude chez 35 enfants traités avec un extrait standardisé pendant 4-5 ans, l’efficacité de l’immunothérapie sublinguale s’est maintenue pendant 4 à 5 ans après l’arrêt du traite- ment.8 Dans une étude ouverte, prospective et contrôlée, 59 patients souffrant d’une allergie respiratoire ayant reçu 3, 4 ou 5 années d’im- munothérapie sublinguale ont été suivis pendant 15 ans ; le bénéfice clinique s’est maintenu pendant 6 ans après l’arrêt du traitement chez les patients traités durant 3 ans, et pendant 7 ans chez ceux traités durant 4 et 5 ans.9
CONCLUSION – L’immunothérapie sublinguale continue une fois par jour avec Odactra peut prévenir et diminuer les symptômes de la rhinite allergique induite par les acariens, mais il faut parfois jusqu’à 14 semaines avant que les symptômes s’amendent ; la durée optimale du traitement n’est pas connue ; un œdème laryngé et, rarement, une anaphylaxie peuvent survenir. Il n’existe pas de comparaison entre Extraits allergéniques pour l’immunothérapie sublinguale de la rhinite allergique
Médicaments Allergène Formes galéniques
et dosages Commentaires
France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Oralair – F, CH, B Dactyle aggloméré (Dactylis
glomerata L.), flouve odo- rante (Anthoxanthum odora- tum L.), ivraie vivace (Lolium perenne L.), pâturin des prés (Poa pratensis L.), fléole des prés (Phleum pratense)
Comprimés sublinguaux de 100 IR (~3000 BAU) et 300 IR (~9000 BAU) en emballages com- binés de 3 comprimés de 100 IR et 28 comprimés de 300 IR Comprimé sublingual de 300 IR
10-17 ans : 100 IR SL au jour 1, 200 IR au jour 2, puis 300 IR 1 ×/jour2
18-65 ans : 300 IR SL 1 ×/jour2
66.30 130.35 (113.35) 92.80
Grazax – F, CH, B Extrait allergénique standar- disé de pollen de fléole des prés (Phleum pratense)
Lyophilisat en comprimés
sublinguaux à 75 000 SQ-T 5-65 ans : 1 comprimé
SL 1 ×/jour3 63.16 126.35
(109.87) 92.88
Ragwitek – USA ; non com-
mercialisé – F, CH, B Pollen d’ambroisie (Ambro-
sia artemisiifolia) Comprimés sublinguaux à 12 Amb a 1-U
18-65 ans : 1 com-
primé SL 1 ×/jour3 – – –
Odactra – USA ; Acarizax – F,
CH ; non commercialisé – B Acariens4 Comprimés sublinguaux
à 12 SQ 18-65 ans : 1 com-
primé SL 1 ×/jour 78.14 120.70 (104.97) – Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
BAU : unités de bioéquivalence allergique ; IR : index de réactivité ; SL : sublingual : SQ et SQ-T : unités standardisées de puissance biologique.
1. Coût pour 30 jours de traitement. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
2. Commencer le traitement 4 mois avant le début de l’allergie saisonnière et le poursuivre pendant toute la durée de la saison.
3. Commencer le traitement au moins 12 semaines avant le début de l’allergie saisonnière et le poursuivre pendant toute la durée de la saison.
4. Contient des extraits de Dermatophagoides farinae et Dermatophagoides pteronyssinus
54
l’efficacité de l’immunothérapie sublinguale et celle de l’immunothé- rapie sous-cutanée, dont les bénéfices peuvent aussi persister des années après l’arrêt des injections. Les antihistaminiques H1 oraux de deuxième génération ou les corticostéroïdes intranasaux, tous deux en vente libre, sont beaucoup plus sûrs et beaucoup moins coûteux.
Références
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Allergy Asthma Immunol Res 2017;9:220.
4. Brunton S, et al. Sublingual immunotherapy tablets as a disease-modifying add-on treatment option to pharmacotherapy for allergic rhinitis and asthma. Postgrad Med 2017;129:581.
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Haegarda – Un inhibiteur sous-cutané de l’estérase C1 pour prévenir
l’angiœdème héréditaire
La FDA des Etats-Unis a approuvé Haegarda (non commercialisé – F, CH, B), un inhibiteur de l’estérase C1 dérivé du plasma humain (C1INH), pour la prophylaxie des crises d’angiœdème héréditaire (AOH) chez les adolescents et les adultes. Haegarda est le quatrième C1INH homologué par la FDA et le deuxième approuvé pour prévenir l’AOH. Contrairement aux autres C1INH, Haegarda peut s’autoadmi- nistrer en sous-cutané plutôt que par voie intraveineuse.
