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Maladie de Parkinson au stade avancé : indication aux traitements complexes
BEREAU, Matthieu, et al.
Abstract
Advanced Parkinson's disease (PD) is characterized by severe motor and non-motor complications that negatively impact on patients' autonomy and health-related quality of life. In early disease, the therapeutic strategy consists of gradual increase in dopaminergic treatment and levodopa dose fragmentation. In more advanced stages, this approach becomes insufficient and three therapeutic options can be considered: deep brain stimulation (DBS), continuous subcutaneous apomorphine infusion, and continuous levodopa/carbidopa intestinal gel infusion.
BEREAU, Matthieu, et al . Maladie de Parkinson au stade avancé : indication aux traitements complexes. Revue médicale suisse , 2018, vol. 14, no. 604, p. 875-878
PMID : 29701432
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:115345
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Maladie de Parkinson au stade avancé : indication aux traitements complexes
La maladie de Parkinson (MP) avancée est caractérisée par la présence de complications motrices et non motrices qui ont un impact significatif sur l’autonomie et la qualité de vie des patients.
La stratégie thérapeutique consiste à fractionner le traitement dopaminergique, à recourir aux formes à libération prolongée, et aux inhibiteurs des enzymes de dégradation de la dopamine. Lorsque ces mesures sont insuffisantes, trois options thérapeutiques plus invasives peuvent être envisagées : la stimulation cérébrale pro- fonde, la perfusion sous-cutanée continue d’apomorphine et l’ad- ministration intrajéjunale de gel de lévodopa/carbidopa. L’objectif de cet article est de décrire les indications, bénéfices et effets secondaires potentiels de ces traitements dits « complexes ».
Advanced Parkinson’s disease : indication for complex treatments
Advanced Parkinson’s disease (PD) is characterized by severe motor and non-motor complications that negatively impact on patients’
autonomy and health-related quality of life. In early disease, the therapeutic strategy consists of gradual increase in dopaminergic treatment and levodopa dose fragmentation. In more advanced stages, this approach becomes insufficient and three therapeutic options can be considered: deep brain stimulation (DBS), con- tinuous subcutaneous apomorphine infusion, and continuous levodopa/carbidopa intestinal gel infusion.
COMPLICATIONS MOTRICES ET NON MOTRICES DE LA MALADIE DE PARKINSON
Au cours de son évolution, la maladie de Parkinson (MP) s’accompagne de complications motrices : les fluctuations motrices et les dyskinésies. On observe également des com
plications non motrices : les fluctuations non motrices, le trouble du contrôle des impulsions et les addictions compor
tementales. Les complications motrices et non motrices sont liées à une stimulation dopaminergique non physiologique pulsatile qui résulte de variations des taux de dopamine plas
matiques et striataux, d’autant plus marquées que la dégéné
rescence des neurones dopaminergiques des voies nigrostriée et mésolimbique est plus sévère.1 De plus, un phénomène de
sensibilisation du système dopaminergique semble jouer un rôle majeur dans la genèse des dyskinésies et des addictions comportementales.1
Les fluctuations motrices sont caractérisées par l’akinésie de fin de dose, l’effet ON retardé après la prise orale, et les phéno
mènes ON/OFF inopinés. Les dyskinésies de l’état OFF corres
pondent à des postures dystoniques douloureuses (dystonie de OFF matinale), et les dyskinésies du ON à des mouvements involontaires de nature choréodystonique. Les fluctuations non motrices les plus fréquentes sont les fluctuations neuropsy
chiatriques caractérisées en OFF par l’apathie, la dépression, l’anxiété et la bradyphrénie. L’état ON se caractérise par une euphorie, une hypomanie, une impulsivité et une désinhibition.
Les complications motrices et non motrices altèrent considé
rablement l’autonomie et la qualité de vie des patients.
