Cancer me´dullaire de la thyroı¨de familial isole´
A. Ainahi
1,5, M. Kebbou
2, M. Timinouni
3, N. Benabdeljalil
4, T. Fechtali
1, S. El Antri
51Laboratoire de physiologie et e´cophysiologie, UFR environnement et sante´, FST, universite´ Hassan-II, 20650 Mohammedia, Maroc
2Service de me´decine nucle´aire, faculte´ de me´decine et de pharmacie, universite´ Hassan-II, CHU Ibn-Rochd, 20100 Casablanca, Maroc
3Laboratoire de microbiologie et biologie mole´culaire, institut Pasteur du Maroc, M-20100 Casablanca, Maroc
4Laboratoire d’hormonologie et marqueurs tumoraux, institut Pasteur du Maroc, M-20100 Casablanca, Maroc
5Laboratoire de biochimie, environnement et agro-alimentaire, UFR environnement et sante´, FST, universite´ Hassan-II, 20650 Mohammedia, Maroc
Correspondance :abdelhakim.ainahi@pasteur.ma Rec¸u le 20 de´cembre 2007 ; accepte´ le 15 avril 2008
Familial medullary thyroid carcinoma: case report
Abstract: The authors describe the cases of two patients from the same family who presented medullary thyroid carcinoma (MTC). Hormone measurement showed a signifi- cantly elevated basal calcitonin.
The treatment was total thyroi- dectomy. Histological findings showed multifocal, bilateral MTC.
Direct sequencing identified in both patients a heterozygous germline missense mutation TGC-TTC at codon 634 of exon 11 in the RET gene that causes an animosubstitu- tion of cysteine to phenylalanine.
The clinical outcome of the cases is considered to be favourable.
Keywords: Calcitonin – Familial screening – RET gene – MTC
Re´sume´ : Les auteurs rapportent deux cas de carcinome me´dullaire de la thyroı¨de (CMT) appartenant a` la meˆme famille. Le dosage hormonal a montre´ une e´le´vation significative de la calcitonine. Le traitement consistait en une thyroı¨- dectomie totale. L’examen anato- mopathologique a mis en e´vidence un CMT bilate´ral et plurifocal. Le se´quenc¸age direct du proto-onco- ge`ne RET a permis d’identifier, chez les deux patientes, une mutation germinale spe´cifique TGC-TTC, sous forme he´te´rozygote, au niveau
du codon 634 de l’exon 11 a` l’origine de la substitution de l’acide amine´
cyste´ine en phe´nylalanine. L’e´volu- tion clinique semble eˆtre favorable, mais sans confirmation biologique de la gue´rison.
Mots cle´s : Calcitonine – CMT – De´pistage familial – Ge`ne RET
Introduction
Le cancer me´dullaire de la thyroı¨de (CMT) est une tumeur rare, qui se de´veloppe aux de´pens des cellules C parafolliculaires de la thyroı¨de [4,5]. Le CMT peut survenir sous deux formes : familiale ou spora- dique. La forme familiale peut sur- venir isole´ment ou s’inte´grer dans le cadre des ne´oplasies endocrinien- nes multiples de type 2 (NEM2), au sein desquelles trois entite´s cliniques sont individualise´es : la NEM2A, la NEM2B et le CMT fami- lial. Ces diffe´rentes formes sont lie´es a` des mutations activatrices du proto-oncoge`nes RET [2]. Plusieurs mutations de ce ge`ne ont e´te´ de´cri- tes et des corre´lations entre le phe´notype et le ge´notype de la maladie ont pu eˆtre e´tablies, entraıˆ- nant une prise en charge the´rapeu- tique adapte´e [6,7]. Dans ce cadre, nous rapportons deux cas de CMT issus de la meˆme famille ayant fait l’objet d’une exploration hormonale et d’une e´tude du ge`ne RET .
Observations
Mlles A. Hay et A. Han, deux sœurs aˆge´es de 23 et 24 ans respective- ment troisie`me et quatrie`me d’une fratrie de 4, sont originaires de Casablanca. Devant le jeune aˆge des patientes, la survenue conco- mitante du CMT chez les deux sœurs et le de´ce`s du pe`re d’une tumeur non pre´cise´e en 1984, une forme familiale e´tait a` e´voquer. Une enqueˆte familiale a e´te´ re´alise´e, et l’arbre ge´ne´alogique e´tabli (Fig. 1A).
Dans cette famille, il n’y a pas de notion de consanguinite´ parentale.
Chez les deux individus index, le de´but de la maladie remonte a` l’aˆge de 18 et 19 ans respectivement par l’apparition d’une symptomatolo- gie clinique e´voquant un CMT incluant un flush syndrome et des nodules thyroı¨diens. L’e´chographie abdominale e´tait normale. Cepen- dant, la scintigraphie thyroı¨dienne au techne´tium 99 a retrouve´ un nodule thyroı¨dien lobaire froid. Le dosage immunoradiome´trique de la calcitonine basale, effectue´
d’apre`s le principe sandwich a` une e´tape, a` l’aide d’un kit commercial IRMA-hCT (CIS Bio international, Gif-sur-Yvette, France), a montre´
des taux pre´ope´ratoires de calcito- nine plasmatique de base e´leve´s en faveur du CMT, respectivement de 2 055 et de 100 pg/ml (norme < 10).
