Avis d efficience ECO-EFFI Zynteglo

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Avis d’efficience –ECO-EFFI 324 - Zynteglo®

Un chef de projet, pour la HAS.- Bonjour à tous. Nous vous présentons Zynteglo qui est un traitement de la bêta-thalassémie dépendante des transfusions chez les patients de 12 ans et plus ayant un génotype non B0-B0 éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques sans donneur et la compatible apparentée disponible.

Commençons par la maladie. La bêta-thalassémie est une maladie génétique à transmission autosomique récessive. Plusieurs mutations sont en lien avec cette maladie, la mutation B0, qui correspond à aucune production de bêtaglobine, la mutation bêta +, qui correspond à une diminution forte de la production de la bêtaglobine et les mutations bêta ++, appelées aussi mutations silencieuses, qui n’affecte que légèrement la production de la bêtaglobine.

En termes cliniques, elle s'apparente à une anémie hémolytique chronique et elle met en jeu le pronostic vital du patient en l’absence de prise en charge thérapeutique.

Pour la prise en charge thérapeutique des patients dépendants des transfusions, deux types de traitement existent : un traitement curatif, la greffe de cellules souches hématopoïétiques, uniquement chez les patients possédant un donneur HLA identique, ce qui est possible dans 25 % des cas. Et un traitement symptomatique correspondant à la transfusion sanguine avec des chélateurs de fer. Ce traitement symptomatique engendre une complication qui est inévitable, c'est la surcharge en fer qui correspond à un dépôt de molécules de fer dans divers organes du corps, impliquant de nombreuses complications.

Concernant le produit, il s'agit de cellules souches hématopoïétiques CD34+ autologues, prélevées par aphérèse et portant un gène codant pour une chaîne de bêta-globine fonctionnelle. Le mécanisme d’action est un peu commun à toutes les thérapies géniques que l'on voit. On va prélever les cellules souches hématopoïétiques du patient, on va réaliser une transduction avec un antivirus afin d’incorporer le gène de la bêta-globine, et on va le réinjecter au patient. Il sera en capacité de produire des globules rouges, possédant cette fameuse chaîne de bêtaglobine et va produire et une hémoglobine fonctionnelle.

Concernant le contexte de la demande, il s'agit d'une primo- inscription. La population prévalente est de 121 patients, la population incidente de cinq patients par an. Le prix, qui correspond à une injection unique, est de € TTC et le chiffre d’affaires à deux ans est de TTC.

En termes de données cliniques, le dossier est soutenu par trois essais cliniques, deux essais de phase I, II et un essai de phase III. Les effectifs sont assez faibles, 10, 4 et 15. Les objectifs des trois essais cliniques étaient d'arriver à une indépendance transfusionnelle, qui correspond à une HB totale supérieure à 9 g par décilitre pendant 12 mois sans transfusion.

En termes de résultat, ceux qui convergent entre les trois essais cliniques, avec une indépendance transfusionnelle obtenue chez environ entre 75 et 80 % des patients, pour les patients qui n’ont pas obtenu d'indépendance transfusionnelle, les patients ont un besoin en transfusion qui est en termes de volume et de fréquence, qui peut être un petit peu différent selon les patients, car compte tenu des effectifs, on ne peut pas vraiment distinguer en pourcentage.

3 /24 En termes d'analyse critique du modèle médico-économique, voyons le modèle lui-même. Il s'agit d'une modélisation par microsimulation, avec trois grands états de santé, une phase de traitement, correspondant à un conditionnement et une administration du produit. Une phase post-traitement, où le patient est soit en réussite du traitement, avec une normalisation du taux de fer après quatre ans et phase de vieillissement, avec une absence de rechute et une application d’une surmortalité, un décrément d’utilité associé à la réussite du traitement.

Ces patients peuvent être en échec de traitement. Dans ce cas-là, on n’aura pas de normalisation du taux de fer en phase de vieillissement. On aura une évolution identique au bras soin de support. Ces patients recevront tout au long de ces différentes phases des transfusions et des chélateurs avec des évolutions du risque de complication associées.

Concernant l'horizon temporel, il s'agit d'un horizon temporel vie entière. Pour valider ce choix structurant du laboratoire, nous avons validé les sorties du modèle en termes d'espérance de vie.

Concernant le bras soins de support, en termes de données de sortie du modèle, l'espérance de vie était de 56 ans. Si on se réfère à des études en données de vie réelle, l'étude CNDS, l'espérance de vie chez les patients bêta-thalassémiques dépendants des transfusions, il est indiqué une espérance de vie de 40 ans. Même si ces populations ne sont pas superposables, un différentiel de 16 ans entre les données de sortie du modèle et les données de vie réelle nous semblait important.

Concernant le bras Zynteglo, la validation des sorties du modèle a été faite via une approximation, celle de la greffe de cellules souches hématopoïétiques, l’allogreffe, via l'étude Caocci, qui correspond à une étude de patients allogreffés suivie sur 30 ans. Cette étude indique comme résultat qu’il n’y a pas de différence d'espérance de vie entre les patients subissant les soins de support et ceux ayant été allogreffés. La validation du modèle par l’industriel est réalisée à 30 ans, puisqu'on n'a pas de données après de suivi supérieures.

On en déduit par rapport à nos sorties du modèle, un différentiel d'espérance de vie entre le bras soins de support et le bras Zynteglo de 13 ans. Les patients recevant le bras Zynteglo augmentent leur espérance de vie de 13 ans par rapport à ceux des soins de support. C’est pourquoi nous vous proposons une réserve importante sur ce point, puisque la donnée de simulation nous semble trop longue au regard de l’incertitude générée par l’extrapolation. Une limitation de cet horizon temporel à 30 ans permettrait de diminuer cette incertitude, puisque le différentiel de différence de vie entre le bras soins de support et le bras Zynteglo à cet horizon temporel n'est plus que de 1,5 an.