La stratégie thérapeutique consiste à fractionner le traite
ment dopaminergique en diminuant la dose unitaire et en augmentant la fréquence des prises de lévodopa. L’ajout d’un inhibiteur de la monoamine oxydase de type B (IMAOB) et/
ou de la catécholOméthyltransférase (ICOMT), et/ou d’un agoniste dopaminergique à longue durée d’action est égale
ment préconisé. L’objectif est de tendre vers une stimulation dopaminergique continue qui consiste à maintenir le taux de dopamine plasmatique et striatal entre les valeurs seuil défi
nissant la fenêtre thérapeutique (figure 1).
Au stade évolué des complications motrices et non motrices, la fenêtre thérapeutique entre hypo et hyperdopaminergie Dr MATTHIEU BÉREAU a, EMILIE TOMKOVA b, Drs ANDRÉ ZACHARIA a, WALID BOUTHOUR a, VANESSA FLEURY a, JULIEN FRANÇOIS BALLY a,
JUDIT HORVATH a, SHAHAN MOMJIAN a, Prs CHRISTIAN LÜSCHER a, PIERRE BURKHARD a et PAUL KRACK a Rev Med Suisse 2018 ; 14 : 875-8
a Service de neurologie, Département des neurosciences cliniques, HUG, 1211 Genève 14, b Infirmière d’éducation thérapeutique, Service de neurologie, Département des neurosciences cliniques, HUG, 1211 Genève 14 [email protected] | [email protected] [email protected] | [email protected] [email protected] | [email protected] [email protected] | [email protected] [email protected] | [email protected] [email protected]
FIG 1 Concept de stimulation dopaminergique continue
Temps Simulation
dopaminergique pulsatile Simulation dopaminergique
continue
ON
HypERdopaminergie Fenêtre thérapeutique HypOdopaminergie
OFF
Activation dopaminergique
devient très étroite, et les mesures précédentes s’avèrent insuffisantes. Trois options thérapeutiques plus invasives peuvent alors être envisagées : la stimulation cérébrale pro
fonde, la perfusion souscutanée continue d’apomorphine, et l’administration intrajéjunale de gel de lévodopa/carbidopa.2 Si l’efficacité et la sécurité de chacune de ces approches ont été largement démontrées, aucune étude randomisée n’a comparé ces thérapies entre elles. Le choix s’effectue au cas par cas, selon le profil, le projet de vie, et les préférences du patient (figure 2 et tableau 1).
STIMULATION CÉRÉBRALE PROFONDE
La stimulation cérébrale profonde (SCP) est une technique neurochirurgicale consistant en l’implantation stéréotaxique
(Globus pallidus interne ou GPi) ou plus rarement, le noyau ventral intermédiaire (VIM) du thalamus.3
Dans la MP, la SCP du NST améliore en moyenne de 50 % la triade motrice, mais également la dystonie du OFF et les signes axiaux dopasensibles.3 L’amélioration motrice observée permet une diminution du traitement dopaminergique de plus de 50 % et par voie de conséquence, une diminution substantielle des dyskinésies de pic de dose.3 La SCP du GPi améliore de 30 à 50 % les signes moteurs et diminue de 40 à 80 % les dyskinésies de pic de dose. En revanche, la stimulation du GPi ne permet pas de diminuer les traitements dopami
nergiques.3 La SCP du NST et du GPi améliorent de manière égale la qualité de vie des patients. Les fluctuations non mo
trices sont améliorées après SCP du NST,4 de même que les troubles comportementaux hyperdopaminergiques.
Trois facteurs sont déterminants dans la réussite de la SCP : la sélection des patients, la précision du geste chirurgical, et la gestion postopératoire des patients.5 Les critères d’éligibilité à la SCP doivent être validés au cas par cas lors d’une réunion de concertation multidisciplinaire. La SCP est indiquée chez les patients dont l’âge est de moins de 70 ans, ayant une maladie de Parkinson évoluant depuis plus de cinq ans au stade des complications motrices sévères, malgré un traite
ment dopaminergique optimisé. Ces patients doivent avoir une sensibilité à la lévodopa de plus de 50 %, évaluée lors d’un test aigu avec une dose suprathérapeutique de lévodopa. La dopasensibilité est prédictive du résultat moteur de la SCP, y compris en cas de signes axiaux dopasensibles.5 Les prin
cipales contreindications chirurgicales sont une maladie générale évolutive incompatible avec une chirurgie, une dé
mence et des troubles psychiatriques actifs sévères (dépres
sion avec risque suicidaire, psychose). Une IRM cérébrale est également réalisée afin d’écarter au maximum un risque de saignement lié à la procédure chirurgicale. Ces critères d’éli
gibilité à la SCP tendent cependant à s’étendre actuellement.
