Le Rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde réfractaire aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF)-Alpha

Thesis

Reference

Le Rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde réfractaire aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale

(TNF)-Alpha

BRULHART, Laure Sophie

Abstract

Ces dernières années, le développement de traitements biologiques ciblés a dramatiquement modifié la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Parmi ces traitements, les inhibiteurs du TNF-a (anti-TNF-a) ont été les premiers validés. Mais environ 30% des patients ont une réponse insatisfaisante à ces molécules. Dans un premier temps, une étude ouverte a permis évaluer l'efficacité du Rituximab, traitement dirigé contre les lymphocytes B, pour la prise en charge de patients avec une PR résistante aux anti-TNF-a. Les résultats de ce travail montrent une efficacité du Rituximab et ont été confirmés de manière presque concomitante par une large étude randomisée-contrôlée. Notre deuxième étude, effectuée à partir des données de la cohorte suisse SCQM, compare deux stratégies thérapeutiques après l'échec d'un anti-TNF-a. Les résultats suggèrent une meilleure efficacité du Rituximab en comparaison à l'utilisation d'une autre molécule dirigée contre le TNF-a.

BRULHART, Laure Sophie. Le Rituximab dans le traitement de la polyarthrite

rhumatoïde réfractaire aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF)-Alpha. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2009, no. Méd. 10593

URN : urn:nbn:ch:unige-41248

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:4124

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:4124

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UNIVERSITE DE GENEVE FACULTE DE MEDECINE Section de médecine clinique Département de médecine interne Service de Rhumatologie

Thèse préparée sous la direction du professeur Cem GABAY

« LE RITUXIMAB DANS LE TRAITEMENT

DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE REFRACTAIRE AUX INHIBITEURS

DU FACTEUR DE NECROSE TUMORALE (TNF)-ALPHA »

Thèse

Présentée à la Faculté de Médecine de l’Université de Genève

pour obtenir le grade de Docteur en médecine par

Laure Sophie BRULHART de

Saint-Ours (Fribourg)

Thèse n° 10593 Genève

2009

RESUME

Ces dernières années, le développement de traitements biologiques ciblés a dramatiquement modifié la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR).

Parmi ces traitements, les inhibiteurs du TNF-α (anti-TNF-α) ont été les premiers validés. Mais environ 30% des patients ont une réponse

insatisfaisante à ces molécules. Dans un premier temps, une étude ouverte a permis évaluer l’efficacité du Rituximab, traitement dirigé contre les

lymphocytes B, pour la prise en charge de patients avec une PR résistante aux anti-TNF-α. Les résultats de ce travail montrent une efficacité du Rituximab et ont été confirmés de manière presque concomitante par une large étude randomisée-contrôlée.

Notre deuxième étude, effectuée à partir des données de la cohorte suisse SCQM, compare deux stratégies thérapeutiques après l’échec d’un anti-TNF- α. Les résultats suggèrent une meilleure efficacité du Rituximab en

comparaison à l’utilisation d’une autre molécule dirigée contre le TNF-α.

TABLE DES MATIERES :

1. La polyarthrite rhumatoïde 4

a. Définition 4

b. Histoire 5

c. Epidémiologie 7

d. Etiologie et Physiopathologie 8

Génétique 8

Histologie 9

Lymphocytes T 9

Lymphocytes B 9

Cytokines 11

e. Présentation clinique 11

Manifestations articulaires 11

Manifestations extra-articulaires 11

Examens biologiques 15

Imagerie 15

f. Evaluation 16

DAS 28 17

HAQ 18

g. Evolution et pronostique 18 Erosions 19

Mortalité 19

h. Traitement 20

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticoïdes 21 Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs 21 Inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale-α 22

Rituximab 24

Autres biologiques 27

2. Swiss Clinical Quality Management (SCQM) 28

3. Etude 1 31

4. Etude 2 34

5. Conclusion 35

6. References 38

1. LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE a. Définition

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique qui touche principalement les articulations. Elle se manifeste par une tuméfaction symétrique prédominant sur les articulations périphériques qui évolue vers une destruction articulaire et des déformations. C’est avant tout la

présentation clinique qui permet de retenir le diagnostic de PR. des critères de classification ont été établis afin de sélectionner une population homogène pour la recherche. Les critères couramment accepté sont ceux de

l’ « American Rheumatism Association » (ARA) revus en 1987⁶ (tableau 1).

Ces critères ont une sensibilité de l’ordre de 77-95% et une spécificité de 85- 98% en comparaison au « gold standard » que représente le diagnostic clinique établi par un spécialiste.

Tableau 1: Critères de classification de l’ « American Rheumatism Association » révus en 1987 pour le diagnostic de la PR

b. Histoire

C’est probablement Landre-Bauvais qui, en 1800, décrit pour la première fois des patients souffrant de PR. Il différencie clairement cette affection de la goutte classique, particulièrement répandue et bien connue à l’époque en raison des intoxications au plomb. La figure 1 donne un court extrait de sa description¹.

Figure 1:

Extrait de la thèse« Doit-on admettre une nouvelle espèce de goutte sous la dénomination de Goutte Asthénique Primitive. » présentée par Augustin Jacob

Landre-Bauvais en 1800¹

Le nom de « polyarthrite rhumatoïde » a été introduit en 1857 par Sir Alfred Garrod⁷. Toutefois, plusieurs données laissent à penser que la PR est une maladie bien plus ancienne. En 1578, Alonso Lopèz de Hinorosis décrit deux formes distinctes de goutte dont l’une se présente sans tophus, est chronique, atteint souvent les mêmes articulations et rend les patients impotents. On retrouve également des représentations très évocatrices de mains

rhumatoïdes dans la peinture du 16ème et 17ème siècle. En exemple sur la

figure 2, une déformation typique en col de cygne présente sur la main droite d’une des « trois grâces » peinte par Rubens en 1638³.

Figure 2: The Three Graces (1638; Prado Museum, Madrid, Spain). Déformations typiques en col de cygne des doigts de la main droite³

Des lésions érosives, symétriques, de distribution classique pour une PR ont été découvertes sur environ 900 squelettes d’indiens archaïques datant de l’ère précolombienne dans la région de l’actuel Tennessee^{7, 8}. Seulement 5 spécimens similaires ont été retrouvés en Europe⁷. Certains auteurs

localisent ainsi l’origine de la PR dans le « nouveau monde » et pensent que, comme la syphilis, il pourrait s’agir d’une maladie rapportée par les

compagnons de Christophe Colomb⁸. Cette thèse, actuellement encore débattue⁹, a un intérêt historique mais également épidémiologique. En effet, en acceptant que la PR trouve son origine dans le nouveau monde, on renforce l’hypothèse qu’il y a un agent infectieux importé comme facteur étiologique de la maladie. Il pourrait également s’agir d’un changement dans les habitudes de vie qui exposerait certaines personnes en Europe à un

nouvel antigène. Etant donné le rôle particulier du tabac dans la PR, il est intéressant de souligner qu’en Amérique l’habitude de fumer remonte à plus de 3000 ans, alors que le tabac n’existait pas encore en Europe.

c. Epidémiologie

La PR est l’une des arthropathies inflammatoires chroniques les plus

fréquentes avec une prévalence évaluée à environ 0,5 à 1% de la population générale. Cette prévalence est relativement comparable dans la plupart des pays d’Europe et d’Amérique¹⁰ mais est étonnamment élevée dans certaines tribus indiennes d’Amérique du Nord alors qu’elle semble rare dans les régions rurales d’Afrique ou de Chine. L’incidence de la PR est estimée entre 0,2 et 0,4 pour 1000 femmes et entre 0.1 et 0.2 pour 1000 hommes. Les femmes sont atteintes 2 à 4 fois plus fréquemment que les hommes et l’incidence augmente avec l’âge jusqu’à environ 70 ans¹¹.