Concernant les complications des patients transfusions dépendants, trois types de complications ont été modélisées dans le modèle, cardiaques, endocriniennes et hépatiques. Ce sont les complications les plus souvent compliquées. Ces estimations nous ont semblé fragiles, pour plusieurs raisons.

Elles ne sont fondées que sur une seule source par type de complication. Les objectifs des études n'étaient pas de déterminer un taux de complication en fonction du taux de surcharge en fer, et ces données n’ont pas été validées par des données de vie réelle.

Concernant l'infertilité, la modélisation de l’infertilité n'est pas prise en charge de la même manière dans les deux bras de traitement. Dans le bras Zynteglo, elle est due uniquement à l'utilisation du busulfan en phase de conditionnement qui cause une infertilité forte autant chez l'homme que la femme.

Concernant le bras soins de support, l’infertilité est en lien avec la maladie. Elle n'a pas été prise en compte dans le bras Zynteglo. À ce titre, nous proposons une réserve importante, puisque ce taux d'infertilité pourrait être sous-estimé dans le bras Zynteglo par rapport aux autres supports.

En ce qui concerne la mesure et la valorisation des états de santé, la méthode est bien écrite dans le dossier. On part des utilités en population générale, auxquelles on implémente des décréments en fonction des conditions du patient. Quand le patient est indépendant des transfusions, le décrément est de 0,02, et s’il a une infertilité, on lui applique un décrément de 0,1.

Sur ce point, on va vous proposer une réserve importante, compte tenu de la désutilité en lien avec l'indépendance. Dès que le patient atteint l’indépendance aux transfusions, la désutilité qui lui est implémentée est de 0,02. Cela nous semblait beaucoup trop bas par rapport à ce qui peut être dans la réalité. La source sur laquelle reposent ces désutilités concernait des patients greffés, mais à long terme.

En termes de résultat, le RDCR de l'analyse de référence avec un horizon temporel de vie entière est de 151 000 €/QALY avec une actualisation à 4 %, puis à 2 % et de 73 103 €/QALY avec une actualisation de 2,5 %, puis de 1,5 %. Avec un horizon temporel à 30 ans, ce RDCR passe à 351 311 € par QALY avec une actualisation à 4 % et 241 090 €/QALY avec une actualisation à 2,5 %. Il n'y a pas d'analyse de l'incertitude associée à l’analyse à 30 ans considérée comme la plus robuste.

On vous présente les analyses de sensibilité de l'analyse de référence, avec un horizon temporel vie entière. Comme l'indique le nuage de points, Zynteglo est plus cher et plus efficace dans 97 % des cas et dominant dans 3 % des simulations. Et pour une disposition à payer de 220 000 € /QALY, Zynteglo a 80 % de chances de maximiser le bénéfice net.

Concernant l'analyse de l'impact budgétaire, la population cible est de 121 patients prévalents avec cinq patients supplémentaires chaque année. Il en résulte un impact de 186,4 M€ cumulés à cinq ans pour traiter patients.

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Un chef de projet, pour la HAS.- Je vais vous présenter le projet d'avis que nous vous proposons.

Nous suivons le format habituel avec les rappels, ce que le chef de projet vous a décrit, les indications, les revendications, le fait qu’il y a des extensions à venir dans le cadre de ce produit, et la contribution d'associations que nous avons reçues.

Concernant cette contribution de l'association Fédération nationale des associations de malades drépanocytaires et thalassémiques, on vous propose de présenter de la façon dont l'indique l'association dans la contribution qu'on a reçue, la description de la méthode sur laquelle se fondent les synthèses qui vont en découler.

Dans ce cadre, la fédération indique qu'il s'agit d'une étude financée par le laboratoire et réalisée par un cabinet indépendant. Nous proposons de le mentionner clairement et de, par ailleurs, restituer la synthèse qui met l'accent dans ce cadre sur la lourdeur des traitements avec une qualité de vie très impactée, un décrochage souvent fréquent pour les patients obligés de suivre les chélateurs et des transfusions et le fait que la synthèse relate que Zynteglo répond aux attentes des patients et des

5 /24 familles qui sont obligés de continuer ces traitements symptomatiques à vie de transfusions et chélateurs.

Nous rappelons ensuite l'objectif de l'évaluation et les quatre réserves importantes qui portent sur la durée de simulation trop longue, la prise en compte du taux d'infertilité lié à la maladie dans le seul bras soins de support, l’estimation des taux de complication et l'application d'une désutilité correspondant aux patients de longue date, dès l'obtention de l'indépendance transfusionnelle.

Sur les revendications, dans la version que l'on vous a transmise, on ne l'a pas mis, mais après coup, nous avons eu envie d'ajouter sur ce produit les revendications en termes d'incidence sur les pratiques professionnelles, l’organisation des soins et les conditions de prise en charge que nous avons reçues telles quelles. On reprend la façon dont ils présentent l’incidence attendue. Je peux vous lire le paragraphe, qui vient après la présentation du que chiffre d'affaires. « L’industriel revendique une incidence de son produit sur les pratiques professionnelles pour les cinq centres en cours de qualification pour la prise en charge de Zynteglo qui vont devoir compléter leur expertise et acquérir une expertise de thérapie génique qui nécessite surtout de nouvelles techniques : aphérèse de cellules des patients bêta-thalassémiques, traçabilité et envoi des CHS aux centres de production. La mise en place de nouvelles organisations ou procédures internes, pour la planification des étapes de traitement, la réception du médicament par PUI et laboratoires de thérapie cellulaire ou l’instauration de nouvelles collaborations inter-centre pour la saisie de données post-traitement entre le centre de traitement et le centre qui a référé le malade. » Il y a une incidence sur l'organisation des soins et les conditions de prise en charge du malade avec un transfert de patients pris en charge en hospitalisation de jour pour des séances de transfusion sanguine régulières, environ une fois par mois jusqu’à la fin de leur vie vers un centre qualifié expert de moelle osseuse pour un traitement en une fois.

Enfin, un dernier tiret sur les conditions de prise en charge des malades avec un changement radical de parcours de soins, d’une prise en charge symptomatique et chronique, d’un traitement à une seule administration a visé curative.

