Diagnostic biologique d’un syndrome hémorragique.

ANNEE : 2014

THESE N° : 80

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE D’UN SYNDROME

HÉMORRAGIQUE

THESE

Présentée et soutenue publiquement le

_:

………

PAR

M

lle

Mariam WAHBI

Née le 01 janvier 1989 à Kénitra

POUR L’OBTENTION DU DOCTORAT EN PHARMACIE

MOTS CLES : hémorragie – coagulation – maladie von Willebrand – thrombopénie – hémophilie – anti-facteur VIII – coagulation intravasculaire disséminée.

JURY

Mr. S. TELLAL PRESIDENT

Professeur de Biochimie

Mme. M. NAZIH RAPPORTEUR

Professeur agrégé d’Hématologie Mr. A. MASRAR

Professeur d’Hématologie biologique

Mme. S. BENKIRANE JUGES

Professeur d’Hématologie Mme. Z. LEMKHENTE

Professeur agrégé de Parasitologie

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS

ET

PHARMACIENS PROFESSEURS :

Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie

Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne

Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. MANSOURI Aziz* Radiothérapie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. EL OTMANY Azzedine Chirurgie Générale

Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie

Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale

Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HADDOUR Leila Cardiologie

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Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disposition)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Drissi* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-ENT2ROLOGIE

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Biochimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 13/02/2014 par le Service des Ressources Humaines

DEDICACES

Je dédie humblement ce manuscrit...

Je dédie humblement ce manuscrit...

Je dédie cette thèse à …

A ma très chère mère :

Tu représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, la source

de tendresse et l’exemple du dévouement.

Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour mener à

bien mes études.

Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce que tu

mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé de me donner depuis ma

naissance, durant mon enfance et même à l’âge adulte.

Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants suivent le

bon chemin dans leur vie et leurs études.

Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond amour. Puisse

Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé, longue vie et

bonheur.

A mon très cher père :

Aucun mot, aussi expressif qu’il soit, ne saurait remercier à sa juste

valeur l’être qui a consacré sa vie à parfaire mon éducation avec un

dévouement inégal associé à beaucoup de sacrifice.

Tu t’es investi à me transmettre le sens de la responsabilité, de la

persévérance et de la droiture.

Que Dieu le tout puissant puisse te bénir et t’accorder une

Longue vie pleine de bonheur et de satisfaction.

A mes chers frères :

YASSINE ; AMINE ; MOHAMMED ;

Je vous souhaite un avenir plein de joie, de bonheur, de réussite

et de sérénité. Je vous exprime à travers ce travail mes

sentiments de fraternité et d’amour.

Merci de m’avoir soutenu.

A mon cher fiancé :

YOUSSEF

Aucune dédicace ne saurait exprimer l’estime que j’ai pour toi.

Ton dévouement, tes encouragements et ta gentiellesse, ont été pour moi

d’un grand soutien. Je te remercie pour ta présence dans ma vie.

Que Dieu te protège et te procure joie et bonheur.

A mes chères belles sœurs :

ASMAE et CHADIA

Je ne saurais vous remercier pour tout le soutien que vous m’avez

accordé, vous avez toujours été présentes pour moi.

NADIA

Merci pour ton amour, ton soutien, tes encouragements, et conseils.

J’espère que tu trouveras dans la dédicace de ce travail, le témoignage de

mes sentiments sincères et de mes voeux de santé et de bonheur.

Puisse Dieu te préserver et t’accorder une longue vie, pleine de joie.

A mes chères amies :

FATIMAZAHRA ;WISSAL ; IKRAM ; MOUNA ; NOUR

ELHOUDA; BOUTAÏNA; SAMIRA

Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon

affection et mes pensées.

En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les

moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce travail et je

vous souhaite une vie pleine de santé, de bonheur et de succès.

A tous les membres de ma famille, petits et grands :

Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon

Affection.

REMERCIEMENTS

REMERCIEMENTS

A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE

Madame le Professeur Saida TELLAL

Professeur de Biochimie

Nous vous remercions pour le privilège que vous nous avez accordé en

acceptant de présider le jury de cette thèse.

Votre accueil, votre gentillesse et votre assistance m’ont beaucoup

touché.

Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de notre respect et de notre

haute considération.

A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE

Madame le Professeur Mona NAZIH

Professeur d’Hématologie

Les mots ne sauront exprimer la grande estime que j’ai pour vous.

Ce fut un plaisir et un immense honneur pour moi d’avoir pu travailler

à vos côtés et bénéficier de votre expérience.

Votre accueil et votre disponibilité, malgré vos charges professionnelles,

m’ont profondément touché.

Vous m’aviez aidé minutieusement avec compétence, amabilité et

patience.

Veuillez accepter, Madame, l’expression de ma profonde reconnaissance

et mes sincères remerciements, pour votre soutien, vos encouragements

et conseils, tout le long de ce travail.

Votre gentillesse, votre modestie et vos qualités humaines n’ont d’égal

que votre compétence ; et sans compliments, je peux témoigner de votre

A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

Monsieur le Professeur Azlarab MASRAR

Professeur d’Hématologie biologique

Je n’ai pas eu l’occasion de vous avoir comme professeur durant mon

cursus, mais les nombreux éloges

entendus en votre faveur,

font que c’est pour moi un immense honneur

de vous voir accepter de siéger dans notre jury avec autant de

spontanéité.