Des patients plus jeunes au stade des complications motrices débutantes ou présentant des signes d’hyperdopaminergie comportementale sont considérés comme d’excellents candi
dats potentiels à la chirurgie.6
Les effets secondaires (ES) de la SCP liés à la chirurgie sont l’hématome intracérébral (HIC) symptomatique avec séquelles permanentes (12 % des patients),5 et l’infection du matériel (6 % des patients). Une apathie postopératoire en lien avec un sevrage trop rapide et/ou trop important des traitements dopaminergiques est fréquemment observée. Elle peut s’as
socier à une dépression de sevrage et justifier l’augmentation ou la réintroduction d’un agoniste dopaminergique. Une prise de poids est également fréquente au décours de la SCP. Elle nécessite une information préalable du patient et une prise en charge diététique adaptée.
PERFUSION SOUS-CUTANÉE CONTINUE D’APOMORPHINE
L’apomorphine est un puissant agoniste des récepteurs D1 et D2 dopaminergiques ayant des propriétés pharmacologiques TABLEAU 1 Avantages et inconvénients des
traitements complexes de la maladie de Parkinson
*Le coût de la SCP est amorti au-delà de cinq ans, la réduction des traitements dopaminergiques et l’espacement des visites compensent le surcoût initial.
SCP : stimulation cérébrale profonde.
Avantages Inconvénients
Stimulation cérébrale profonde
• Réversible
• Indiqué en cas de troubles comportemen- taux dopa- induits
• Coût*
• Contre-indiquée en cas de troubles cognitifs
• Complications liées à la chirurgie
Pompe
apomorphine • Réversible
• Possible en cas de troubles cognitifs
• Coût
• Nécessite le passage d’une infirmière à domicile
• Contraintes liées au dispositif
Pompe
lévodopa • Possible en cas de troubles cognitifs
• Irréversible
• Complications liées à la jéjunostomie
• Nécessite le passage d’une infirmière à domicile
• Contraintes liées au dispositif Age ≤ 70 ans
Complications motrices invalidantes
> 5 prises dopa/j
SCP-NST ou GPi Pompe apomorphine
Pompe apomorphine Pompe lévodopa
Pompe lévodopa Age > 70 ans
Complications motrices invalidantes
• Très jeune
• Dyskinésies très sévères (biphasiques)
• Syndrome de dysrégulation dopaminergique
• Tremblement très sévère
• Démence modérée
• Dépression sévère
• Traitement anticoagulant
• Détérioration état général
• Choix du patient En faveur SCP-NST En faveur des pompes
des traitements complexes
SCP : stimulation cérébrale profonde ; NST : noyau sous-thalamique ; GPi : Globus pallidus interne.
proches de la lévodopa (effet levodopa-like). Cette molécule n’est pas absorbée par voie digestive et doit donc être délivrée en perfusion souscutanée continue par l’intermédiaire d’une minipompe portée par le patient, permettant d’adapter les débits de perfusion et la dose totale. Ce traitement est initié en milieu hospitalier à la posologie de 1 mg/h, laquelle est ensuite augmentée progressivement et quotidiennement jusqu’à une dose efficace, en général entre 4 à 7 mg/h. La durée de la perfusion est adaptable au cas par cas, et des bolus surajoutés peuvent être réalisés. L’objectif thérapeutique est un ON cor
rect en journée en monothérapie. Un débit plus faible la nuit permet de viser un confort pendant le sommeil (effet antal
gique sur tout type de douleur et sur les OFF non moteurs).