On pensait que, dans le cadre de ce dossier, c'était important de reprendre le bordereau tel que nous l'avons reçu, parce qu'il décrit assez bien tout un pan qui n'est pas pris en compte dans l'organisation, qui touche à l'organisation des pratiques et des enjeux organisationnels du dossier.

Passons sur l'analyse de l'efficience. Nous récapitulons les résultats de l'industriel tels que vous les a présentés le chef de projet, en présentant le taux d'actualisation à 4 % et 2,5 %, dans la mesure où, dans le cadre de ce dossier, le passage de 4 à 2,5 % sur un horizon vie entière est important.

Nous sommes en train de revoir le guide pour aller vers un taux à 2,5 %.

Nous mentionnons le fait qu’une baisse de prix sur ce dossier a un impact très important, puisqu’il est deux fois plus sur le RDCR. Avec une diminution du prix diminué de 15 %, le RDCR serait diminué de 29,7 %. Par ailleurs, on rappelle aussi la disposition à payer nécessaire pour que Zynteglo maximise le bénéfice net dans 80 % des cas.

Nous proposons pour interpréter le résultat de revenir sur le choix de l'horizon temporel, en mentionnant que le choix de l'horizon vie entière est justifié par l’étalement des bénéfices attendus dans le temps, mais que, néanmoins, la durée de simulation pour documenter cet horizon temporel vie entière est trop longue compte tenu des données disponibles pour conforter les projections à long

terme. Les données disponibles, ne permettent pas de valider l'espérance de vie modélisée, que ce soit indépendamment pour bras soins de support et pour Zynteglo, ou pour le différentiel obtenu à plus de 30 ans entre cette stratégie comparée. Le choix de l’horizon temporel a un impact majeur sur le RDCR. Sur un horizon temporel de 30 ans, toutes choses égales par ailleurs, le RDCR de Zynteglo versus les soins de support est estimé à 351 511 € /QALY, avec un taux d’actualisation à 2,5 à 241 090

€ /QALY.

Nous proposons également dans la partie sur l’analyse de l’efficience de revenir sur les autres hypothèses qui génèrent de l’incertitude, en particulier l’estimation des taux de complication qui est un paramètre clé du modèle et qui est très fragile, qui génère une incertitude qui n'est pas quantifiable.

Nous voulions aussi mentionner clairement dans cette conclusion sur l'efficience que certains choix ne sont pas conservateurs. Ils touchent notamment la prise en compte de l'infertilité liée à la maladie dans le seul bras soins de support, sans lien avec le risque des complications d’hypogonadisme modélisé. Et une analyse HAS montre que si dans l'analyse à 30 ans, on enlevait ce risque d'infertilité lié à la maladie, le RDCR augmenterait de 27 %.

Un autre choix qui ne nous semble pas conservateur est l'application d’une désutilité correspondant à l’augmentation d’une indépendance transfusionnelle à distance de la greffe pendant la phase de normalisation. ».

L’évaluation de l’efficience est soumise à une incertitude inhérente aux données disponibles. Nous avons des données qui portent sur un très faible effectif avec un recul limité au moment de l’évaluation. Il y a des inconnus pour le moment que nous souhaitons mentionner à nouveau clairement dans cette conclusion sur l’efficience en mentionnant notamment qu’on ne connaît pas encore le délai de normalisation, la tolérance à long terme, le maintien de l’indépendance ou la réduction transfusionnelle à long terme et ses conséquences sur la survenue de complications ou la mortalité.

Un dernier paragraphe dans cette partie conclusive sur l'efficience concerne la transposabilité des résultats. La population à traiter attendue est plus âgée que celle qui était dans l'essai clinique. Le fait que l’industriel n’a pas discuté de ce qui se passe en cas d’échec de traitement, c’est-à-dire si la personne n’atteint pas l’indépendance transfusionnelle, mais une réduction, n’a pas évoqué la possibilité d’un retraitement par Zynteglo dans cette situation, ou la place éventuelle de Zynteglo en cas d'échec d'une allogreffe ou du fait que nous avons un donneur qui pourrait ne pas être parfaitement compatible ou le fait que nous pourrions préférer Zynteglo à l’allogreffe. Tout cela reste des inconnus à ce jour qui pourraient entacher la transposabilité des résultats.

Le fait que les implications organisationnelles clairement mentionnées dans le bordereau de dépôt ne sont pas prises en compte dans le cadre de l’évaluation médico-économique.

En ce qui concerne l'impact budgétaire, nous reprenons les résultats en mentionnant qu'au prix revendiqué, l'arrivée de Zynteglo va multiplier par 4 le coût total annuel de la prise en charge de la population cible pour l'Assurance maladie qui va passer M€ à M€, qui correspond à un impact budgétaire cumulé sur cinq ans de pour patients. Le fait que nous passions d'un traitement symptomatique à un traitement attendu curatif, mais avec des effets sur la normalisation

7 /24 du fer qui n'apparaissent qu'à quatre ans, cela fait qu’il y a un retard des économies que pourraient générer le traitement par Zynteglo.

Tous les patients traités ne sont toutefois pas guéris, puisqu’une partie des 20 %, d'après les essais cliniques, n'aurait pas atteint l'indépendance complète. La question du retraitement n'est pas discutée. L’impact budgétaire pourrait être sous-estimé si, en vie réelle, Zynteglo était préféré à une allogreffe ou proposé en cas d'échec de greffe.