A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

Madame le Professeur Souad BENKIRANE

Professeur d’Hématologie

Nous vous remercions vivement d’avoir accepté sans réserve de siéger

parmi le jury de notre thèse.

Votre humanisme, votre spontanéité et votre gentillesse ne sont un

secret pour personne.

Veuillez accepter, Madame, l’expression de ma grande admiration et

mes sincères respects.

AU MAITRE ET JUGE DE THESE

Madame le Professeur Zohra LEMKHENTE

ProfesseurAgrégé de Parasitologie

Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites, en

acceptant de juger notre travail, malgré ce long trajet.

Veuillez accepter, Madame, nos remerciements ainsi que le témoignage

de notre respect et gratitude.

ACC Anticoagulant Circulant

ACT Temps de Coagulation Activé

ADN Acide Désoxyribonucléique

ADP Acide Adénosine Diphosphorique

ADP Adénosine-Diphosphate

ANCA Anticorps Anti-Cytoplasme des Polynucléaires Neutrophiles

AOD Anticoagulants Oraux Directs

ATIII Antithrombine III

AVK Anti-Vitamine K

CADP Collagène/ADP

CEPI Collagène/Epinéphrine

CIVD Coagulation Intravasculaire Disséminée

CRM Cross Reacting Material

DDAVP 1-Déamino-8-D-Arginine Vasopressine

ELISA Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay

FT Facteur Tissulaire

FvW Facteur de von Willebrand

FvW:Ag Facteur von Willebrand Antigène

FVIII:C Facteur VIII coagulant

FvW:CB Liaison du Facteur von Willebrand au collagène

FvW :RCo Cofacteur de la Ristocétine du Facteur von Willebrand

FvW:FVIIIB Liaison du Facteur von Willebrand au facteur VIII

GP Glycoprotéine

HAA Hémophilie A Acquise

IRMA Immuno-Radiometric Assay

ISI International Sensitivity Index

ISTH Société internationale de thrombose et d’hémostase

JAAM Japanese Association for Acute Medicine

KHPM Kininogène de Haut Poids Moléculaire

MAIPA Monoclonal Antibodies Immobilized Platelet Antigens

NP Numération des plaquettes

PAI-1 Inhibiteur de l’activateur du Plasminogène de Type 1

PAP Plasmine-α2 antiplasmine

PC Protéine C

PDF Produits de Dégradation de la Fibrine

PFA Platelet Function Analyzer

PFC Plasma Frais Congelé

PIVKA Protein Induced by Vitamin K Absence

PK Prékallicréine

PM Poids Moléculaire

PPSB Prothrombine, Proconvertine, facteurs Stuart, facteur antihémophilique B

PRP Plasma Riche en Plaquettes

PS Protéine S

PTAI Purpura Thrombopénique Auto-Immun

PTI Purpura Thrombopéniques Idiopathiques

RIPA Agrégation Plaquettaire Induite par la Ristocétine

SASC Syndrome d’activation Systémique de la Coagulation

SDMV Syndrome de Défaillance Multiviscérale

SH Syndrome Hémorragique

TCA Temps de Céphaline Activée

TT Temps de Thrombine

TOP Temps d’Occlusion Plaquettaire

TP Taux de Prothrombine

T-PA Activateur Tissulaire du Plasminogène

TPO Thrombopoïétine

TQ Temps de Quick

TR Temps de Reptilase

TS Temps de Saignement

Tableau I Facteurs de la coagulation plasmatique. Page : 10

Tableau II Eléments d’orientation vers une pathologie de l’hémostase primaire ou de la coagulation.

Page : 38

Tableau III Tests biologiques classiques. Page : 42

Tableau IV Orientation diagnostique selon les résultats des tests biologiques

Page : 45

Tableau V Classification biologique des principaux types de mvW. Page : 64

Tableau VI Principaux types de thrombopathies constitutionnelles. Page : 67

Tableau VII Classification des atteintes vasculaires selon Chappel-Hill. Page : 79

Tableau VIII Types d’hémophilie selon le taux de facteur VIII ou IX. Page : 94

Tableau IX Les thrombopénies immunes iatrogènes. Page : 123

Tableau X Les thrombopénies périphériques. Page : 124

Tableau XI Exploration de l’hémostase et insuffisance hépatique. Page : 129

Tableau XII Score diagnostique de la CIVD selon la JAAM. Page : 150

Tableau XIII Algorithme diagnostique pour la CIVD « décompensée »

selon l’ISTH.

Page : 152

Tableau XIV Recommandations pratiques pour la recherche

d’inhibiteurs anti-FVIII.