En comparant les parents de premier degré d’un sujet malade à une population contrôle, le risque relatif de développer une PR est supérieur à 1,5¹². Des études ont montrés que la concordance de la maladie est de 12- 15% pour des jumeaux monozygotes alors qu’elle est de seulement 3,5%

pour des jumeaux hétérozygotes^{13, 14}. Ces études confirment que

l’augmentation d’incidence observée dans les familles est liée à des facteurs génétiques.

Plusieurs facteurs de risque environnementaux ont été identifié : certains agents infectieux, l’utilisation de contraceptifs oraux, la consommation de café ou de tabac¹⁵. La consommation de tabac est sans doute le facteur de risque le mieux documenté. Une étude cas-contrôle a montré que chez des jumeaux monozygotes et discordants quant à la présence d‘une PR et à l’exposition au tabac, le jumeau malade était le plus souvent celui qui fumait¹⁶. De même, dans un suivi prospectif de plus de 50'000 patients, l’exposition au tabac était associée à la production de facteurs rhumatoïdes et, chez les homme, au développement d’une PR¹⁷. Les données concernant les facteurs sociaux et économiques restent controversées^{11, 15, 18}.

d. Etiologie et physiopathologie

L’étiologie exacte de la PR, comme sa physiopathologie, est à ce jour encore mal connue. Il s’agit d’une maladie auto-immune complexe qui découle de l’interaction de plusieurs facteurs (hormonaux, infectieux et/ou

environnementaux) dans une population génétiquement prédisposée. Il en résulte une activation pathologique du système immunitaire avec en

particulier la perte de la tolérance de soi qui va conduire à une réaction inflammatoire.

Génétique :

L’hypothèse d’une composante génétique découle des études de cohorte et des études chez les jumeaux mentionnées au paragraphe précédent^12-14. Elle semble confirmée par les études de screening du génome^{19, 20}. Malgré un phénotype hétérogène, sur la base des études effectuées chez des jumeaux, on estime que la contribution des facteurs génétiques dans le risque de développer une PR est d’environ 50%²¹.

L’association la mieux documentée est avec certains allèles HLA ; en particulier le HLA DRB1 et la présence d’une séquence commune d’acide aminé dans la région hypervariable appelé le « Shared epitope »²². La présence du « Shared epitope » et d’auto-anticorps dirigés contre les peptides citrullinés (anti-CCP) semble identifier un sous-groupe particulier PR²². Un polymorphisme du gène PTPN22, qui code pour une tyrosine

phosphatase impliquée dans la signalisation intracellulaire des lymphocytes B et T, est également reconnu comme un facteur de risque important pour la PR²³. La présence de certains allèles HLA-DR4 est associé à des maladies plus sévères compliquées du syndrome de Felty²⁴. Des études génétiques cas-contrôles ont aussi permis d’identifier une association avec le gène codant pour STAT4 sur le chromosome 2q²⁵ et une variation du locus TRAF1- C5 sur le chromosome 9²⁶. Ces associations sont retrouvées en particulier chez des patients présentant une PR avec anticorps anti-CCP.

Histologie

L’élément central de la physiopathologie est l’inflammation du tissu synovial qui devient hyperplasique avec un infiltrat de cellules, en particulier des cellules mononucléaires incluant des lymphocytes T, des lymphocytes B, des macrophages et des plasmocytes. Il y a une angiogénèse marquée associée à une transformation des vaisseaux synoviaux en veinules post-capillaires spécialisées facilitant la migration des lymphocytes. La membrane synoviale se transforme en un tissu caractéristique qui s’appel « pannus » et qui, en envahissant le cartilage et l’os adjacent, est responsable des érosions. Les examens histologiques de ce pannus révèlent entre autre la présence de fibroblastes qui expriment un niveau élevé de metalloprotéinases. Avec l’évolution de la maladie, le pannus cellulaire tend à être remplacé par un tissu fibreux²⁷.

Lymphocytes T

On suppose que des antigènes, exogènes ou endogènes, impliqués dans la pathogenèse de la PR activent une réponse immune innée en se liant a des récepteurs comme le « Toll-like receptor » présents sur des cellules

présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques, macrophage et lymphocytes B). La présentation de peptides antigéniques au moyen des molécules MHC de classe II aux lymphocytes T, en présences de certaines cytokines et de signaux de co-stimmulation, va induire l’activation et la différentiation des lymphocytes T. Dans le tissu synovial on retrouve une prédominance de lymphocytes T de type Th1 pro-inflammatoire. Une fois activées, ces cellules vont stimuler les macrophages, les lymphocytes B et les fibroblastes qui vont sécréter un excès de cytokines pro-inflammatoires, en particulier du facteur de nécrose tumoral-α (TNF-α), de l’interleukin-1 (IL-1) et de l’interleukin-6 (IL- 6)²⁸. Certaines données suggèrent également une déficience des cellules T régulatrices, cellules qui contrôlent l’activation des lymphocytes T⁴effecteurs.

Lymphocytes B

Le rôle précis des lymphocytes B dans la pathogénèse de la PR n’est pas encore clairement établi. Néanmoins, plusieurs mécanismes ont été mis en évidence. D’une part les lymphocytes B jouent un rôle de cellules

présentatrices d’antigène et participent ainsi à la co-stimulation des

lymphocytes T dont l’activation semble dépendre des lymphocytes B. D’autre part, il a également été démontré que les cellules B dans le tissu synovial sécrètent des cytokines pro-inflammatoires. Finalement, L’un des

mécanismes dépendant des lymphocytes B est sans doute lié à la sécrétion d’auto-anticorps. Ces anticorps ainsi que la présence de complexes immuns circulants pourraient jouer un rôle dans la pathogénie de la PR. Les anticorps eux-mêmes peuvent aussi stimuler la prolifération des lymphocytes B^{29, 30}.

Figure 3 : pathogénèse de la PR⁴

Cytokines

Les macrophages stimulés par les lymphocytes T et par la présence de complexes immuns circulants ainsi que les lymphocytes B vont sécréter des cytokines pro-inflammatoires, en particulier le TNF-α, l’IL-1 et l’IL-6. Ces cytokines sont d’importants médiateurs de l’inflammation et vont également activer la production de cytokines associées à la destruction osseuse comme le RANKL. La figure 3 donne un aperçu des connaissances actuelles

concernant les différentes interactions dans la pathogénèse de la PR^{4, 31}

e. Présentation clinique

Manifestations articulaires

La maladie s’installe souvent de manière insidieuse et il n’est pas rare que plusieurs semaines ou mois s’écoulent avant que le diagnostic soit posé. Les symptômes cardinaux de la PR sont la douleur, la tuméfaction et la raideur des articulations périphériques. L’atteinte est symétrique, prédomine au niveau des petites articulations des poignets et des mains en épargnant le plus souvent les articulations interphalangiennes distales. L’atteinte des genoux et des coudes est fréquente de même que celle des pieds, en particulier l’avant pied (articulations métatarsophalangiennes). L’atteinte de l’arrière pied évolue parfois vers un valgus et un affaissement de la voûte plantaire. Le rachis cervical n’est pas épargné avec une subluxation atlanto- axiale retrouvée chez 30% des patients^{11, 27}.