Nous vous proposons comme conclusion : compte tenu de ce qui précède, la CEESP est d'avis qu'un horizon temporel à 30 ans génère une moindre incertitude pour évaluer l’efficience de Zynteglo, qu’une simulation survie entière, 58 ans en moyenne. À 30 ans, le RDCR de Zynteglo versus soins de support est estimé à 351 511 € /QALY avec un taux d’actualisation à 4 % et à 241 090 € /QALY avec un taux à 2,5 %. Cette estimation reste soumise à une forte incertitude, compte tenu de certains choix favorables à Zynteglo, de la fragilité de l’estimation des taux de complications et plus généralement des données disponibles au moment de l’évaluation. Le prix est le premier facteur de l’impact budgétaire estimé à sur les cinq premières années cumulées pour prendre en charge patients. Au vu de ces éléments, la CEESP souligne qu’être sur la frontière d'effcience ne préjuge pas du caractère acceptable par la collectivité d’un tel niveau de RDCR et ce type de dossier illustre à nouveau l’importance d’établir une disposition à payer de la collectivité pour un gain en santé en France. Une baisse significative du prix de Zynteglo par rapport au prix revendiqué est nécessaire.

En ce qui concerne les données complémentaires, pour corroborer l’évaluation, il serait nécessaire de connaître le délai de normalisation du taux de fer, le maintien de l’indépendance ou de la réduction de la dépendance à la transfusion à plus long terme et, par ailleurs, les désutilités associées à la phase de traitement et pendant la phase de normalisation en particulier. Je vous remercie de votre attention.

M.SAOUT, Président de la CEESP.- Merci. Il y avait deux rapporteurs, Jacques et Jérôme.

M. ORVAIN.- Nous avons eu beaucoup d'échanges avec les chefs de projet

Nous avons un dossier dont les difficultés sont la faiblesse des données, d’une part. Nous n’avons que 15 patients au total. C'est uniquement sur ces données. Mais c’est un traitement qui est spectaculaire, car on modifie les propres cellules du patient et elles ont la capacité à produire la bêta-globine qui manque. C'est spectaculaire.

On sait ce qu'il se passe quand on peut faire de l'allogreffe. Nous avons 30 ans d’expérience. En modifiant les cellules du patient, on retrouvera la même efficacité qu'en faisant une allogreffe. C’est quand même indirect. Nous n’avons pas 30 ans de recul sur le produit.

Le laboratoire revendique forcément une durée plus longue. Nous pouvons voir les effets qu'ont l'horizon temporel sur les estimations et le taux de réduction que nous appliquons sur ces temps. On a un produit qui guérit, d'une certaine façon, les patients. Nous passons d'un traitement chronique sur une vie entière à une guérison immédiate. L'horizon temporel et les taux de discount ont un effet énorme sur le RDCR.

La méthode est enthousiasmante, car nous avons une possibilité de guérir les gens. Vous avez vu le prix de l’injection. Nous injectons les cellules du patient. Nous sommes à le traitement, c'est très cher.

Tout a été exprimé par les chefs de projet. Avec les analyses refaites sur 30 ans, nous avons rebasé le RDCR sur des choses plus raisonnables en fonction des données disponibles. Nous avons anticipé le 2,5 % de taux d'escompte qui reste très élevé.

Cela explique aussi les préconisations sur les données attendues pour corroborer. Nous sommes sur des raisonnements qui sont un peu indirects. Nous aimerions confirmer que nous avons le maintien

de toutes ces efficacités annoncées, , des

start up. La contribution de l'association des patients est assez fournie, avec beaucoup d'informations sur les méthodes de transparence,

M. WITTWER.- Je voulais remercier les chefs de projet. Nous avons eu un échange fructueux. Tout a été dit. C'est un traitement un peu révolutionnaire. On guérit avec un coût très élevé, mais des bénéfices sur le très long terme, avec des données, puisque nous sommes dans le cadre d'une maladie rare, peu nombreuses.

Tu as absolument tout dit, Jacques, mais s’agissant de la question de la modélisation, nous avons une modélisation à évènement discret, ce qui est assez peu fréquent jusqu'à présent. L'incertitude qu'elle génère est un peu différente de celle que nous avons l'habitude de traiter, qui est de prolonger des courbes de survie ou de survie sans progression. Nous avons une incertitude sur comment le modèle tourne à 56 ans. Même si ces modèles sont calés, nous sommes un peu inquiets et nous aimons les caler de manière précise et nous pouvons le faire jusqu'à 30 ans. Il y a l'allogreffe. Le choix de privilégier l'analyse à 30 ans, même s'il réduit les bénéfices vie entière, est sans doute préférable. Nous avons vraiment envie de suivre ce qui va se passer sur ces traitements. Il faudrait un suivi extrêmement régulier sur la réalité de l'efficacité de ces traitements en vie réelle. Vu le coût de la prise en charge, si cela se révèle moins efficace, cela va être des coûts qui ne seront pas justifiables.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Merci. Y a-t-il des demandes de parole, des remarques, des compléments ? Catherine.

Mme LE GALÈS, Simplement, je pense que c'est à la fois un traitement révolutionnaire, qui semble l'être, mais nous voyons bien l'enjeu de l'horizon temporel. D'un côté, nous avons un traitement une fois versus des coûts qui vont s'étendre sur la durée de vie. Plus l'horizon temporel va être long, plus le risque sera efficient. C'est mécanique.

C'est dommage que l'on n'ait pas pu plus explorer l'incertitude sur un horizon temporel à 30 ans. Nous avons très peu de données, pour des raisons qui sont intrinsèques à la maladie, au type de traitement.

9 /24 Il y a une forme de pari qui est pris et qui pose des difficultés, d'abord pour les personnes, pour les patients, et ensuite, pour la décision publique. L'horizon temporel est vraiment fondamental. Nous voyons bien que c'est là que nous aurons un effet sur l'efficience.

Rien que d'avoir fait ce choix » de 30 ans a un impact majeur sur le niveau de RDCR sur lequel nous arrivons.

M. RUSCH.- Nous sommes sur des dossiers de thérapie génique, c'est toujours impressionnant.

Par rapport à la conclusion, j'étais un peu mal à l'aise avec la phrase : « Ce type de dossier illustre à nouveau l'importance d'établir une disposition à payer de la collectivité pour un gain de santé en France ». C'est le caractère un peu générique de cette phrase. La question de la disposition à payer, telle qu'elle a été développée dans les pays anglo-saxons, notamment en Angleterre, a été réinterrogée sur certains contextes particuliers, soins de fin de vie, etc. On se demande si nous pouvons tout à fait l'approcher comme cela.