Page : 162

Figure 1 Schéma simplifié des trois temps de l’hémostase. Page : 6

Figure 2 Hémostase primaire : temps vasculaire. Page : 7

Figure 3 L’hémostase primaire et liens avec la coagulation. Page : 9

Figure 4 Cascade de la coagulation in vitro. Page : 12

Figure 5 Processus de la coagulation in vivo. Page : 14

Figure 6 Déroulement et régulation de la fibrinolyse. Page : 17

Figure 7 Saignement des gencives et des alvéoles dentaires. Page : 33

Figure 8 Les différents types de purpura. Page : 35

Figure 9 Télangiectasies et angiomes. Page : 36

Figure 10 Bulles hémorragiques buccales. Page : 36

Figure 11 Hémarthrose du genou. Page : 37

Figure 12 Hématome intramusculaire. Page : 37

Figure 13 Structure du gène et de la protéine du facteur von Willebrand. Page : 51

Figure 14 Rôle physiologique du facteur Willebrand. Page : 52

Figure 15 Représentation schématique des molécules circulantes de FVIII et

FvW.

Page : 52

Figure 16 Le complexe FvW/FVIII. Page : 53

Figure 17 Distribution des multimères du facteur von Willebrand dans le plasma. Page : 61

Figure 18 Le facteur Willebrand dans la maladie de Willebrand : schématisation

des bases physiopathologiques et classification de la maladie.

typiques des principales thrombopathies.

Figure 20 Exemples d’analyse des glycoprotéines plaquettaires en cytométrie en

flux au cours de : la thrombasthénie de Glanzmann de type I et de type variant, d’une anomalie du récepteur de l’ADP, et d’un syndrome de Bernard-Soulier.

Page : 73

Figure 21 Purpura infectieux extensif, au cours d’une méningite à méningocoque. Page : 80 Figure 22 Nécroses cutanées et sous cutanées profondes d’un purpura fulminant. Page : 80

Figure 23 Exanthème purpurique de rougeole. Page : 80

Figure 24 Eruption caractéristique d’un purpura rhumatoïde. Page : 81

Figure 25 Purpuras vasculaires : arbre d’orientation. Page : 83

Figure 26 Transmission de l’hémophilie. Page : 90

Figure 27 Représentation schématique du gène du FVIII. Page : 91

Figure 28 Représentation schématique du gène du FIX. Page : 91

Figure 29 Manifestations cliniques de l’hémophilie. Page : 93

Figure 30 Exemples de purpuras. Page : 115

Figure 31 Hémorragie du fond d’œil. Page : 115

Figure 32 Bulles hémorragiques linguales. Page : 115

Figure 33 Les pseudo-thrombopénies. Page : 116

Figure 34 Ponction sternale de moelle osseuse. Page : 118

Figure 35 Frottis de moelle osseuse. Page : 118

Figure 36 Diagnostic et risque hémorragique d’un allongement isolé du TCA. Page : 131

Figure 39 Conséquences de la CIVD. Page : 143

Figure 40 Ensemble de manifestations cliniques de la CIVD. Page : 145

Figure 41 Mécanismes d’action des anticorps anti-FVIII. Page : 157

Figure 42

Méthodes de détection et de titrage des anticorps anti-FVIII par les méthodes Bethesda et Nijmegen.

INTRODUCTION ... 1 CHAPITRE I : RAPPEL SUR LA PHYSIOLOGIQUE ET L’EXPLORATION DE L’HEMOSTASE... 4 I. PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE ... 5 1. Hémostase primaire... 6 1.1. Temps vasculaire ... 7 1.2. Temps plaquettaire ... 7 1.2.1. L’adhésion plaquettaire ... 7 1.2.2. L’activation plaquettaire ... 8 1.2.3. L’agrégation plaquettaire ... 8 2. Coagulation plasmatique ... 9 2.1. Facteurs de la coagulation ... 10 2.2. Concept classique (in vitro) ... 11 2.3. Concept actuel (in vivo) ... 12 2.4. Régulation de la coagulation : le rôle des inhibiteurs ... 14

3. Fibrinolyse physiologique ... 15

3.1 Les activateurs de la fibrinolyse ... 16 3.2. Les inhibiteurs de la fibrinolyse ... 17

II. EXPLORATION DE L’HEMOSTASE ... 18

1. Exploration de l’hémostase primaire... 18

1.1. Phase pré-analytique ... 18 1.2. Tests globaux ... 18 1.3. Tests analytiques et tests spécialisés ... 21

2. Exploration de la coagulation plasmatique ... 23

2.1. Tests de première intention : Examens standard ... 23 2.2. Tests de seconde intention : tests complémentaires ... 24

3. Exploration de la fibrinolyse physiologique ... 26

3.1. Tests globaux ... 26 3.2. Tests plus spécifiques (moins utilisés) ... 27

CHAPITRE II: SEMIOLOGIE D’UN SYNDROME HEMORRAGIQUE ... 28

I. CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE D’UNE ANOMALIE DE

1. Interrogatoire ... 30

2. Examen clinique ... 32

III. ORIENTATIONS CLINIQUES ... 32 CHAPITRE III : ORIENTATION ET DEMARCHE DIAGNOSTIQUE DEVANT UN SYNDROME HEMORRAGIQUE ... 40