Par la suite, les deux patientes ont be´ne´ficie´ d’une thyroı¨dectomie totale avec curage ganglionnaire Oncologie (2010) 12: S18–S20
© Springer 20 0
DOI 10.1007/s10269-008-0862-y -Verlag France 1
ONCOLOG IE
S18
bilate´ral. Dans les deux cas, l’examen anatomopathologique a mis en e´vidence un CMT bilate´ral, plurifocal sans atteinte isthmique et sans effraction capsulaire.
L’expression de la calcitonine par les cellules tumorales, e´tudie´e a`
l’immunohistochimie, e´tait intense et diffuse alors que celle de la chromogranine e´tait faible et limi- te´e a` quelques cellules. La re´alisa- tion d’un bilan comple´mentaire a
permis de retrouver chez notre premie`re patiente un taux de para- thormone (PTH) le´ge`rement e´leve´ a`
73,40 pg/ml (normes = 8-62) associe´
a` un taux de calcium de 1,96 mmol/l.
La scintigraphie a` la me´ta-iodo- benzyl-guanidine (
131I-MIBG) e´tait ne´gative et les dosages des cate´- cholamines urinaires pre´sentaient des taux normaux. Un an plus tard, chez la patiente A. Hay, le taux de calcitonine plasmatique postope´ra-
toire basal est devenu inde´tectable avec un taux d’antige`ne carcino- embryonnaire (ACE) normal de 2,37 ng/ml. Chez la patiente A. Han, le taux plasmatique postope´ratoire de la calcitonine basal est reste´
le´ge`rement e´leve´ de 24,24 pg/ml, avec un taux d’ACE normal de 2,14 ng/ml. Le bilan biologique de la me`re et de la fratrie a e´te´ re´alise´.
Le dosage plasmatique de la calci- tonine montra des valeurs normales pour la me`re et la demi-sœur issue d’un premier mariage de la me`re.
En revanche, chez le fre`re, ce taux a e´te´ le´ge`rement e´leve´ de 13 pg/ml.
Le de´pistage ge´ne´tique a e´te´
re´alise´ chez tous les membres de la famille apre`s explication comple`te de l’utilite´ du test et l’obtention de leur accord. L’amplification a e´te´
re´alise´e, a` partir de l’ADN lympho- cytaire, dans un thermocycleur (GeneAmpl PCR system 2700), selon le protocole de´crit par Donis- Keller et al. [5], en utilisant deux amorces : 11F, 5’-CCTCTGGCGG TGCCAAGCCTC-3’ et 11R, 5’-CAC CGGAAGAGGAGTAGCTG-3’ flan- quant une se´quence nucle´otidique de 235 paires de base. La re´action de se´quenc¸age a e´te´ effectue´e apre`s purification a` l’aide d’un kit com- mercial (MBI Fermentas
®-Genomic DNA extraction Purification Kit # k0512, E´tats-Unis), puis analyse´e par un se´quenceur automatique (ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer, Applied Bio system Inc., Foster City, CA, E´tats-Unis). L’analyse mole´cu- laire a permis d’identifier, chez les deux patientes, une mutation germinale spe´cifique non sens TGC-TTC, sous forme he´te´rozygote, au niveau du codon 634 de l’exon 11 a` l’origine de la substitution de l’acide amine´ cyste´ine en phe´nyla- lanine (Fig. 1B). En revanche, cette recherche a e´te´ ne´gative chez la me`re, le fre`re et la demi-sœur.
Discussion
Le CMT est habituellement de´cou- vert devant un nodule thyroı¨dien, un contexte familial ou une NEM2 [4,7]. Depuis la mise en e´vidence du ge`ne responsable des diffe´ren- tes formes de la maladie, plusieurs
2ème mariage
I.1 65 ans CMT ?
II.1 32 ans
RET - I.2
52 ans
20 ans RET - II.4
24 ans CMT + RET + II.3
73.40 pg/ml 1.96 mmol/l 23 ans
CMT + PTH Ca 2+
RET + II.2
A
B
Codon 634 : TGCTTC
G C G G A A C A G C T
1er mariage
Fig. 1A, B.
A. Pedigree de la famille e´tudie´e. Sous chaque symbole est indique´ l’aˆge de l’individu ; sous le symbole du patient II.2 est indique´ un taux e´leve´ de la parathormone (PTH) et un taux bas de calcium (Ca2+) ; symboles pleins : sujets atteints de CMT (CMT+) ; symboles vides : individus sains ; symbole barre´ : individu de´ce´de´ ; symboles avec RET–: sujets non porteurs de mutation ; RET+ : sujets porteurs de mutation
Pedigree of the studied family. Old is indicated under symbol, patient II.2 with elevated parathormone (PTH) concentration and low calcium (Ca2+) level; solid symbol: MTC affected individuals; open symbol: unaffected individuals; symbol with slash: deceased individuals;
RET– symbols: family members negative for the mutation; RET+: mutation positive family members
B. Se´quence nucle´otidique partielle montrant une mutation non sens TGC-TTC, sous forme he´te´rozygote, au niveau du deuxie`me nucle´otide codon 634 de lexon 11 du ge`neRETa` l’origine de la substitution de l’acide amine´ cyste´ine en phe´nylalanine (antisens)
Partial sequence of exon 11 of theRETproto-oncogene showing a G to T transition at the second nucleotide of codon 634 (TGC to CGC) causing a cysteine to phenylalanin amino-acid substitution (antisens primers)