C'est le caractère un peu générique de cette phrase, parce que l’on est dans le cas d'une maladie rare, d'un horizon, d’un horizon temporel vie entière.

J'aurais plutôt remplacé le terme « d'établir » par l’importance de discuter. Je n'ai pas de réponse.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Oui, nous avions déjà dit cela pendant la commission à plusieurs reprises, que le chantier n'était pas de fixer une valeur, mais peut-être d'en discuter plusieurs. Nous savons bien qu'il y a des contextes différents. Hassan, ensuite Christophe.

M. SERRIER.- Je ne voudrais pas qu'il y ait confusion sur ce dossier, parce que le montant est extrêmement cher du traitement. Le ratio est élevé, mais il n’est pas non plus à 1 M€. Par rapport à ce que nous avons dit avant, est-ce que c'est bien sur ces ratios comme cela qu'on dit des remarques. Il ne faudrait pas qu’il y ait de confusion. Ce sont deux choses différentes, mais cela ne veut pas dire que c’est acceptable forcément. On pourrait avoir le ratio à 1 M€ et un RDCR à 10 000 €, par exemple.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Christophe.

M. DUGUET.- Ce qui illustre beaucoup ce dossier, c’est une des limites qu'a la modélisation pour les raisons que nous venons d’évoquer, qui est la perspective temporelle. Cela change tout et pourtant, nous n’avons pas de données qui permettent de penser qu'il n'y a pas d'efficacité au-delà des 30 ans.

Au contraire, il y en aurait a priori.

Il faudrait le porter dans la conclusion, de reconnaître que de vouloir mesurer une efficience, dans ce type de dossier, il y a une limite de principe et que nos outils peuvent être en difficulté. La question n'est pas tellement celle du seuil, de disposition à payer, etc. Est-ce vraiment le seul moyen ou le meilleur moyen de vouloir fixer un prix en fonction d'une efficience du produit, lorsque l'on a de toute façon des incertitudes très fortes sur l'intérêt et l'effet à long terme ?

Dans un dossier comme cela, nous ne pouvons pas nous empêcher de ne pas poser la question, ce qui n'enlève rien à la qualité des outils, de la méthodologie, de ce que l'on peut faire, mais ce qui est plutôt intrinsèquement lié à des produits sur lesquels il y a un pari de long terme. Sans trancher, c'est plutôt cette question qui se retrouvera dans d'autres dossiers qui vont arriver dans les mois ou années à venir, quand une promesse est avec de très fortes incertitudes, pour laquelle on ne pourra pas

reprocher à l'industriel de ne pas venir avec des données de vie entière pour démontrer l'efficacité de son traitement.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Nous avons fait la réponse de faveur, quand il y a incertitude très forte sur des prix très élevés, avec les prix temporaires. Nous sommes en échec sur le sujet, car dans le rapport de la Cour des comptes, nous montrons que sur les 11 pré-conditionnés qui ont été faits, un seul a été révisé. Si c’est faire des pré-conditionnés pour ne pas les réviser, cela bloque un peu la seule voie de sortie que l'on avait.

Mme BUNGENER.- Jérôme et Jacques l'ont clairement rappelé, les rapporteurs du dossier aussi, il y a cet enjeu d'horizon temporel très long sur lequel il est compliqué de modéliser de façon avec l'objectif que l'on a aujourd'hui. La contribution patients montre bien comme il est important pour les patients, ne serait-ce que dans la construction de l'espoir et de leur vie, que savoir que l'on va être complètement guéri, même s'il y a des effets secondaires, est incomparable. Un jeune le dit. On ne peut pas le comparer à des valeurs modélisées.

. Ils ont tout un passé d'enfant, d'adolescent, avec une expérience importante de ce que sont les contraintes des soins.

Il y a une question que je n'ai pas nécessairement bien comprise, et pourtant, vous l'avez soulignée à juste titre, l'enjeu entre le choix allogreffe ou passer directement au médicament. Dans la modélisation, quel enjeu cela aurait pour vous si cela avait été mieux pris en compte, cette possibilité de choix ? À quel moment ce serait intervenu pour votre conclusion ? Je n'ai pas compris ce passage.

Si vous pouviez donner une information.

Un chef de projet, pour la HAS.- Dans la modélisation, cela n'aurait pas pu être pris en compte et cela n'aurait pas sa place. Pour l'instant, ce médicament arrive après une éligibilité avec une personne HLA compatible pour le patient.

A posteriori et avec des résultats au long terme, les médecins pourraient préférer une thérapie par Zynteglo qui pourrait présenter moins d'évènements indésirables, pas de risque de rejet, à l'inverse de la greffe de cellules souches hématopoïétiques, aujourd'hui. Nous avons remis en évidence que cette stratégie à long terme pourrait passer avant celle de la greffe de cellules souches hématopoïétiques.

C'était pour souligner cela.

Mme BUNGENER.- Merci.

M. ORVAIN.-Nous n’avons plus besoin de rechercher des personnes HLR compatibles, puisque nous reprenons les cellules. Cela peut être une solution de facilité.

Mme BUNGENER.- OK.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Compte tenu de ce que vous voulez dire, est-ce que l'avis, notamment les conclusions de la commission, vous paraissent suffisamment bien rédigées ? Je sentais une résistance chez Emmanuelle, je comprends bien.

Un chef de projet, pour la HAS.- Pour reprendre sur la conclusion, ce que j'ai l'impression d'avoir compris des discussions, c’est que le dernier paragraphe que l’on a un peu l'habitude de mettre sur un autre type de dossier ne vous semble pas parfaitement adapté dans le cas présent.