Manifestations extra-articulaires

Des symptômes généraux comme la fatigue et la perte pondérale sont des éléments fréquents de l’anamnèse. L’inflammation peut s’étendre au delà des structures articulaires et tendineuses. Des manifestations extra-articulaires sont retrouvées chez 40% des patients. Le tableau 2 résume les différentes atteintes extra-articulaires décrites dans la PR². Ces manifestations

systémiques sont associées à des maladies agressives, généralement séropositives. Elles sont aussi fréquentes chez l’homme que chez la femme et peuvent apparaître à tout âge.

• Nodules rhumatoïdes

Les nodules rhumatoïdes sont vraisemblablement la conséquence d’une vasculite avec nécrose fibrinoïde et, histologiquement, sont entouré d’une prolifération fibroblastique. On les retrouve principalement au niveau des zones de pression mais ils peuvent être de localisation variée, en particulier au niveau d’organes internes comme le poumon, le cœur, les cordes vocales.

Ils sont retrouvés chez 20 à 25% des patients et sont significativement associés à la présence de facteurs rhumatoïdes (FR)³².

• Les manifestations pleuro-pulmonaires

Le scanner thoracique systématique met en évidence environ 50% d’atteintes pulmonaires mais seulement 10% des patients seront symptomatiques³³. La manifestation la plus fréquente est l’épanchement pleural. Les autres atteintes classiques sont la fibrose interstitielle, la bronchiolite oblitérante, les

bronchectasies, l’inflammation de l’articulation crycoaryténoïde et la présence de nodules. Plusieurs traitements de la PR, comme le methotrexate (MTX), peuvent également se compliquer d’atteintes pulmonaires (pneumonite immuno-allergique). Bien que rares, les atteintes pulmonaires sévères augmentent significativement la mortalité³⁴.

• Les manifestations cardiaques

En comparaison avec une population saine, les patients souffrant de PR ont un risque significativement augmenté de cardiopathie ischémique et

d’insuffisance cardiaque³⁵. Recherchée systématiquement, les atteintes cardiaques sont plus fréquentes que le laisserait suspecter la clinique. En faisant une échocardiographie, un holter et un ECG à 70 patients

consécutifs, Wislowska et all identifient une pathologie chez environ 50%

d’entre eux (23% dans la population contrôle), avec entre autre la présence d’insuffisances mitrales et d’épanchements péricardiques³⁶.

Tableau 2: manifestations extra-articulaires et complication de la polyarthrite rhumatoïde²

• Les manifestations hématologiques/Felty

Le syndrome de Felty est défini par l’association d’une PR, d’une

splénomégalie et d’une neutropénie et est retrouvé chez moins de 1% des patients. Il signe la présence d’une PR sévère, érosive et séropositive qui s’associe fréquemment à d’autres manifestations extra-articulaires comme les nodules et une vasculite³⁷.

• Les atteintes oculaires

La sclérite, l’épisclérite et la scléromalacie sont les manifestations oculaires qu’il est essentiel de reconnaitre car elles risquent d’aboutir à une cécité et sont le signe d’une maladie systémique sévère^{38, 39}. La présence d’un

syndrome de Sjögren avec xérophtalmie mérite également d’être recherchée et traitée⁴⁰.

• La vasculite rhumatoïde

Comme cité précédemment, une vasculite peut être corrélée à plusieurs atteintes extra articulaires, en particulier les manifestations oculaires. Les lésions cutanées et neurologiques périphériques ainsi que, dans une moindre mesure, les atteintes rénales sont les autres signes d’une vasculite

rhumatoïde^{41, 42}. A noter qu’il n’est pas rare que les synovites soient peu actives lorsque la vasculite se manifeste. Le mécanisme pathogénique est lié entre autre à des dépôts de complexes immuns⁴³.

• Autres manifestations cliniques

A citer également la présence occasionnelle d’un phénomène de Raynaud⁴⁴. Les manifestations neurologiques sont la conséquence souvent d’une

vasculite mais peuvent être également lié à des phénomènes compressifs par une subluxation atlantoaxiale, un nodule rhumatoïde ou une synovite

(syndrome canalaire). Selon les études, une atteinte neurologique dans le contexte d’une subluxation cervicale est présente chez 7 à 34% des patients⁴⁵. L’amyloïdose est une complication tardive et rare de la PR⁴⁶.

Examens biologiques

L’activité de la PR s’accompagne le plus souvent d’une augmentation de la vitesse de sédimentation et/ou de la protéine C réactive. La présence d’un syndrome inflammatoire sérique est un facteur de mauvais pronostique⁴⁷. Les FR sont des anticorps dirigés contre la portion Fc des immunoglobulines IgG. La présence de FR est peu spécifique et est retrouvé également dans de nombreuses maladies comme le syndrome de Sjögren, la cryoglobulinémie, certaines infections ou maladies pulmonaires chroniques de même que chez des individus sains⁴⁸. Néanmoins, la présence de FR peut être une aide au diagnostic et est l’indicateur d’une maladie plus sévère, avec un risque accru de progression des lésions radiologiques⁴⁹.

Les anticorps anti-CCP sont de meilleurs marqueurs de la maladie avec une spécificité évaluée entre 94 et 97%⁵⁰. Chez des patients avec une arthrite précoce indifférenciée, la présence d’anti-CCP est associée au risque de développer une PR⁵¹ et peut être identifiée dans le sérum de patients plusieurs années avant l’apparition des symptômes cliniques⁵². Cet auto- anticorps est clairement associé à la présence du « shared épitope »²² et semble identifier un sous-groupe particulier de patients avec une maladie sévère et destructrice⁵³. Bien que ces éléments suggèrent un rôle des anti- CCP dans la pathogénie de la maladie, celui-ci n’est pas encore clairement établi⁵⁴.

Imagerie

Les radiographies des mains et des pieds de face sont les examens standards pour évaluer la présence et la progression des érosions et des déformations articulaires. Elles permettent également de mettre en évidence une ostéopénie en bande ainsi qu’un amincissement de l’interligne articulaire qui signe l’atteinte du cartillage⁵⁵. Utile surtout pour la recherche clinique, plusieurs scores radiologiques ont été développés⁵⁶. Les plus utilisé sont les scores de Larsen (Larsen/Scott) et le score modifié de Sharp (Sharp/Van der Heijde)⁵⁶. Ce dernier évalue les érosions et l’amincissement de l’interligne des articulations des mains, des poignets et des pieds (articulations

métatarsophalangiennes) selon une échelle semi-quantitative gradé de 0 à

5⁵⁷. Le score varie entre 0 et 448, 5 étant le changement minimum cliniquement significatif⁵⁸.