I. ORIENTATION DIAGNOSTIQUE ... 41

1. Bilan d’hémostase d’orientation ... 41

2. Interprétation des résultats d’un premier bilan d’hémostase ... 42

II. DEMARCHE DIAGNOSTIQUE ... 46

1. Allongement du TS... 46

2. Allongement isole du TQ ... 46

3. Allongement isole du TCA ... 47

4. Allongement du TCA associe à un allongement du TQ ... 48

CHAPITRE IV : DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DES PRINCIPAUX SYNDROMES HEMORRAGIQUES ... 49

I. PATHOLOGIES HEMORRAGIQUES CONGENITALES ... 50

1. Maladie de Von Willebrand ... 50

1.1. Physiologie du facteur Von Willebrand ... 51 1.2. Circonstances de découvertes ... 53 1.3. Diagnostic biologique ... 54 1.4. Classification ... 63 1.5. Diagnostic différentiel ... 65 1.6. Principes du traitement ... 65 2. Thrombopathies constitutionnelles ... 67 2.1. Classification ... 67 2.2. Contexte clinique ... 68 2.3. Diagnostic biologique et présentation des principaux types de thrombopathies constitutionnelles ... 68

A- Anomalie de l’adhésion ... 68

B- Anomalies de l’agrégation plaquettaire ... 71

C- Anomalies de la sécrétion granulaire ... 74 2.1 Principes du traitement ... 76

3.3 Diagnostic clinique ... 79 3.4 Diagnostic positif... 82 3.5 Diagnostic étiologique ... 82 3.6 Principes du traitement des purpuras vasculaires ... 87

4. Hémophilie A et B ... 89 4.1 Physiopathologie ... 89 4.2 Bases génétiques ... 90 4.3 Circonstances de découverte ... 92 4.4 Manifestations cliniques ... 92 4.5 Diagnostic phénotypique ... 93 4.5.1. Diagnostic d’orientation ... 93 4.5.2. Diagnostic de confirmation ... 94 4.6 Diagnostic génotypique ... 96 4.7 Diagnostic différentiel ... 96 4.8 Principes du traitement ... 97

5. Déficits congénitaux en facteurs de la coagulation ... 100

5.1 Déficit en facteur VII ou proconvertine ... 100 5.2 Déficit en facteur X ou facteur Stuart ... 101 5.3 Déficit en facteur II ou prothrombine ... 102 5.4 Déficits en facteur V ou proaccélérine ... 104 5.5 Déficits combinés en facteurs de la coagulation ... 105 5.6 Déficit en facteur XI ... 107 5.7 Déficit en fibrinogène ... 109 5.8 Déficits congénitaux en F XIII ou facteur stabilisant de la fibrine ... 111 5.9 Autres déficits non hémorragiques ... 113 5.8.1 Déficit en FXII (facteur Hageman) ... 113 5.8.2 Déficit en prékallicréine ... 113 5.8.3 Déficit en kininogène de haut poids moléculaire ... 113

II. PATHOLOGIES HEMORRAGIQUES ACQUISES ... 113

1. Thrombopénies ... 113

1.1 Circonstances de découverte de la thrombopénie ... 114 1.2 Manifestations cliniques ... 114 1.3 Diagnostic biologique ... 116 1.4 Diagnostic étiologique ... 120 1.5 Diagnostic différentiel ... 126 1.6 Principes du traitement ... 126 2. Insuffisance hépatocellulaire ... 127

A. Estimation du degré de l’insuffisance hépatique ... 128 B. Estimation du risque hémorragique ... 133 2.3 Diagnostic d’urgence ... 135 2.5 Principes du traitement ... 135 3. Hypovitaminose k ... 137 3.1 Physiopathologie ... 137 3.2 Manifestations cliniques ... 137 3.3 Diagnostic biologique ... 138 3.4 Diagnostic différentiel ... 139 3.5 Principes du traitement ... 139

4. Coagulation intravasculaire disséminée ... 141

4.1 Physiopathologie ... 142 4.2 Manifestations cliniques ... 144 4.3 Diagnostic biologique ... 145 4.3.1 Tests d’hémostase classique ... 145 4.3.2 Exploration de la défibrination et de la fibrinolyse ... 146 4.3.3 Examens spécialisés ... 147 4.3.4 Autres anomalies biologiques ... 148 4.4 Diagnostic différentiel ... 154 4.5 Principes du traitement ... 154

5. Anticoagulants circulants ... 156

A. Les anticorps anti-FVIII ... 156 A.1. Allo-anticorps anti-FVIII chez l’hémophile A ... 156 A.2. Auto-anticorps anti-FVIII : hémophilie A acquise ... 158 A.3. Diagnostic biologique des anticorps anti-FVIII ... 159 A.3.1. Méthodes de détection des anticorps anti-FVIII ... 159 A.3.2. Autres méthodes ... 163 A.4 Traitement des anticorps anti-FVIII ... 165 B. Les anticorps anti-FIX ... 166 B.1. Allo-Anticorps anti-FIX ... 166 B.1.1. Diagnostic biologique ... 166 B.2. Auto-Anticorps anti-FIX ... 167 B.3. Traitement des anticorps anti-FIX ... 167

6. Syndrome hémorragique secondaire aux accidents des anticoagulants ... 168

6.1 Mécanisme d’action des anticoagulants ... 168 6.1.1. Mode d’action de l’héparine ... 168 6.1.2. Mode d’action des AVK ... 168

6.2.4 Diagnostic du surdosage en héparine ... 169 6.2.5 Diagnostic du surdosage en AVK ... 170 6.2.5 Diagnostic du surdosage en AOD ... 171 6.3. Conduite à tenir en cas de surdosage en anticoagulants ... 172 6.3.1. Conduite à tenir en cas de surdosage aux AVK ... 172 6.3.2. Conduite à tenir en cas de saignement au cours d’un traitement

héparinique ... 175 6.3.3. Autres anticoagulants ... 175

CONCLUSION ... 176 RESUME

1

Un syndrome hémorragique, est un saignement cutané, muqueux ou profond, extériorisé ou non, caractérisé par:

− sa survenue spontanée ou provoquée par des traumatismes minimes ;

− sa répétition sur plusieurs territoires, dont certains sont évocateurs d’une pathologie précise ;

− sa liaison à un trouble de l’hémostase congénital ou acquis [1].