LA MALADIE – L’AOH, une maladie à transmission autosomique dominante avec une prévalence estimée à 1 personne sur 10 000 à 50 000, est habituellement causé par une mutation du gène C1INH (types 1 et 2). Une défaillance du C1INH endogène ou fonctionnel conduit à une surproduction de bradykinine, une substance vasoac- tive qui augmente la perméabilité vasculaire et qui serait le média- teur des épisodes aigus d’angiœdème. Les patients présentent des crises récurrentes et souvent imprévisibles d’angiœdème, qui durent 2 à 5 jours et impliquent typiquement les extrémités, le tube digestif, les organes génitaux, le visage, l’oropharynx et/ou le larynx.1,2
PHARMACOLOGIE
Classe Inhibiteur de l’estérase C1 dérivé du plasma humain
Voie d’administration Injection sous-cutanée
Tmax 59 heures
Demi-vie 69 heures
PRISE EN CHARGE DE L’AOH – Prophylaxie – Les patients avec un AOH mal contrôlé par l’évitement des facteurs déclenchants et un traitement à la demande nécessitent généralement une prophy- laxie à long terme (poursuivie indéfiniment) avec un C1INH, des an- drogènes atténués ou un médicament antifibrinolytique. Cinryze (F, B ; non commercialisé – CH), l’autre C1INH dérivé du plasma humain homologué par la FDA pour la prophylaxie de l’AOH, a significative- ment réduit la fréquence et la sévérité des crises en comparaison d’un placebo dans une étude clinique transversale et en double aveugle.3
L’utilisation hors indication (off-label) des androgènes atténués (alkylés en position 17a) comme le danazol (Danatrol – F ; non com- mercialisé – CH, B) peut diminuer la fréquence et la sévérité des crises d’AOH. Ils sont beaucoup moins coûteux que les C1INH et peuvent être pris per os, mais ils ne sont pas bien tolérés.
Les médicaments antifibrinolytiques, comme l’acide tranexamique (Exacyl et autre – F ; Cyklokapron et autre – CH ; Exacyl – B) et l’acide aminocaproïque (Amicar – USA ; non commercialisé – F, CH, B), ont aussi été utilisés hors indication pour prévenir les crises d’AOH, mais leur efficacité est limitée et leur toxicité significative.
Traitement – Les C1INH Ruconest (F ; non commercialisé – CH, B) et Berinert (F, CH, B), l’écallantide (Kalbitor – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un inhibiteur de la kallicréine, et l’icatibant (Firazyr – F, B ;
non commercialisé – CH), un antagoniste sélectif du récepteur B2 de la bradykinine, sont tous approuvés par la FDA pour le traitement des crises aiguës d’AOH. Haegarda est une formulation plus concen- trée du Berinert.
MÉCANISME D’ACTION – Le C1INH bloque la production de bra- dykinine en supprimant l’activité de la kallicréine, une sérine pro- téase plasmatique, et du facteur XII activé.
UN ESSAI CLINIQUE – L’efficacité de Haegarda a été évaluée dans une étude transversale, en double aveugle et contrôlée par placebo menée chez 90 patients avec un AOH symptomatique de type 1 ou 2. Les patients ont été randomisés dans un des quatre groupes de traitement pour s’autoadministrer en sous-cutané 40 ou 60 UI/kg de C1INH deux fois par semaine pendant 16 semaines, puis un placebo pendant 16 semaines, ou vice-versa. Comparé au placebo, le traite- ment avec chacune des doses de C1INH a significativement diminué le nombre mensuel de crises d’AOH (critère de jugement primaire) et la nécessité d’utiliser un médicament de secours (voir tableau ci-dessous). Une réponse au traitement, définie comme une réduc- tion ≥ 50 % des crises avec le C1INH en comparaison du placebo, a été obtenue par 90 % des patients qui ont reçu la dose de 60 UI/kg et 76 % de ceux qui ont reçu la dose de 40 mg/kg.4
Résultats des essais cliniques avec Haegarda1
Traitement Crises d’AOH/mois2 Utilisation d’un médicament de secours/mois2 C1INH 40 UI/kg (n = 43)
Placebo (n = 44) 1,19
3,61 1,13
5,55 C1INH 60 UI/kg (n = 43)
Placebo (n = 42) 0,52
4,03 0,32
3,89 1. Longhurst H, et al. N Engl J Med 2017 ;376 :1131.
2. Valeurs moyennes. p< 0,05 vs placebo dans tous les cas.
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables survenus chez
> 4 % des patients traités avec Haegarda et à une fréquence plus élevée qu’avec le placebo ont été des réactions au point d’injection, des réactions d’hypersensibilité (y compris prurit, rash et urticaire), des rhinopharyngites et des étourdissements. Les réactions au point d’injection étaient généralement légères et avaient disparu le lende- main. Des réactions d’hypersensibilité graves se sont produites chez des patients prenant un C1INH. Comme les autres produits dérivés du sang humain, Haegarda pourrait théoriquement transmettre des virus ou d’autres pathogènes infectieux, mais le risque est minimisé par le test des donneurs ainsi que par des procédés d’élimination des virus pendant la fabrication.
GROSSESSE ET LACTATION – Aucun effet indésirable n’a été rap- porté chez des femmes enceintes avec un AOH ayant reçu 500-3000 UI de C1INH par voie intraveineuse, mais les données sont limitées.
Aucune donnée concernant la présence de C1INH dans le lait humain, ses effets sur la production de lait ou l’allaitement des nou- veau-nés n’est disponible.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Haegarda est disponible en trousses contenant 2000 ou 3000 UI de C1INH sous forme de poudre lyophilisée dans des flacons à usage unique et de l’eau stérile pour reconstitution ; le médicament doit être préparé pour obtenir une