Sur cette dimension d'organisation, il peut y avoir une toxicité pour les établissements de santé, comment les hôpitaux vont-ils intégrer ces changements majeurs d'organisation, au prix de quels autres renoncements, par ailleurs ? Nous prenons tout cela dans une opacité complète.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Je suis d'accord avec ces remarques. Je ne veux pas que l’on introduise des complexités rédactionnelles importantes pour lesquelles nous ne sommes pas complètement à maturité, sur lesquelles nous serons à maturité lorsque nous aurons fait notre chaînage complément sur les prix, séminaires et auditions publiques. Nous allons finir par sortir une feuille de route sur le sujet. Elle n'est pas encore bien avancée, mais je ne veux pas que nous nous engagions dans les solutions qui donnent l'impression de préempter les solutions sur lesquelles ont n'est pas totalement mature. Je préférerais une approche de retouche rédactionnelle, telle que l'a proposé Emmanuelle, ou revenir sur la dimension que l'on a déjà faite sur des prix conditionnés dans un des rapports. Caroline, Isabelle.

Mme IZAMBERT.- La mention de « disposition à payer » me fait un peu peur, même sous une forme extrêmement interrogative, car je crains que nous soyons très clairs dans cette assemblée, mais que sa lecture puisse provoquer une crispation. Nous ne sommes pas du tout arrêtés dans le processus. Je mettrais « incertitude », « durée de vie » et « revendication de prix élevé », quelque chose qui place là ou cela nous interroge, plutôt que de se lancer dans « disposition à payer » qui va faire hurler et risque, et Christophe serait mieux placé que moi, côté représentants d'usagers, maladie rare, de crisper inutilement.

Ce dossier pose la question des revendications de prix élevé dans un contexte de grande incertitude, sur les effets du traitement vie entière.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Il y a la question de la vie entière et celle du public concerné, la quantité de personnes concernées. Pour prendre un sujet que nous connaissons bien tous les deux, si les antirétroviraux arrivaient aujourd'hui en une injection, si on demandait ce prix, on pourrait se poser beaucoup de questions.

Mme CHAUVIN.- Nous n’avons pas complètement répondu sur l'infertilité. Le fait d'avoir des hémolyses régulières avec des surcharges en fer fait des hémochromatoses. Le fait de ne pas avoir ces hémolyses répétées évite l'infertilité. Ce qui n’a pas été beaucoup mis en avant dans le dossier de l'industriel, c’est qu’on a été obligés de mettre les patients, pour leur faire des greffes de cellules, en aplasie. On les met dans une chambre stérile et on les met en aplasie totale, d'où des effets mutagènes.

Cela peut avoir des effets sur l'infertilité future. Voilà un peu l'équation.

Avec la décision de s'arrêter à 30 ans, nous avons pris une position assez conservatrice. S'il y avait des effets jusqu'à plus tard, nous pourrions récupérer tous les effets de mortalité qui ont été un peu gommés, avec le fait que l’on s’arrête à 30 ans. Nous allions au-delà, nous aurions tous les effets sur la survie ultérieure. Nous avons des RDCR qui montent pas mal par rapport aux RDCR revendiqués par l'industriel. Nous sommes dans une analyse plutôt conservatrice. Nous avons l'impression que l'on peut s'attendre à de bonnes nouvelles dans 50 ans.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Christophe.

13 /24 M. DUGUET.- Il y a une spécificité dans ce dossier,

. Nous avons un stock de patients à traiter et après, il n'y a plus qu'un flux de cinq patients. Le gros de la dépense est à faire à court terme, et au-delà de ce court terme, cela devient moins important.

L'enjeu est de faire une dépense à un moment où on n'a pas toutes les données que nous voudrions avoir, qui pourraient permettre de lever l’incertitude. Ce n'est pas une remise en cause ou une critique de nos outils, mais il faut pouvoir aussi dire que les outils actuels qui existent et les modalisations sont en limite pour pouvoir répondre à ce type de question.

C'était ce que je voulais introduire dans la conclusion. Cela ne remet pas en cause la qualité ou les outils, mais dans ce cas particulier, où il faut pouvoir prendre une décision de court terme pour épuiser un stock qui aura un effet de très long terme, qu'on n'est pas en mesure de pouvoir, il y a une incertitude très élevée.

Dans ce type de dossier, probablement que les négociations de prix doivent se faire autrement qu'en voulant se baser sur l'évaluation d'une valeur pour laquelle nous avons une difficulté à élaborer.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Valérie, Catherine, Sylvain.

Mme BUTHION.- J'interviens, aiguillée par ma cheffe de projet, sur la question des impacts organisationnels. Il n'y a pas que des incertitudes quant à l'efficacité du traitement, il y a d’importantes incertitudes sur les capacités du système à absorber des thérapies qui vont nécessiter des modifications assez importantes. Dans le dossier, l'industriel exprimait les incidences de son produit sur les pratiques professionnelles, où l'on voit bien une qualification des centres qui vont devoir acquérir l'expertise, développer de nouvelles techniques, avoir de nouveaux matériels, en admettant que l’industriel a inclus cela dans son projet, puisqu'il a l'air de dire qu'il va prendre un certain nombre de choses, mais cela va mobiliser beaucoup un certain nombre de professionnels de santé dans un contexte où les situations sont très en tension.

L'enjeu, au-delà de la problématique spécifique, dont on comprend bien, au regard de la lourdeur de la maladie et des personnes concernées que c'est assez épouvantable de vivre avec ce genre de maladie, du fait que peu de patients sont concernés, car on est dans le domaine des maladies rares, mais surtout, que le poids sur le système et les nécessités de formations, etc., me fait dire que les patients à traiter, ce ne sera peut-être pas aussi rapide que ce qu’on l’entend dans le dispositif.

Je ne sais pas en combien de temps ils envisagent cela, mais il y a des impacts organisationnels majeurs très contraignants et qui font douter de la capacité, sauf à mettre des moyens considérables dans le système de santé, à absorber en ans ces personnes.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Catherine et Sylvain.

Mme LE GALÈS, Il me semble que nous traitons la question de la prévalence au travers de l'impact budgétaire, pas de la mesure du RDCR. La question de la prévalence, le fait que l'on a un certain nombre de patients aujourd'hui éligible potentiellement à ce traitement et que, dans les années futures, ce nombre sera moins important, puisque nous aurons juste l’incidence, ce n’est pas le RDCR qui le capte. Ce n’est pas un problème d’efficience. C'est un problème d'impact budgétaire.