Il peut être diffus, ou à caractéristiques cliniques particulières, notamment quand il prend la forme d’un purpura.

Il est bien entendu qu’il faut retrouver l’étiologie du syndrome hémorragique pour lui appliquer la thérapeutique adéquate.

Les syndromes hémorragiques sont, de par leur nature, difficiles à distinguer de saignements «normaux» survenant lors de blessures par exemple. Cependant, leur diagnostic est important car ils peuvent être associés à des accidents hémorragiques inattendus lors de traumatismes ou d’interventions chirurgicales. La définition de ces syndromes est d’abord clinique et inclut, entre autres, l’apparition d’hématomes aux moindres chocs, des saignements prolongés lors de coupure, des épistaxis ou des ménorragies. Ils sont aussi caractérisés par l’absence d’épisode hémorragique majeur spontané [2].

Même lorsque le diagnostic d’un syndrome hémorragique est probable, la corrélation entre l’anamnèse de diathèse hémorragique et le risque hémorragique lié à une intervention chirurgicale, n’est pas toujours très bonne et dépend notamment du type de chirurgie. Le risque de thrombose dû à un traitement préventif et le risque hémorragique en cas d’absence de traitement prophylactique, doivent être bien évalués.

Les patients chez qui se pose la question de la nécessité d’effectuer des investigations, ont généralement présenté un épisode de saignement qualifié «d’anormal», par le patient lui-même ou par son entourage. Il faut garder à l’esprit que des symptômes hémorragiques sont

2

ne soit mise en évidence: 44% des femmes mentionnent des menstruations abondantes, entre 5 et 36% des personnes interrogées signalent des épistaxis et 2% des saignements prolongés lors de coupure [3, 4].

De plus, le nombre, le type et l’importance des symptômes rapportés, ils peuvent être subjectifs et influencés par de nombreux paramètres, notamment psychosociaux. Il est donc nécessaire d’utiliser des outils adéquats pour affiner l’interrogatoire. Parmi ces outils, l’anamnèse familiale est primordiale, étant donné le caractère héréditaire de plusieurs maladies ayant pour phénotype un syndrome hémorragique.

Les troubles de l’hémostase congénitaux, se traduisant par un syndrome hémorragique, sont beaucoup plus rares que les troubles de l’hémostase acquis.Parmi ces derniers, les premières causes à évoquer sont une insuffisance hépatocellulaire, la coagulation intravasculaire disséminée et un accident d’anticoagulants.

L’intérêt du diagnostic biologique des syndromes hémorragiques est de :

Evaluer le degré du risque hémorragique.

Déceler l’origine de la pathologie hémorragique et les conséquences éventuelles sur le pronostic vital.

Poser une thérapeutique adéquate et apprécier la correction du trouble hémorragique après traitement.

Mener une bonne surveillance de la maladie hémorragique et prévenir ainsi les saignements.

Vérifier le risque hémorragique avant une manœuvre invasive ou une intervention chirurgicale.

Il est à souligner que les explorations biologiques doivent s’accompagner d’une connaissance précise du contexte clinique qui permettra d’orienter les recherches. La précocité de la survenue du syndrome hémorragique au cours de la vie, sa localisation, les antécédents familiaux et l’origine ethnique du patient, seront des éléments qui permettront de juger de la sévérité du syndrome et de le placer dans un contexte d’anomalie congénitale ou acquise.

3

syndromes hémorragiques, secondaires à des troubles de l’hémostase primaire et de la coagulation.

La démarche consiste à répondre aux questions suivantes :

Comment se manifeste un syndrome hémorragique et quelles sont les circonstances de sa découverte ?

Quels sont les examens biologiques d’orientation et comment les interpréter ?

Quels sont les principaux syndromes hémorragiques, leurs manifestations cliniques ? comment les diagnostiquer ? et quels sont leurs principes de mesures thérapeutiques ?

5

I. PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE

L’hémostase est un processus physiologique qui assure la prévention des saignements spontanés et la formation d’un thrombus, pour arrêter une hémorragie apparue lors de la rupture de la continuité de la paroi vasculaire.

Lors d’un traumatisme, la brèche vasculaire créée rompt la continuité de la monocouche de cellules endothéliales et expose les structures sous endothéliales au contact du sang. Ce contact entraîne l’adhésion et l’activation des plaquettes au site de la lésion, ainsi que l’activation de la coagulation, conduisant à la formation de fibrine : le thrombus fait de plaquettes agrégées et de fibrine comble la brèche vasculaire, arrête le saignement, et permet la cicatrisation.