L’échographie articulaire et l’IRM font l’objet d’un intérêt grandissant en rhumatologie. En comparaison avec l’examen clinique, ces techniques d’imagerie se montrent plus sensibles pour la détection des synovites. Elles se révèlent également plus sensibles que la radiographie standard pour la détection des érosions^{55, 59, 60}.

f. Evaluation

Evaluer l’activité inflammatoire de la maladie et la réponse au traitement est essentiel tant pour la pratique clinique – aide à la décision thérapeutique d’introduire, maintenir ou intensifier un traitement de fond – que pour la recherche clinique. Dans la pratique clinique quotidienne, l’activité inflammatoire de la maladie est évaluée par la mesure des marqueurs sériques de l’inflammation, le compte des articulations périphériques douloureuses ou tuméfiées et l’utilisation d’échelles analogiques visuelles (EVA) pour la douleur ou l’activité globale de la maladie (évaluation par le patient et/ou le médecin). Différents scores incluant plusieurs paramètres cités plus haut ont été développés puis validés. En plus d’une mesure reproductible et sensible aux changements, ils offrent un outil permettant d’évaluer et de comparer la réponse aux traitements dans les études cliniques. Parmi ces scores :

• Le « Disease Activity Score » (DAS)⁶¹ développé par la Ligue

Européenne contre le Rhumatisme (EULAR) et le score de l’ « American College of Rheumatology » (ACR)⁶² évaluent l’activité inflammatoire de la maladie et la réponse clinique à un traitement.

• le RADAI permet de suivre l’activité inflammatoire de la PR au moyen d’un questionnaire rempli par le patient⁶³.

• Le SF36 et le EQ-5D apprécient la qualité de vie⁶⁴.

• Le « health assessment questionnaire » (HAQ) évalue l’impact de la maladie sur les activités de la vie quotidienne^{65, 66}.

DAS 28

Le DAS est une mesure continue permettant d’évaluer l’activité inflammatoire de la maladie⁶¹. Il s’agit d’un calcul basé sur le nombre d’articulations

tuméfiées, le nombre d’articulations douloureuses et la vitesse de

sédimentation. Un score simplifié a été développé, le DAS28 (figure 4) qui, au lieu des 66/68 articulations de la version initiale, évalue la douleur et la

tuméfaction de 28 articulations, facilitant ainsi son application clinique^{67, 68}.

DAS28 = [0.28√articulations douloureuses + 0.56√articulations tuméfiées + 0.7 x VS] x 1.08 + 0.16

Figure 4 : Formule utilisée pour le calcul du DAS28

Il s’agit d’une mesure linéaire dont les valeurs se situent entre 0 et 9.4. L’écart minimal de 0.6 est cliniquement relevant. Le DAS28 a été validé afin

d’évaluer l’activité de la maladie⁶⁹ ainsi que la réponse au traitement⁷⁰.

Evaluation de l’activité de la maladie⁶⁹ DAS28 Activité de la maladie DAS<2.6 rémission 2.6 < DAS < 3.2 Faible

3.2 < DAS < 5.1 Modérée DAS > 5.1 Elevée

Evaluation de la réponse au traitement, critères de l’EULAR⁷⁰ Diminution du DAS

DAS actuel

>1.2 >0.6 et <1.2 <0.6 DAS < 3.2 Bonne Modérée Nulle 3.2 < DAS < 5.1 Modérée Modérée Nulle DAS > 5.1 Modérée Nulle Nulle

ACR 20, ACR 50 et ACR 70

Parallèlement aux critères d’évaluation de la réponse au traitement

développés par l’EULAR, L’ACR établi les scores ACR 20, ACR 50 et ACR 70. Ils sont définis par une amélioration d’au moins 20% (respectivement 50%

ou 70%) du nombre d’articulations douloureuses et tuméfiées ainsi qu’un progrès d’au moins 20% (respectivement 50% ou 70%) dans 3 des 5

domaines suivants: douleur, évaluation globale d’activité de la maladie par le patient et le médecin, handicape fonctionnel et syndrome inflammatoire

sérique. Il a été déterminé qu’un score ACR 20 correspondait à l’amélioration subjective observée par un clinicien et permettait de différencier un traitement actif d’un placebo⁶² La validité des critères de réponse au traitement établi par l’ACR et l’EULAR semble équivalente⁷¹.

HAQ

Le HAQ est un questionnaire destiné au patient et dont l’objectif est d’évaluer la capacité fonctionnelle dans les actes de la vie quotidienne. Il est composé de 20 questions qui explorent 8 domaines (l’habillage, la marche, l’hygiène, la capacité à prendre des objets, à se lever, à s’alimenter, à ouvrir une porte ou un récipient et à exécuter des taches ménagères) et intègre l’utilisation de moyens auxiliaires^{65, 66}. La valeur globale du HAQ est une moyenne des 8 domaines et se situe entre 0 et 3 (0 = pas de limitation et 3 = limitation extrême). A partir d’une différence de 0.19 deux individus identifient leur capacité fonctionnelle comme un peu meilleure ou un peu moins bonne⁷².

g. Evolution et pronostique

L’évolution de la PR est marquée par des phases de poussées inflammatoires alternant avec des périodes de rémission (DAS28<2.6) ou de faible activité clinique (3.2>DAS28>2.6). Il s’agit d’une maladie responsable d’asthénie et de douleurs chroniques dont l’évolution progresse vers une destruction des articulations. Elle aboutit à une perte de fonction, une altération de la qualité de vie et est responsable d’un coût socio-économique important. L’espérance

de vie des patients avec PR apparait également réduite⁷³. La présence d’érosions, une maladie séropositive avec FR ou anti-CCP, une valeur de HAQ élevée, la présence d’un syndrome inflammatoire sérique ainsi que la durée de la maladie au moment du diagnostic sont des facteurs de mauvais pronostic, liés en particulier à la progression des dégâts articulaires^{47, 74}.

Erosions

La présence d’érosions osseuses survient précocement. Jusqu’à 49% des patients ont une maladie déjà érosive au moment du diagnostic et entre 60 et 90% vont développer des lésions articulaires après 2 ans d’évolution^{75, 76}. La présence d’un syndrome inflammatoire sérique, de FR, d’anti-CCP ou du

« shared epitope » sont des facteurs prédictifs de la progression

radiologique⁷⁶. Cette progression est plus importante au cours de la première année ⁷⁷. Néanmoins, à l’échelle individuelle, elle ne semble pas linéaire mais apparait plutôt liée aux fluctuations de la maladie. Cette relation suggère un lien de causalité entre l’activité inflammatoire et le développement de lésions radiologiques. Elle souligne également l’importance d’une prise en charge thérapeutique dont l’objectif est de maintenir l’activité de la PR aussi faible que possible, et ceci de manière stable au cours du temps⁷⁸.