Nous pourrions revenir dans notre discussion sur l'impact budgétaire, sur le fait qu’en , l'impact

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Surtout que cela ne changera rien à l'existant. Lionel.

M. PERRIER.- Le terme « d'incertitude » me gêne. Certes, l’incertitude est sans doute moins élevée que 58 ans, mais elle demeure importante. Je proposerais peut-être la formulation suivante : « Retenir une donnée d'incertitude de 30 ans au regard d'incertitudes générées notamment par l'extrapolation. »

Sur le dernier paragraphe, je suis d'accord pour enlever la phrase sur la disposition à payer. Il faut garder néanmoins la recommandation de diminuer le prix. Cela me semble fondamental.

Nous pourrions peut-être rebondir sur la dernière phrase, une baisse significative du prix de Zynteglo par rapport au prix revendiqué nécessaire au gain, notamment, et on peut mettre de l'incertitude, et de la fragilité de l'estimation des taux de complication. Et ensuite, nous pourrions remettre la jurisprudence dont nous avons parlé.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Monsieur Duguet.

M. DUGUET.- Par rapport à la lecture rapide qui a été faite de la jurisprudence si nous pouvons appeler cela jurisprudence, dans ce cas particulier, le terme de « principe d'équité générale » mérite discussion de façon plus générale. Notamment quand nous parlons d'une maladie avec une incidence qui sera de cinq patients par an. Cela mérite une discussion beaucoup plus large qu'une phrase lancée de façon un peu générique qui s'applique dans d’autres situations.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- C'est ce que je pense qui est compliqué. Vous voulez une discussion générale sur tout cela à l'occasion…

M. DUGUET.- C'est a minima d'introduire une notion générale si on remet…

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Vous n'êtes pas contre l'équité ?

M. DUGUET.- Qu’est-ce que veut dire un principe d'équité de comparer une maladie où il n'y a que cinq patients par an qui arrivent avec une où nous avons 50 000 ou 100 000 patients ? Cela veut dire quoi, comparer l'équité des maladies sur lesquelles depuis 20, 30 ans, des investissements massifs de la collectivité ont été faits, parce qu'il y a beaucoup de traitements, et une maladie qui n'a jamais eu de traitement ? Il y a plein de questions.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- L'équité générale, c'est la prise en compte de l'ensemble du tableau, y compris quand il n'y a que cinq patients par an.

M. DUGUET.- La phrase telle qu’elle est rédigée peut difficilement s’appliquer sans discussion dans ce cas particulier. Cela mérite plus de discussion.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Si tu entends par équité générale une formulation qui ferme les choses, je l'entends par une formulation qui ouvre. Nous n’avons peut-être pas la même notion de ce qu'est l'équité.

M. RUSCH.- Sur la question des organisations, je travaille dans un CHU, nous commençons à faire de la thérapie génique. Les organisations sont très proches entre les différentes thérapies géniques.

Identifier un coût d'organisation va être dans un ensemble de processus de thérapies géniques mises

21 /24 Peut-être que nous sommes dans un cas particulier en France, du fait des filières de maladies rares, ce qui ferait que nous serions dans une situation où ne serions plus à même d'absorber cette innovation.

Je ne suis pas en situation de le dire. Il y a une discussion dans beaucoup de pays pour savoir comment ces produits, mais pas que celui-là, la thérapie génique ne se fait pas comme nous faisons d’autres choses, ce sont des révolutions, car on promet aux gens de guérir, ce sont des transformations majeures de la production de soins.

Peut-être que certaines structurations en filière maladies rares ont permis de mieux préparer le système de santé français dont nous savons que, pour d'autres pathologies, il est en bien mauvais état.

Mme BUTHION.- Ce n'est pas documenté dans le dossier. Je dirais « sous réserve de la capacité d'organiser les centres experts, dans les contraintes budgétaires actuelles ».

Un chef de projet, pour la HAS.- Dans le dossier Zynteglo, nous avons une autre particularité par rapport à d'autres pathologies traitées par des thérapies géniques, c’est qu’à côté de cela, les patients thalassémiques, on les traitait déjà avec de l'allogreffe. C'est une technique plus lourde où nous avons une partie du process similaire avec une injection de cellules souches hématopoïétiques. L'impact organisationnel est là, mais il reste minime par rapport à d'autres thérapies géniques et d’autres pathologies qui sont prises en charge par des thérapies géniques, un traitement complètement différent. Ce sont des centres experts qui ont l'habitude de faire des allogreffes.

Mme LE GALÈS, Donc nous n’avons pas de problème en France pour absorber ce produit.

Un chef de projet, pour la HAS.- , je pense que non.

Mme LE GALÈS, .- Très bien. Si nous sommes organisés, c'est une bonne nouvelle.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- La phrase est parfaite. Il faut enlever « l'adaptation exceptionnelle des centres experts ».

M.BIDEAU.- « Dans le cadre des contraintes budgétaires actuelles ».

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Le texte est stabilisé. Les données complémentaires, pouvons- nous aller à la dernière ligne ?

Un chef de projet, pour la HAS.- Nous ne disons pas qu'il n'y a pas de problème. Après, c'est un peu délicat de savoir ce qu'il faut faire, et comment le mentionner. Là, nous sommes partis sur cette nouvelle rédaction où nous proposions de mentionner les revendications de l'industriel en termes budgétaires. Nous arrivons rapidement à nos limites de savoir ce que nous pouvons en tirer.

Mme LE GALÈS, Peut-être qu'il faut retourner l'argument à celui qui l'a émis, puisqu'ils reconnaissent qu'il y a un impact organisationnel, on demande à ce que ce soit documenté.

Un chef de projet, pour la HAS.- Il faut voir ce que nous pouvons mettre dans une évaluation médico- économique. Ce n'est pas l'alpha et l'oméga.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Si nous devons avoir un groupe de travail sur l’évaluation organisationnelle, c'est bien que cela devient une préoccupation.