Le processus de fibrinolyse permettra la redissolution du caillot et la reperméabilisation du vaisseau.

Schématiquement on distingue trois temps successifs :

• L’hémostase primaire, qui ferme la brèche vasculaire par un thrombus plaquettaire (thrombus blanc).

• La coagulation plasmatique, qui consolide ce premier thrombus en formant un réseau de fibrine emprisonnant des globules rouges (thrombus rouge).

• La fibrinolyse, processus limitant, permettant la destruction des caillots ou la limitation de leur extension, lorsque la plaie est cicatrisée (figure 1). [6, 7, 8, 9]

6

Figure 1 : Schéma simplifié des trois temps de l’hémostase. [5]

L’hémostase primaire et la coagulation sont très intriqués et pratiquement contemporains. La fibrinolyse est retardée et se développe lorsque le vaisseau et les tissus blessés sont réparés.

1. Hémostase primaire

C’est une succession d’évènements aboutissant à la formation d’un agrégat de plaquettes sur la brèche vasculaire. Elle aboutit à l’arrêt du saignement essentiellement pour les petits vaisseaux.

L’hémostase primaire fait intervenir 4 éléments principaux :

 2 éléments cellulaires :

La paroi vasculaire avec la cellule endothéliale. Les plaquettes.

 2 éléments plasmatiques : Le facteur von Willebrand. Le fibrinogène.

7

1.1. Temps vasculaire

Le temps vasculaire correspond à la vasoconstriction réflexe immédiate, mais transitoire, des vaisseaux lésés. L’interaction plaquettes-endothélium vasculaire est ici essentielle. Les plaquettes assurent en effet l’intégrité des parois vasculaires par colmatage des brèches spontanées ou provoquées et permettent une vasoconstriction efficace grâce à l’apport, au niveau de la lésion, de sérotonine et de thromboxane A2 (TxA2) douées de propriétés

vasoconstrictrices (figure 2).[10]

Figure 2 : Hémostase primaire : temps vasculaire.[11] 1.2. Temps plaquettaire

Il comporte 3 étapes :

1.2.1. L’adhésion plaquettaire

Lors d’une lésion vasculaire, les cellules endothéliales libèrent le facteur de von Willebrand (FvW) qui sert de « colle » entre le sous-endothélium et la plaquette à laquelle il se fixe par l’intermédiaire d’une glycoprotéine membranaire : la Glycoprotéine Ib (GPIb).

Les plaquettes peuvent également se fixer directement au collagène du sous-endothélium par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques.

Une première couche monocellulaire de plaquettes se constitue ainsi. Les plaquettes adhérentes s’activent et recrutent d’autres plaquettes circulantes.

8

1.2.2. L’activation plaquettaire

L’adhésion des plaquettes au sous-endothélium déclenche des signaux intracellulaires qui aboutissent à une série de réponses :

 Les plaquettes changent de forme. Elles deviennent sphériques et forment des pseudopodes. Il se produit alors une sécrétion du contenu des granules :

 Les granules denses libèrent, entre autres, l’adénosine-diphosphate (ADP), puissant agent pro-agrégant, le calcium et la sérotonine, agent pro-agrégant et vasoconstricteur.

 Les granules α libèrent, entre autres, le facteur de von Willebrand et des protéines qui vont participer à l’agrégation des plaquettes (exemple : le fibrinogène), ou à l’activation de la coagulation (exemple : le facteur V). [12]

 Les phospholipides membranaires libèrent l’acide arachidonique qui est transformé en thromboxane A2. Ces phospholipides subissent des remaniements, avec exposition en surface, de phospholipides acides tel la phosphatidylsérine qui va servir de support et de surface de catalyse aux réactions de coagulation.

 Lors de l’activation des plaquettes, les aminophospholipides sont rapidement transportés vers le feuillet externe de la membrane et exposés à la surface des plaquettes où ils vont servir de surface d’amarrage des protéines vitamine K-dépendantes pour la constitution des complexes enzymatiques de la coagulation. La sécrétion d’ADP et la production de TxA2 ont pour conséquences le recrutement de nouvelles plaquettes et l’amplification du processus d’activation plaquettaire.

1.2.3. L’agrégation plaquettaire

Sur la première couche de plaquettes se fixent d’autres plaquettes, par des phénomènes de membrane : l’agrégation plaquettaire se fait grâce au fibrinogène qui établit un pont entre les plaquettes par l’intermédiaire des glycoprotéines IIb-IIIa présentes à la surface des plaquettes activées. Ce phénomène d’agrégation, extensif crée un premier thrombus fragile. On dit que l’agrégation est réversible. Grâce à la libération des enzymes et du contenu granulaire des

9

plaquettes, le caillot se solidifie : on parle d’agrégation irréversible, ce qui va constituer le thrombus blanc (clou plaquettaire) (figure 3).

Si les phénomènes d’adhésion, d’activation et d’agrégation plaquettaire sont individualisables in vitro, ils se déroulent simultanément in vivo avec un phénomène de recrutement amplifiant la masse cellulaire active, conduisant ainsi au clou plaquettaire hémostatique.[13]

Figure 3 : L’hémostase primaire et liens avec la coagulation. [14] 2. Coagulation plasmatique

Elle intervient pour consolider le clou plaquettaire obtenu à la fin de l’hémostase primaire, ce dernier étant insuffisant pour assurer une hémostase complète.