Les données d’efficacité et de tolérance de l’apomorphine proviennent en grande partie d’études réalisées en ouvert.7‑9 Ces travaux mettent en évidence une efficacité de l’apomor
phine sur la réduction des fluctuations motrices, en particulier une réduction du temps OFF de plus de 40 %, et une réduc
tion des phénomènes ON/OFF inopinés. Les données con
cernant les dyskinésies sont discordantes, ce qui s’explique par les différentes doses d’apomorphine utilisées et la gestion parallèle très variable de la lévodopa (thérapie adjuvante ou monothérapie).7 Les études visant une substitution maximale de la lévodopa montrent toutes un très bon effet antidyskiné
tique. Un arrêt complet de la lévodopa n’est pas toujours pos
sible, notamment chez les patients ayant un blocage de la marche (freezing) ne disparaissant qu’en pic de dose. L’apo
morphine permet également une amélioration des signes non moteurs et de la qualité de vie.10
Les principaux effets secondaires observés à l’instauration ou lors de l’augmentation du débit sont les nausées, la somno
lence et l’hypotension orthostatique. Ils peuvent être évités par l’ajout de dompéridone à raison de 3 × 10 mg par jour, éventuellement davantage, qui peut être démarrée deux jours avant l’hospitalisation. Dans les suites, les nodules souscutanés au point d’injection sont le principal effet secondaire. Leur taille et leur inconfort peuvent être diminués par le change
ment quotidien du site d’injection, l’utilisation d’aiguilles adaptées, le recours à des crèmes antiinflammatoires et des massages locaux aux points de ponction. En cas de mauvaise tolérance cutanée, l’apomorphine doit être d’avantage diluée.
L’apomorphine est en général bien tolérée chez les patients âgés ou présentant des troubles cognitifs. Des cas d’addic
tions comportementales, d’hallucinations, et de psychose peuvent cependant être observés et justifier une adaptation des doses, ou l’introduction d’un traitement symptomatique par clozapine.
ADMINISTRATION INTRAJÉJUNALE DE GEL DE LÉVODOPA/CARBIDOPA
L’infusion intrajéjunale de gel de lévodopa/carbidopa consiste en l’administration intestinale continue de lévodopa et de carbidopa par une sonde à demeure placée dans la partie haute du jéjunum et reliée à une pompe portée par le patient.
Cette technique permet de courtcircuiter la vidange gastrique et de maintenir un taux plasmatique constant en lévodopa. La sonde est mise en place lors d’une gastrostomie endosco
pique percutanée, qui peut être précédée d’une phase test nasojéjunale (nasotitration). La dose quotidienne est calcu
lée sur la base du traitement dopaminergique antérieur. Trois doses sont programmées et adaptables : une dose matinale, une dose d’entretien, et des bolus surajoutés. La titration initiale est réalisée en milieu hospitalier pendant cinq à sept jours. La durée quotidienne de l’administration du traitement est en général de 12 à 16 h. Cependant, en cas de OFF nocturnes sévères insuffisamment améliorés par la prise de lévodopa à libération prolongée, une dose nocturne à débit plus réduit peut être ajoutée. Les données d’efficacité et de tolérance reposent principalement sur les résultats de trois études prospectives.11‑13 Ces travaux montrent une réduction significative de la durée du temps OFF évaluée dans l’étude pilote à près de 2 h, associée une augmentation significative du temps ON sans dyskinésies invalidantes.11 Une amélioration des signes non moteurs, en particulier les domaines relatifs au sommeil, à la fatigue, aux sphères digestive et urinaire, et des scores de qualité de vie, a également été observée. Ces données initiales ont été confortées par l’étude de registre GLORIA14 qui a mis en évidence une diminution de plus de 4 h par jour du temps OFF et de plus d’une heure par jour du temps ON avec dyskinésies invalidantes. L’effet sur les symp
tômes non moteurs était significatif pour les domaines rela
tifs au sommeil et à la fatigue, la cognition et l’humeur, et la sphère digestive. Les principaux effets secondaires identifiés étaient ceux liés à une complication de la gastrotomie surve
nant précocement : désinsertion de la sonde, douleurs abdo
minales, infection de la cicatrice, rares cas de péritonites, et ceux survenant à distance : perte de poids (6,7 %), infection autour de la sonde (5,9 %), désadaptation de la sonde (4,8 %) et polyneuropathie subaiguë (4,5 %).14 Ces résultats soulignent l’intérêt du suivi conjoint au long cours par le neurologue et le gastroentérologue.