Un chef de projet, pour la HAS.- Par exemple, dans l'impact budgétaire, ils justifient la progression de leurs parts de marché par les contraintes organisationnelles. Quelque part, ce sont des études de marché, . S'ils disent qu'ils sont capables d'absorber tant de prises en charge l'année 1, tant l'année 2 et tant l'année 3, c'est pris en compte comme cela dans l'impact budgétaire.

Pour l'instant, nous ne savons pas, mais parce que des travaux sont en cours de réflexion au sein de la HAS, ce que l’on aurait attendu d'autre à intégrer dans le cadre de l'évaluation.

Mme BUTHION.- Je ne comprends pas ce qu'on attend de cette phrase. La CEESP recommande à qui de documenter quoi et quand ? La prochaine fois qu'ils demanderont un remboursement ?

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Cela renvoie à une autre question. Quelle est la portée juridique du 1.5 ? Nous savons que ce n'est pas pour nous. Il appartient au CEPS d'enjoindre le laboratoire de produire les éléments qui sont dans les données complémentaires,

Mme BUTHION.- Il y a des temporalités différentes. D'habitude, ce que nous écrivons sont les données qu'il faut produire, parce qu'elles ne sont pas dans le dossier, parce qu'elles n'existent pas.

M. SERRIER.- On ne comprend pas ce qu'on leur demande concrètement. Quand on demande des données complémentaires, par exemple, il ne manque des données de qualité de vie, si on met cela, même si on admet qu’ils vont faire la démarche, peut-être qu’ils feront un document en disant qu’ils attendent un impact. Soit nous sommes capables de dire, de documenter l'impact budgétaire lié à la création de cela ou de documenter la faisabilité, la construction, quelque chose de pragmatique, soit nous ne sommes pas capables. Quand nous savons le retour que nous avons sur ces données complémentaires, la phrase ne sert à rien telle quelle. C'est ce qui me gêne, et pas le fait de mettre de l'organisationnel, mais que nous sommes vraiment vagues.

M. DUGUET.- Si c'est une demande de choses qu'on voudrait avoir, c'est en vue d'une prochaine réévaluation, c'est un moment où tous les patients auront été traités, il n'y aura plus que cinq patients à traiter par an en France. On demande cela pour faire quoi ?

Mme BUTHION.- Si nous pensons que cela n'a aucun intérêt pour le stade d'après, puisqu'ils ne vont pas donner tout de suite les réponses, je me demande pourquoi le faire en deux fois.

Nous l’avons déjà intégré dans la phrase précédente les enjeux organisationnels. Nous avons déjà alerté sur le fait que c'était sous réserve de pouvoir le faire. Avons-nous besoin de le faire une deuxième fois en recommandant de documenter ? Nous souhaitions alerter sur le fait que cela n’allait pas se faire en claquant des doigts et qu’il y avait un problème de mise en œuvre. Je ne serais pas pour le mettre deux fois.

Mme MASIA.- Le CEPS s'en sert et l'insère parfois dans des clauses. C’est juste que c’est confidentiel.

Nous demandons aux laboratoires de nous fournir les données. Dans les avis de CT, il y a plusieurs avis où on les demande. Les laboratoires les fournissent ou non, et on les exploite ou non. Le CEPS s'en sert.

23 /24 M. DUPONT, .- Je trouve surprenant notre balancement entre le fait que nous ne pouvons pas ne rien dire sur l’impact organisationnel et là, nous semblons tout à fait rassurés qu’il n’y ait pas de problème. Je suis surpris de notre balancement collectif.

Mme BUTHION.- Quelle est la charge de travail actuelle des centres en question ? Nous sommes incapables de le dire.

M. DUPONT, .- Une fois, nous avions eu une discussion en commission sur le fait qu’il peut y avoir des enjeux sur la qualité de la prise en charge, sur les conditions de travail, d’organisation dans les centres ou des enjeux, y compris de réorganisation, de priorité, ou d'arbitrage au sein des centres pour absorber un surcroît d'activité d'un côté ou de l'autre. Par exemple, des médecins qui doivent partir se former.

Nous avons déjà eu la discussion autour de la question d’envoyer des signaux sur des informations importantes, sur des données complémentaires. C'est facile de considérer que d'un point de vue formel, cela ne dépend pas de l'industriel. Nous avions eu une modalité de suggérer de faire partie des engagements demandés aux laboratoires. Nous pouvons supprimer cela.

Je rejoins Martine, car on exprime l'inquiétude, et là, on ne demande rien.

Mme BUTHION.- Si on la laisse, il faut la préciser. Sur ces problématiques de la charge de travail des centres, ce n'est pas l'industriel qui va pouvoir répondre, ce sont les centres concernés. Il n'y aura pas les données de l'hôpital.

Il peut répondre à la répartition de ses parts de marché sur les produits. S'il arrive dans un centre où plusieurs pathologies différentes sont traitées, il est incapable de répondre sur le poids de sa demande, du travail qu'il va générer.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Si on met cela au 1.5, c'est forcément pour l'industriel.

Un chef de projet, pour la HAS.-

Sur les aspects organisationnels, j’ai le sentiment que nous n’avons pas la capacité de dégager un point ou deux précis de ce qui pourrait nous permettre d’apprécier les conditions nécessaires pour que l’évaluation soit robuste, compte tenu de cette contrainte organisationnelle.

J’entends la frustration de se dire qu’il y a des incidences que nous n’avons pas été capables de modéliser correctement et que nous n’avons pas été capables d’en tirer des conclusions. Je ne vois pas ce que nous pouvons dégager comme point très précis de demande organisationnelle qui irait dans le sens de documenter l’incidence qui a été mise en avant.

M. SAOUT, Président de la CEESP.- Il faut enlever cette dernière phrase du point 1.5.

Je soumets au vote l'avis de la CEESP. Quels sont les votes contre ? Les abstentions ? 1. Quels sont les votes pour ? 18.