Mortalité

La PR est responsable d’une diminution considérable de la qualité de vie des patients avec une répercussion importante tant au niveau de leur fonction, de leur autonomie que de leur capacité de travail⁷⁹. De plus, comparée à une population saine, la PR s’accompagne d’une augmentation significative de la mortalité qui est estimée, selon les études, à environ 25%⁸⁰. Ce sont les pathologies cardiovasculaires qui représentent la première cause de mortalité, suivi par les comobidités fréquentes comme les infections ou les atteintes pulmonaires^{81, 82}. La présence d’une PR semble également prédisposer les patients à développer certains cancers, en particulier les cancers lymphoprolifératifs⁸³.

h. Traitements

Actuellement, la PR reste une maladie incurable. L’objectif de la prise en charge est d’obtenir une rémission clinique ou de maintenir l’activité inflammatoire aussi faible que possible afin de diminuer les douleurs, de limiter l’évolution des érosions et la perte de fonction ceci dans le but de préserver la qualité de vie des patients tout en réduisant les répercussions socio-économiques de la maladie⁷³. La prise en charge de la PR repose sur les traitements de fond ou « Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs » (DMARD). Mais depuis une dizaine d’années, une meilleure connaissance physiopathologique des maladies auto-immunes a permis de développer des traitements biologiques. Ces traitements ont une action ciblée soit sur des cytokines, telles que le TNF-α, l’IL-1 ou l’IL-6, soit sur les cellules médiatrices de l’immunité comme les lymphocytes B ou l’activation des lymphocytes T.

Une prise en charge précoce est essentielle. Il est généralement admis qu’un traitement de fond devrait être introduit dans les 3 mois suivant le

diagnostic⁸⁴. Différer l’introduction d’un DMARD de quelques mois a un impact sur la progression radiologique et l’évolution globale de la maladie qui reste encore significatif après deux ans de suivi^{85, 86}. Dans une étude

randomisée (TICORA) un contrôle étroit de la maladie par une évaluation mensuelle et l’utilisation d’un score clinique validé pour guider l’intensité du traitement se sont révélés plus efficaces qu’une prise en charge classique, trimestrielle⁸⁷. Connaître les facteurs de mauvais pronostics est également important afin d’identifier les patients avec une maladie sévère et un risque accru de progression radiologique car ceux-ci vont plus particulièrement bénéficier d’une prise en charge agressive incluant l’utilisation de traitements plus toxiques et plus coûteux.

En complément au traitement pharmacologique, une approche non médicamenteuse est recommandée. Celle-ci comprend l’éducation des patients, des changements dans les habitudes de vie, la perte pondérale ou l’augmentation de l’activité physique ainsi qu’une physiothérapie ciblée. De plus, une prise en charge en ergothérapie avec un enseignement d’exercices

et l’utilisation, si nécessaire, de moyens auxiliaires contribue au maintien des fonctions et de l’autonomie dans les activités de la vie quotidienne⁷³.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticostéroïdes

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont efficaces dans le contrôle à court terme des symptômes de la PR mais ne permettent pas de ralentir la progression de la maladie⁸⁸. Ainsi, il est recommandés de les associer à un DMARD⁸⁴.

Les corticostéroïdes sont de puissants inhibiteurs de la réponse

inflammatoire. En plus de juguler rapidement les manifestations cliniques en contrôlant l’activité de la PR, ils semblent ralentir la progression des

érosions^{89, 90}. Néanmoins, leurs effets secondaires à long terme

(ostéoporose, diabète, cataracte, fragilité cutanée, prise pondérale..) limitent leur utilisation et leur place dans la prise en charge chronique de la PR reste controversée^{88, 91}. Lorsqu’ils sont prescrits, les corticostéroïdes devraient être administrés en association avec un DMARD et à une dose aussi faible que possible^{84, 88}. Les stéroïdes peuvent également être administrés par

injections intra-articulaires. Lorsque ces injections sont faites par un praticien expérimenté, elles sont reconnues comme efficaces et sûres⁸⁴.

DMARD

Les DMARD sont définis par leur capacité à supprimer l’activité inflammatoire de la PR de manière durable et de prévenir ainsi la progression des lésions radiologiques. Les sels d’or et la D-pénicillamine font partie des traitements les plus anciens (1920 pour les sels d’or) mais ne sont presque plus utilisés de nos jours en raison de leur efficacité marginale et de leur toxicité^{92, 93}. Parmi les autres molécules, le MTX est celle qui est le plus communément choisie par les rhumatologues comme traitement initial de la PR⁹⁴. Son efficacité quant au contrôle de la maladie et à la prévention des dommages radiologiques est bien établie^95-97. Certaines données suggèrent également un bénéfice sur la mortalité, en particulier cardiovasculaire⁹⁸. Le MTX est devenu le traitement standard contre lequel sont comparées toutes les nouvelles molécules²⁷.

La sulfasalazine (SZP) et l’hydroxycholoroquine (PQ) sont également

largement reconnu pour la prise en charge de la PR^{99, 100}. En comparaison au MTX, ces deux traitement ont l’avantage d’une toxicité moindre, en particulier chez des femmes en âge de procréer⁸⁴. Le leflunomide est un traitement plus récent mais communément admis et validé comme alternative au MTX¹⁰¹. Dans les DMARDs, il convient encore de citer la minocycline et la

cyclosporine, plus rarement utilisés¹⁰².

Bien que certains résultats soient contradictoires¹⁰³, plusieurs études ont montré que la combinaison de DMARDs pouvait se révéler plus efficace que la monothérapie sans augmentation significative des effets secondaires^{104, 105}.

Inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale-α (anti-TNF-α)

Une compréhension croissante des mécanismes physiopathologiques a permis de développer ces dix dernières années des traitements biologiques qui ont dramatiquement changé la prise en charge de la PR. Les molécules dirigées contre le TNF-α (anti-TNF-α) ont été les premières validées dans la prise en charge de la PR. Actuellement trois anti-TNF-α sont approuvés : L’infliximab, l’adalimumab et l’etanercept.

La première étude randomisée contrôlée en double aveugle avec un anti- TNF-α, l'infliximab, a été publiée en 1994¹⁰⁶. Mais c'est depuis la fin des années 90 que ces traitements sont utilisés de manière courante. L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique qui se fixe au TNF-α réduisant ainsi sa biodisponibilité. Il s’administre en perfusion intraveineuse à une dose entre 3 et 10mg/kg toutes les 6 à 8 semaines. L’adalimumab est également un anti corps monoclonal dirigé contre le TNF-α mais dont la séquence d’acide aminé est complètement humaine. Il est administré en injection sous cutanée de 40mg toutes les deux semaines. L’etanercept est une protéine de fusion associant la fraction extracellulaire du récepteur p75 du TNF-α avec le fragment Fc d’une immunoglobuline IgG1 humaine. Il est administré de manière sous cutanée hebdomadaire à une dose de 50mg.

De nombreuses études randomisées contrôlées ont prouvé la très nette supériorité des anti-TNF-α en comparaison à un placebo ou au MTX, que ce soit dans la prise en charge de PR évolutives, résistantes au DMARDs^{107, 108} ou de PR précoces, naïves de tout traitement de fond^109-111. Après 6 mois, 71% des patients traité par une association d’etanercept (2x25mg sous cutané par semaine) et de MTX pour un PR active malgré un traitement MTX ont présenté une réponse ACR20, comparé à 27% des patients recevant un placébo en association au MTX (p<0.001) ; et 39% des patients sous

etanercept et MTX ont eu une réponse ACR50 comparé à seulement 3% des patients sous MTX et placébo (p<0.001)¹⁰⁷. Des résultats comparables ont été obtenus pour l’infliximab¹⁰⁸ et l’adalimumab¹¹².