RÔLE DE L’INFIRMIÈRE D’ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE
L’infirmière spécialisée joue un rôle essentiel dans l’informa
tion, le choix de la technique et le suivi des patients traités par SCP ou stimulation dopaminergique continue. Elle intervient dans l’enseignement des techniques, la gestion des disposi
tifs, l’adaptation des doses et des débits, la prévention et la gestion des effets secondaires.
CONCLUSION
Trois principales options thérapeutiques peuvent être envisa
gées au stade des complications motrices et non motrices invalidantes de la MP. Leur efficacité est comparable sur les fluctuations motrices et non motrices et la qualité de vie, mais leur profil d’effets secondaires diffère.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
1 Castrioto A, Carnicella S, Fraix V, et al. Reversing dopaminergic sensitiza- tion. Mov Disord 2017;32:1679-83.
2 Timpka J, Henriksen T, Odin P.
Non-oral continuous drug delivery techniques in Parkinson’s disease: for whom, when, and how? Mov Disord Clin Pract 2016;3:221-9.
3 * Krack P, Martinez-Fernandez R, del Alamo M, et al. Current applications
and limitations of surgical treatments for movement disorders. Mov Disord 2017;32:36-52.
4 Witjas T, Kaphan E, Régis J, et al.
Effects of chronic subthalamic stimulation on nonmotor fluctuations in Parkinson’s disease. Mov Disord 2007;22:1729-34.
5 Krack P. Maladie de Parkinson : stimulation cérébrale profonde. Rev Les traitements complexes de la MP sont indiqués chez des patients ayant une MP au stade des complications motrices et non motrices invalidantes, compromettant leur autonomie et leur qualité de vie
Ces traitements sont efficaces sur les complications motrices et non motrices et améliorent la qualité de vie
Le choix du traitement s’effectue selon le profil du patient, son projet de vie et ses préférences
L’infirmière spécialisée joue un rôle clef dans l’éducation, la gestion et la coordination des soins relatifs aux traitements complexes
6 ** Schuepbach WMM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med 2013;368:610-22.
7 Katzenschlager R, Hughes A, Evans A, et al. Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson’s disease: a prospective study using single-dose challenges. Mov Disord 2005;20:151-7.
8 García Ruiz PJ, Ignacio ÁS, Pensado BA, et al. Efficacy of long-term continuous subcutaneous apomor- phine infusion in advanced Parkinson’s disease with motor fluctuations: a multicenter study. Mov Disord 2008;23:1130-6.
9 Sesar Á, Fernández-Pajarín G, Ares B, et al. Continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease: 10-year expe- rience with 230 patients. J Neurol 2017;264:946-54.
10 * Drapier S, Eusebio A, Degos B, et al. Quality of life in Parkinson’s disease improved by apomorphine pump: the OPTIPUMP cohort study. J Neurol 2016;263:1111-9.
levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: A randomised, controlled, double-blind, double-dummy study.
Lancet Neurol 2014;13:141-9.
12 Slevin JT, Fernandez HH, Zadikoff C, et al. Long-term safety and mainte- nance of efficacy of levodopa-carbido- pa intestinal gel: An open-label extension of the double-blind pivotal study in advanced Parkinson’s disease patients. J Parkinsons Dis
2015;5:165-74.
13 Fernandez HH, Standaert DG, Hauser RA, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease: final 12-month, open-label results. Mov Disord 2015;30:500-9.
14 * Antonini A, Poewe W, Chaudhuri KR, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s:
final results of the GLORIA registry.
Park Relat Disord 2017;4-11.
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