La coagulation plasmatique est une cascade de réactions enzymatiques qui aboutit à la génération d’une enzyme clé, la thrombine, qui va transformer le fibrinogène soluble en fibrine insoluble pour former l’armature du caillot, qui a la consistance d’un gel. [15]

Cette transformation a lieu après une série de réactions faisant intervenir de nombreux facteurs plasmatiques (désignés de I à XIII), mais aussi plaquettaires. La coagulation est donc étroitement liée à l’hémostase primaire.

10

Le processus de coagulationcomporte à la fois des boucles de rétro-activation positives, qui amplifient le processus, et négatives (inhibiteurs de la coagulation), qui le limitent dans le temps.

Historiquement, deux voies ont été identifiées. La voie extrinsèque (ou exogène), explorée par le temps de Quick (ou taux d’activité prothrombinique vraie) et la voie intrinsèque (ou endogène), explorée par le temps de céphaline plus activateur.

Les données plus récentes des études de la coagulation plasmatique, montrent que la voie tissulaire est essentielle in vivo et que la voie dite endogène serait plus accessoire. [10]

Le résultat final de ces voies est la formation de thrombine qui aboutit à la fibrinoformation, en transformant le fibrinogène en fibrine.

2.1 Facteurs de la coagulation

Ce sont des glycoprotéines synthétisées par le foie, avec ou sans l’intervention de la vitamine K (tableau I). Les facteurs (F) de la coagulation sont indiqués en chiffres romains, accompagnés d’un "a" lorsqu’ils sont activés.

Tableau I : Facteurs de la coagulation plasmatique. [10]

Facteur Nom Lieu de synthèse Vitamine K dépendant I II V VII VIII IX X XI XII XIII Fibrinogène Prothrombine Proaccélérine Proconvertine Facteur anti-hémophilique A Facteur anti-hémophilique B Facteur Stuart Facteur Rosenthal Facteur Hageman Facteur stabilisant de la fibrine

Foie Foie Foie-SRH Foie Foie Foie Foie Foie Foie Foie Non Oui Non Oui Non Oui Oui Non Non Non

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III : thromboplastine tissulaire ; IV : calcium ; VI : accélérine ou Va (ces trois chiffres romains ne sont pas utilisés).SRH : système réticuloendothélial.

2.2.Concept classique (in vitro)

La conception classique du phénomène de coagulation comportait deux voies d’activation:

• La voie intrinsèque : dans laquelle tous les éléments nécessaires à la coagulation sont

présents dans le plasma, sans apport extérieur. Cette voie s’initie en présence de surfaces électronégatives.

Cette étape, appelée phase contact, fait intervenir le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), la prékallicréine (PK) et le facteur XII. Ce dernier activé, va lui-même activer le facteur IX en présence d’ions Ca++. En présence du XIa, le facteur IX est à son tour activé en IXa. Il se forme alors un premier complexe à la surface de la membrane plaquettaire capable d’activer le X en Xa. Ce complexe fait intervenir le FIXa, le Ca2+, le facteur 3 plaquettaire et le cofacteur VIII activé par les premières traces de thrombine.

• La voie extrinsèque : qui nécessite pour son activation la présence d’un élément

tissulaire : la thromboplastine tissulaire ou facteur tissulaire (FT), exprimé par les leucocytes et les fibroblastes du stroma.

Cette voie fait intervenir le facteur VII, qui se lie au facteur tissulaire en formant le complexe FT-FVIIa. Ce dernier active le facteur IX et le facteur X. [16]

Ces deux voies correspondent à des cascades enzymatiques, c’est-a-dire une série de conversion de pro-enzymes en enzymes actives, et convergent vers l’activation du facteur X en facteur X activé. Ce dernier activera finalement la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa) (figure 4).

Ce modèle de voies intrinsèque et extrinsèque constitue un concept ancien issu d’expériences in vitro, le déroulement de la coagulation in vivone respectant pas cette distinction.

Cependant, cette conception duelle conserve une place essentielle en biologie, dans l’exploration de la coagulation et le diagnosticdes principales maladies hémorragiques.

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Figure 4 : Cascade de la coagulation in vitro. [17]

2.3.Concept actuel (in vivo) 2.3.1. Phase d’initiation

Lorsque l’intégrité de la paroi des vaisseaux sanguins est compromise, le facteur VII quitte la circulation et entre en contact avec le facteur tissulaire. Le facteur VII se lie alors au facteur tissulaire pour former un complexe FT - FVII. La formation de ce complexe permet ainsi l’activation du facteur VII (FVIIa) par modification conformationnelle. Il existe une petite quantité de FVII déjà activé dans le plasma mais qui, en l’absence de FT a très peu d’activité enzymatique.

A partir de la formation du complexe FT - FVII, deux voies d’activation sont possibles :

• Quand le FT est en excès, le complexe FT-FVIIa active directement le facteur X. cette voie peut être rapidement inhibée par l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI).

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• Quand le FT est en faible quantité (ou l’inhibition par le TFPI est prépondérante), le complexe FT-FVIIa active alors le FIX. L’accumulation de FIXa en présence de son cofacteur le FVIIIa, de phospholipides et d’ions calcium (complexe ténase), permettra secondairement l’activation du FX en FXa.