Si les anti-TNF-α en monothérapie se révèlent plus efficace qu’un placébo¹¹³ ou que le MTX, il est généralement recommandé de préférer une association avec du MTX ou un autre DMARDs. En effet, une co-médication semble plus efficace tant sur le contrôle clinique de la maladie que sur la progression des dégâts radiologiques¹¹⁴. Dans l’étude TEMPO, 30% des patients recevant une association d’etanercept et de MTX étaient en rémission après 6 mois, comparés à 13% des patients sous etanercept ou MTX en monothérapie.

Après 2 ans, la proportion de patients en rémission était respectivement de 42%, 22% et 19%¹¹⁵. Dans cette même étude, après 2 ans, 86% des patients recevant un combinaison d’etanercept et de MTX ont eu une progression radiologique insignifiante, comparé à 75% des patients sous etanercept seul et 66% des patients sous MTX seul.

Les traitements anti-TNF-α ne permettent pas seulement un meilleur contrôle de l’activité clinique de la maladie mais aboutissent également à un gain de qualité de vie, une amélioration de la fonction et un accroissement de la satisfaction des patients^{116, 117}. Certaines données suggèrent que ces

traitements biologiques améliorent le rendement, limitent la perte d’emploi ce qui pourrait ainsi compenser leur coût élevé^{118, 119}.

Ces traitements ont un profil de tolérance relativement bon. Les effets secondaires sérieux les plus fréquemment rencontré sont les infections. On

estime que les anti-TNF-α confèrent une augmentation du risque d’infection sévère d’environ 2 fois en comparaison aux patients avec PR ne recevant pas d’anti-TNF-α¹²⁰. Une attention particulière doit être portée aux infections opportunistes, en particulier la tuberculose. Une nette augmentation de l’incidence de tuberculose a été mise en évidence lors du suivi de patients sous anti-TNF-α dans les études de cohorte. Cette association est

particulièrement évidente avec l’infliximab et à conduit à la mise en place d’une politique de dépistage de la tuberculose latente¹²¹. La PR est

classiquement associée à une augmentation de risque de certains cancers, en particulier les cancers lymphoprolifératifs¹²². La question d’une

augmentation de risque oncologique liées aux anti-TNF-α reste à l’heure actuelle encore débattue^{120, 123}.

Rituximab

La présence de zones folliculaires contenant des lymphocytes B dans le tissu synovial de patients avec PR, la présence de plasmocytes ainsi que le rôle des autoanticorps et des complexes immuns circulants dans la

physiopathologie de la maladie ont conduit à envisager un traitement ciblant les lymphocytes B. Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal

chimérique dirigé contre une phosphoprotéine de surface : le CD20. Le CD20 est exprimée à la surface des lymphocytes B humains, depuis les cellules pré-B jusqu’aux cellules B matures. Les cellules souches hématopoïétiques ainsi que les plasmocytes sont dépourvues de CD20 et, ainsi, ne sont pas sensibles au RTX. Le traitement de RTX va dépléter transitoirement, pour une durée d’en moyenne 9 à 12 mois, les lymphocytes B CD20+ circulants.

Trois mécanismes sont retenus pour expliquer cette déplétion : l’induction d’une apoptose, une cytotoxicité dépendante du complément et une cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps au cours de laquelle les macrophages, les monocytes et les cellules « natural killer » sont activées à travers leur récepteur Fcγ²⁹.

Le RTX a tout d’abord été utilisé en oncologie et est approuvé par la « food and drug administration » depuis 1997 pour la prise en charge des

lymphomes B non hodgkiniens. Par la suite, le RTX a été utilisé dans plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires, comme la

cryoglobulinémie mixte, la granulomatose de Wegener, le purpura

thrombopénique idiopathique, le lupus érythémateux systémique ou encore la dermatomyosite ou la polymyosite¹²⁴. En 2001, dans une étude ouvertes, 5 patients présentant une PR active, résistante au DMARDs classiques, ont reçu 4 perfusions de RTX (la première de 300mg puis 600mg chacune) à un intervalle d’une semaine en association avec 2 perfusions de

cyclophasphamide (750mg chacune) et des stéroïdes. A 6 mois, une réponse ACR50 a été observée chez ces 5 patients, deux d’entre eux ayant une réponse ACR70. Après un an, cette réponse s’est maintenue chez trois patients, un patient s’est amélioré mais une patiente a dû recevoir une nouvelle dose de RTX en raison d’une récidive¹²⁵. Par la suite, en traitant 17 autres patients, le même groupe d’investigateurs a obtenu des résultats équivalents mais avec des doses de RTX moins importantes¹²⁶.

En 2004, une étude multicentrique randomisée contrôlée a comparé 4 types de traitements chez des patients avec une PR active malgré un traitement de MTX : le MTX seul, le RTX seul, une association de RTX et de

cyclophosphamide ou une association de RTX et de MTX. Le RTX était administré en 2 perfusions de 1000mg IV à deux semaines d’intervalle. 161 patients ont été inclus. A 6 et 12 mois, les patients qui ont reçu une

combinaison de RTX et de cyclophosphamide ou de RTX et de MTX ont présenté une réponse ACR 20 et ACR 50 de manière significativement plus fréquente que les deux autres stratégies thérapeutiques (p<0.001 et

p=0.002). La réponse ACR70 était également plus fréquente chez ceux qui ont reçu une combinaison de RTX et MTX (p=0.03). 83 à 85% des patients sous RTX ont eu une réponse modérée ou bonne selon les critères EULAR contre 50% des patients sous MTX seul (p<0.004)¹²⁷. L’administration de RTX était accompagnée d’une forte déplétion en lymphocyte B mais sans

diminution significative du taux sérique d’immunoglobulines.

Les données à 1 et 2 ans chez des patients traités par du RTX après une résistance aux anti-TNF-α (étude REFLEX) montre une inhibition significative de la progression radiologique avec 60% des patients sans progression du score de Sharp la première année et 68% la 2^ème année parmi ceux qui ont reçu le RTX¹²⁸. Malheureusement, il n’existe pas de données sur la

progression des lésions radiologiques chez les patients ayant reçu le RTX après échec aux DMARDs mais vraisemblablement, au vu de la réponse clinique, ces résultats pourraient être comparables à ceux de l’étude REFLEX. Plusieurs études ont également montré l’efficacité de ce médicament sur la qualité de vie, la fatigue et la fonction^{129, 130}.

Le RTX est actuellement administré en 2 doses de 1000mg à 2 semaines d’intervalle, chaque perfusion étant précédée d’une prémédication de

corticostéroïdes, paracétamol et anti-histaminique. Classiquement, le RTX est administré en co-médication avec du MTX¹³¹. Une recrudescence des

symptômes de la maladie 6 à 18 mois après une première cure de RTX va, chez la plupart des patients, motiver un nouveau cycle de traitement avec un bénéfice clinique et une tolérance comparable à la première cure¹²⁹.

La tolérance au RTX semble relativement bonne. Les effets secondaires fréquents sont ceux lié à la perfusion et leur incidence, 30 à 35% lors de la première perfusion, diminue lors des traitements ultérieurs. Il s’agit le plus souvent d’effets secondaires mineurs qui ne conduisent que rarement à une interruption définitive du traitement. Parmi ces effets secondaires on note la survenue de frissons, de fièvre, d’hyper ou hypotension artérielle et de bronchospasmes. Les troubles de la tension artérielle répondent à un ralentissement du débit de la perfusion. Comme mentionné au paragraphe précédent, une prémédication est recommandée afin de prévenir ces

réactions^{4, 131}. Des syndromes de lyse tumorale et des maladies sériques ont été décrites au cours du traitement de lymphomes ou d’autres maladies auto- immunes mais aucun cas n’a encore été rapporté chez des patients avec PR¹²⁴. Comme il s’agit d’un anticorps monoclonal chimérique, des anticorps humains antichimériques (HACA) peuvent être observés chez environ 9.2%

des patients avec PR mais ne semblent pas lié à une augmentation des réactions allergiques¹³¹.

Concernant les infections, elles semblent discrètement augmentées dans les études randomisées mais une méta-analyse récente ne montre pas

d’augmentation significative du risque infectieux et en particulier pas

d’augmentation des infections opportunistes, ce qui pourrait être un avantage pour l’utilisation de cette molécule dans les pays avec une forte prévalence de tuberculose par exemple¹³². A ce jour on ne dénote pas d’augmentation du risque oncologique. A signaler quelques cas de leucoencéphalopathie multifocale chez des patients traités pour un lupus érythémateux systémique mais aucun cas parmi ceux avec PR. Les cures successives de RTX

semblent s’accompagner d’une baisse des immunoglobulines circulantes, en particulier des IgM et des IgG qu’il convient de surveiller mais qui n’est actuellement pas corrélée à une augmentation du risque infectieux¹²⁹.

Autres biologiques

D’autres traitements biologiques ont été développé et validé pour la prise en charge de la PR ou sont en cours de développement. L’abatacept est reconnu en suisse pour les patients souffrant de PR active après l’échec d’un

traitement de fond conventionnel ou d’un traitement biologique. Il s’agit d’une protéine de fusion recombinante formée de la portion extracellulaire du

« Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 » (CTLA4) et de la fraction Fc d’une immunoglobuline humaine IgG1 qui bloque la co-stimulation des

lymphocytes T et donc de leur activation par les cellules présentatrices d’antigène⁴. Des études randomisées contrôlées ont démontré l’efficacité de l’abatacept pour le contrôle de l’activité inflammatoire de la maladie et la progression radiologique après l’échec d’un DMARD classique ou d’un anti- TNF-α^{133, 134}. Son efficacité tend à s’intensifier au cours du temps¹³⁵. Ce traitement améliore également la fonction et la qualité de vie des patients^133,

136 avec un profil de tolérance satisfaisant ¹³⁷.

Le second traitement qui semble prometteur dans la PR et dont l’efficacité a également été démontrée par des études randomisées contrôlées de grande envergure est le tocilizumab^{138, 139}. Il s’agit d’un anticorps monoclonal

humanisé dirigé contre les récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 qui bloque ainsi l’action pro-inflammatoire de l’IL-6. Cette cytokine semble

impliquée dans de nombreux mécanismes auto-immuns tels que l’activation des lymphocytes T, la prolifération des lymphocytes B, la différentiation et la croissance des cellules souches hématopoïétiques¹⁴⁰. De manière

particulièrement intéressante pour la PR, l’IL-6 semble également jouer un rôle dans la différentiation des ostéoclastes¹⁴¹. Ce traitement a été

récemment accepté par « swissmedic » pour le traitement de PR réfractaires à un DMARD classique ou à un anti-TNF-α.

2. SWISS CLINICAL QUALITY MANAGEMENT (SCQM)

Le programme « Swiss Clinical Quality Management in Rheumatic Diseases » SCQM a débuté en 1997¹⁴². Il s’inscrit dans une politique visant à améliorer la prise en charge clinique, en particulier en améliorant le contrôle des douleurs et de l’activité inflammatoire de la maladie ainsi qu’en prévenant la progression des destructions articulaires et du handicape fonctionnel⁵.

En pratique, tous les rhumatologues suisses sont invités à inclure leurs patients avec PR et autres rhumatismes inflammatoires dans SCQM. Les données sont récoltées au moyen de questionnaires remplis par le médecin et le patient qui sont ensuite envoyés au centre de gestion de SCQM. Toutes ces informations sont traitées confidentiellement. Les médecins reçoivent un rapport annuel résumant les données de la maladie ainsi qu’une courbe d’évolution (figure 5)⁵. L’activité de la PR est évaluée par le DAS28

(questionnaire médecin) et le RADAI (questionnaire patient). L’évolution des destructions articulaires se fait au moyen de radiographies standards des mains et des pieds (bilan annuel) et le HAQ permet une estimation de la capacité fonctionnelle du patient dans les activités de la vie quotidienne. Le questionnaire « short form » (SF) 36 évalue l’impact de la maladie sur la qualité de vie. Après le questionnaire d’inclusion, le suivi comprend au minimum une évaluation annuelle ou également lors des changements

majeurs du traitement (modification du DMARD, introduction ou modification du traitement biologique).

Selon le rapport d’activité 2008, 5132 patients ont été inclus dans la cohorte (Rapport annuel d’activité 2008, fondation SCQM). Le tableau 3 résume les caractéristiques des patients suivis entre 2007 et 2008. A l’inclusion, environ un quart d’entre eux présentait une maladie considérée comme très active (DAS28>5.1). Au moment du suivi, plus que 10% avaient un DAS28 supérieur à 5.1 mais un tiers étaient en rémission (DAS28<2.6). Plus de la moitié des patients suivis en 2008 ont reçu un traitement biologique.

Inclusion 2007 Inclusion 2008 Suivi 2007 Suivi 2008

Nombre de patients 431 398 2002 1996

Age moyen (SD) 53.69 (13.57) 53.85 (14.47) 57.59 (13.4) 57.64 (13.21)

% Femmes 78 74.8 77.7 78.7

DAS28 moyen (SD) 4.14 (1.42) 4.16 (1.45) 3.17 (1.26) 3.07 (1.25) HAQ moyen (SD) 0.93 (0.71) 0.91 (0.67) 0.85 (0.74) 0.82 (0.73) nombre moyen de

consultation par an 5.65 5.73 5 5.22

% de patients quittant

leur emploi non disponible 11.05 non disponible 13.43

% de patients

réduisant leur activité non disponible 11.31 non disponible 12.98

Tableau 3 : caractéristique des patients inclus et suivi dans SCQM en 2007 et 2008, selon le rapport annuel 2008.

Figure 5 : rapport résumant l’évolution d’un patient⁵

3. ETUDE 1

a. Introduction de l’étude 1

La PR est une maladie inflammatoire chronique sévère qui est une cause importante de morbidité et de mortalité, en particulier chez les femmes. Ces dix dernières années, la rhumatologie a connu une avancée thérapeutique majeure avec le développement de traitements biologiques tels que les anti- TNF-α. Ces traitements ont amenés non seulement un meilleur contrôle de l’activité inflammatoire de la maladie mais ont également permis de ralentir la progression des dégâts articulaires et ainsi de préserver la fonction, la qualité et probablement l’espérance de vie des patients. Malheureusement, environ 30% des patients traités par un inhibiteur du TNF-α ont une réponse

insatisfaisante soit en gardant une maladie active soit en raison d’une

intolérance au traitement¹⁴³. Pour ces patients, il est essentiel d’envisager une alternative thérapeutique.