Le FIX ou facteur anti-hémophilique B et le FVIII ou facteur anti-hémophilique A, sont deux facteurs extrêmement importants en pathologie. [18]

2.3.2. Phase d’amplification

Quelle que soit la voie empruntée in vivo, le point central sera la génération de FX activé. Le FXa active le FV et va former un complexe avec le FVa, en présence de calcium et des phospholipides de la membrane plaquettaire. Ce complexe, encore appelé "prothrombinase" active la prothrombine en thrombine. [10]

La thrombine est une enzyme extrêmement puissante, c’est elle qui va coaguler le fibrinogène. Une molécule de thrombine peut coaguler 1000 fois son poids de fibrinogène. En outre, la thrombine catalyse sa propre formation puisque c’est elle qui active les facteurs VIII, V et XI, ce qui amplifie le phénomène. Elle active également le FXIII, qui va jouer un rôle majeur dans la stabilisation du caillot. [18]

2.3.3. Phase de propagation

Les premières traces de thrombine formées amplifient les réactions :

• Activation des cofacteurs (FV et FVIII) et formation des complexes : ténase (FVIIIa, FIXa, phospholipides et Ca2+) et prothrombinase (FVa et FXa).

• Recrutement et activation de nouvelles plaquettes.

• Activation du FXI : voie alterne de production de thrombine.

L’action de la thrombine sur le fibrinogène libère des monomères de fibrine qui spontanément se polymérisent. Ce premier polymère de fibrine va être stabilisé par un dernier facteur, le FXIII, qui va créer des liaisons covalentes solides entre ces monomères de fibrine. On a alors formation d’un réseau de fibrine qui emprisonne les globules rouges : le thrombus rouge définitif est ainsi formé (figure 5).

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L’activation du FXIII est accélérée par la thrombine ainsi que par la fibrine. [19]

Figure 5 : Processus de la coagulation in vivo. [16] 2.4.Régulation de la coagulation : le rôle des inhibiteurs

Les systèmes de régulation négative ont une grande importance physiologique pour le maintien de la fluidité du sang. En fait, le système de la coagulation plasmatique a tendance à s’activer spontanément. Il est très important pour l’organisme que les enzymes formés lors de l’activation de la coagulation (FIIa, FXa) ne circulent pas dans le plasma, car ils risqueraient d’entraîner une activation diffuse de la coagulation et un processus pathologique grave. Pour éviter ceci et maintenir leur équilibre, chaque facteur activé a son inhibiteur. On connaît trois systèmes inhibiteurs : le système de l’antithrombine, le système Protéine C - Protéine S, et le TFPI.

L’antithrombine (AT) :

Anciennement appelée antithrombine III (ATIII), elle a été la première molécule décrite et est l’un principaux inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Il s’agit d’une glycoprotéine synthétisée par le foie mais non dépendante de la vitamine K. Elle neutralise préférentiellement l’activité de la thrombine mais aussi celle des autres facteurs de la

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coagulation à activité enzymatique (VIIa, IXa, Xa), à distance du caillot de fibrine. Associée à son récepteur endothélial, l’héparane sulfate, son activité inhibitrice est considérablement accrue, de l’ordre d’un facteur 1 000. L’antithrombine n’est pas active à la surface plaquettaire, lieu de formation du caillot, mais neutralise les facteurs enzymatiques dès qu’ils diffusent à distance. [13]

Le système Protéine C - Protéine S :

Ce système est de découverte plus récente. Il s’agit de deux protéines synthétisées par le foie sous la dépendance de la vitamine K.

La protéine C (PC) est activée par la thrombine après liaison à la thrombomoduline exprimée par la membrane endothéliale. La protéine C activée en présence de protéine S (PS) neutralise les cofacteurs Va et VIIIa, ralentissant par-là considérablement la vitesse de génération de la thrombine.

Les personnes présentant des déficits constitutionnels hétérozygotes en protéine C et protéine S sont à risque accru de thrombose veineuse spontanée ou en présence de facteurs de risque surajoutés. [13]

Le TFPI (tissue factor pathway inhibitor) :

C’est un inhibiteur plasmatique, produit par la cellule endothéliale, qui régule la voie du facteur tissulaire. Son rôle devient important après la génération de faibles quantités de FXa sur lequel se fixe le TFPI. Il se forme ensuite un complexe quaternaire Xa-TFPI-VIIa-FT. Le complexe VIIa-FT est inhibé, bloquant ainsi la production de Xa et de IXa.

Le TFPI est présent à la fois dans le sang circulant et fixé sur les glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire. Cette fraction est probablement la plus importante à la fois quantitativement et qualitativement. Elle peut être déplacée de la paroi vasculaire par l’héparine. [20]

3. Fibrinolyse physiologique

La fibrinolyse est le troisième temps de l’hémostase. Sa finalité est l’inverse de celles de l’hémostase primaire et de la coagulation, qui visaient à former les caillots de fibrine. La fibrinolyse tend à les détruire ou à les empêcher de se former. Elle est bâtie selon la même conception que le système de la coagulation, comprenant des molécules à activité