Le RTX est un anticorps monoclonal chimérique qui déplète les lymphocytes B²⁹. Comme pour les anti-TNF-α, les études ont montré que ce traitement est efficace pour la prise en charge de patients avec une PR active malgré un DMARD^{125, 126}.

Les mécanismes de la résistance aux anti-TNF-α ne sont pas connus. Les études génétiques et l’identification d’auto-anticorps comme les anti-CCP suggèrent que la PR est une maladie hétérogène²². Des phénotypes

différents pourraient expliquer en partie la variabilité de la réponse clinique à un même traitement et ainsi justifier la recherche de nouvelles cibles

biologiques.

La perte d’efficacité ou l’intolérance aux anti-TNF-α observée chez certains patients pourrait être également liée à l’immunogénicité de ces traitements.

La présence d’anticorps anti-infliximab ou anti-adalimumab a été mise en évidence chez environ 40% et respectivement 20% des patients et corrèle avec le taux circulant du médicament, la survenue d’effet secondaire et la perte d’efficacité clinique^{144, 145}. De manière intéressante, bien que le RTX soit un anticorps monoclonal chimérique et que des anticorps anti-RTX ont été identifiés chez certains patients, la présence de ces anticorps ne semble pas

corrélée à la réponse clinique, possiblement en raison d’un régime d’administration différent pour ce traitement¹⁴⁶.

Ainsi, le RTX semble être une alternative thérapeutique intéressante pour les patients qui ne répondent pas à un traitement dirigé contre le TNF-α. Nous avons donc conduit une étude ouverte sur 10 patients dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité d’un traitement de RTX chez des patients avec un échec à au moins un anti-TNF-α.

foot and ankle procedures carried out. The share of foot and ankle procedures carried out is shown in fig 1.

In all, 48 patients had a total of 97 forefoot procedures; 12 patients had a total of 19 hindfoot and ankle procedures (7 had undergone both forefoot and hindfoot procedures). Only five patients were dissatisfied with the results. A trend towards earlier foot surgery was seen in patients diagnosed in 1990 or later. Of the cohort diagnosed before 1990 (n = 71), only one patient was operated on the foot or ankle region in the first 5 years of disease, whereas in the cohort diagnosed thereafter, and having a disease duration of at least 5 years (n = 128), 12 patients were operated.

The burden of foot problems in rheumatoid arthritis is impressive and deserves the attention of the treating doctors.

The use of the Disease Assessment Score 28 in clinical practice, although increasing the effectiveness of medical treatment,^{8 9} should be accompanied by a specific foot and ankle examina- tion. The occurrence of foot wounds frequently forms the starting point of a cascade of orthotic and surgical treatment strategies, and deserves attention in an era of biological treatments. Surgical treatment has changed over the past 10–

15 years,⁷with some groups reporting less surgery.¹⁰Our study suggests a trend to earlier intervention in foot and ankle surgery, possibly owing to the changing expectation levels of patients and doctors. In foot and ankle surgery, joint sacrificing procedures still form the mainstay of treatment.

Authors’ affiliations . . . .

G A Matricali, J Verduyckt,Division of Musculoskeletal Disorders- Orthopaedic Surgery, University Hospitals KU Leuven, Leuven, Belgium A Boonen,Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology and Caphri Research Institute, University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands

V Taelman,Department of Rheumatology, H Hart Ziekenhuis, Leuven P Verschueren, R Westhovens,Division of Musculoskeletal Disorders—

Rheumatology, University Hospitals KU Leuven

A Sileghem,Reumacentrum, Genk, Belgium L Corluy,Reuma Instituut, Hasselt, Belgium

Funding: This study was supported by a grant from the Belgian ‘‘Fonds voor Wetenschappelijk Reuma Onderzoek’’.

Competing interests: None.

Correspondence to: G A Matricali, Division of Musculoskeletal Disorders, UZ Leuven, KU Leuven, Weligerveld, 1, B-3212 Pellenberg (Lubbeek), Belgium; giovanni.matricali@uzleuven.be

Accepted 2 March 2006

REFERENCES

1 Coughlin MJ. Rheumatoid forefoot reconstruction. A long-term follow-up study.J Bone Joint Surg2000;82:322–41.

2 Michelson J, Easley M, Wigley FM, Hellmann D. Foot and ankle problems in rheumatoid arthritis.Foot Ankle Int1994;15:608–13.

3 Price P, Harding K. The impact of foot complications on health-related quality of life in patients with diabetes.J Cutan Med Surg2000;4:45–50.

4 Grifka JK. Shoes and insoles for patients with rheumatoid foot disease.Clin Orthop1997;340:18–25.

5 Fries JF, Spitz P, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis.Arthritis Rheum1980;23:137–45.

6 Kitaoka HB, Alexander IJ, Adelaar RS, Nunley JA, Myerson MS, Sanders M.

Clinical rating system for the ankle-hindfoot, midfoot, hallux, and lesser toes.

Foot Ankle Int1994;15:349–53.

7 Boonen A, Matricali GA, Verduyckt J, Taelman V, Verschueren P, Sileghem A, et al.Orthopaedic surgery in patients with rheumatoid arthritis. A shift towards more frequent and earlier non joint-sacrificing surgery.Ann Rheum Dis2005.

8 Fransen J, Bernelot Moens H, Speyer I, van Riel PLCM.

The effectiveness of systematic monitoring of RA disease activity in daily practice (TRAC): a multi centre, cluster-randomised controlled trial.Ann Rheum Dis2005;64:1294–8.

9 Fuchs HA, Brooks RH, Callahan LF, Pincus T. A simplified twenty-eight joint quantitative articular index in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1989;32:531–7.

10 da Silva E, Doran MF, Crowson CS, O’Fallon WM, Matteson EL. Declining use of orthopedic surgery in patients with rheumatoid arthritis?Results of a long- term, population-based assessment.Arthritis Rheum2003;49:216–20.

Efficacy of B cell depletion in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor a agents: an open-label

observational study

L Brulhart, A Ciurea, A Finckh, A Notter, J M Waldburger, D Kyburz, C Gabay

. . . . Ann Rheum Dis2006;65:1255–1257. doi: 10.1136/ard.2005.051169

A

Ten patients fulfilling the 1987 American College of Rheumatology diagnostic criteria for rheumatoid arthritis⁴ and refractory to at least one anti-TNF agent for>3 months were prospectively enrolled. Table 1 presents their clinical

characteristics at baseline. All of them had active disease (median Disease Activity Score (DAS28) 5.28, interquartile range (IQR): 4.6–6.3).⁵

Patients received two intravenous perfusions of 1000 mg rituximab at 2-week intervals, as previously described.³They received transient oral or intravenous corticosteroids in association with each rituximab infusion. They were treated with MTX before inclusion, and MTX (10–25 mg weekly) on stable dosage was the only disease-modifying antirheumatic drug maintained during the study.

At 3 months, 8 of 10 patients had a good or moderate DAS28 response (median DAS28 reduction 1.94, IQR: 1.18–

2.53) and three were in remission.^{6 7} At 6 months, this response was maintained in seven of eight patients and a

Letters 1255