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Academic year: 2022

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DOSSIER

Hormones, antihormones et cancer du sein

Quelle est la durée idéale pour l’hormonothérapie adjuvante ?

What duration for adjuvant hormonotherapy?

M. Espié*

* Sénopôle Saint-Louis, AP-HP ; université Paris-Diderot.

© La Lettre du Sénologue n°78, p.6-9.

L’

hormonothérapie a, depuis plus de 30 ans, démontré son efficacité dans le traitement adjuvant des cancers du sein qui possèdent des récepteurs hormonaux, tant avant qu’après la ménopause.

Le tamoxifène est devenu le traitement de réfé- rence avant la ménopause, car il est tout aussi actif chez les femmes non ménopausées que chez les femmes ménopausées. La majorité des données que nous avons proviennent cependant essentiellement d’études menées chez des femmes ménopausées et sont extrapolées aux femmes non ménopausées.

Les inhibiteurs de l’aromatase se sont imposés après la ménopause. En effet, des essais rando- misés et une méta-analyse ont démontré qu’ils entraînaient un gain en survie sans rechute et en survie globale (1).

Tamoxifène

et durée de traitement

Initialement, la durée de traitement était souvent de 1 ou 2 ans et était déterminée de manière empi- rique. Ce sont en fait les méta-analyses qui ont mis en évidence que 4 à 5 ans de traitement étaient plus efficaces que 2 ans, et la durée de 5 ans s’est petit à petit imposée (2). Il a également été mis en évidence que l’efficacité du tamoxifène admi- nistré pendant 5 ans se poursuivait au-delà, et notamment dans les 5 années qui suivaient l’arrêt du traitement (effet carry-over) Le tamoxifène administré pendant 5 ans réduit la mortalité pour cancer du sein à 15 ans de 10,6 % (2). Cependant, malgré l’hormonothérapie adjuvante, on observe des rechutes dans les 5 années suivant l’arrêt du tamoxifène, voire 15 à 20 ans après. Plus de la moitié des rechutes surviennent après 5 ans, ainsi que deux tiers des décès (2).

Il était donc logique de proposer de poursuivre le tamoxifène au-delà de 5 ans. Cependant, les pre- miers essais menés sur ce thème, essentiellement

chez des femmes ménopausées, étaient discordants et n’ont pas mis en évidence de bénéfice, voire ont montré un impact délétère en raison des effets indésirables du tamoxifène. La durée optimale du tamoxifène est donc restée de 5 ans (3-5).

En 2012 et 2013, les résultats de 2 essais d’hormono- thérapie prolongée, ATLAS et ATTOM, ont été rap- portés. Ces 2 essais sont méthodologiquement très critiquables, tant dans leur conception initiale (6) que dans leur suivi (patientes perdues de vue, exclues, arrêt prématuré de l’essai, etc.). Quoi qu’il en soit, l’essai ATLAS montre une réduction du risque de rechute de 3,7 % et du risque de mortalité de 2,8 %, tous deux sensibles uniquement au-delà de 10 ans (7). L’essai ATTOM, dont les résultats ont été rapportés au congrès américain en oncologie clinique en 2013 mais n’ont toujours pas été publiés, a mis en évidence un gain de 4 % en survie sans rechute, mais pas de différence de survie globale (8). L’ana- lyse conjointe des 2 essais témoigne d’un bénéfice en survie globale.

Une méta-analyse regroupant 5 essais et 21 554 patientes a été publiée. Elle ne retrouve pas de bénéfice statistiquement significatif, ni en termes de réduction du risque de rechute (OR = 0,89 ; IC95 : 0,76-1,05 ; p = 0,17), ni en termes de réduction de la mortalité (OR = 0,99 ; IC95 : 0,84-1,16 ; p = 0,88) [9]. L’effet est cependant plus marqué chez les patientes dont la tumeur présentait un envahissement ganglionnaire. Il a été relevé un excès de cancer de l’endomètre en cas de traitements prolongés (OR = 2,06 ; IC95 : 1,65-2,58 ; p < 0,001). Il faut noter, encore une fois, que les femmes non ménopausées que nous trai- tons actuellement par tamoxifène ne représentent que 13 % de l’ensemble de la population. Précisons également que 38 % des patientes ont arrêté le traitement avant les 10 ans prévus. Il convient donc très certainement de réserver la prolongation de la durée du tamoxifène à certaines femmes, et pro- bablement celles présentant un envahissement ganglionnaire.

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Summary

Patients with estrogen-recep- tor-positive breast cancer are at a continuous risk for distant relapse. Tamoxifen is the treat- ment of choice for premeno- pausal patients. First trials of extended hormonotherapy were not conclusive. Extended treatment with tamoxifen reduced breast cancer recur- rence rates and mortality in the conjoint ana lysis of the ATLAS and ATTOm trials. This effect was mainly seen after the first decade. As regards aromatase inhibitors, studies are more discordant. The gain in overall survival is only observed in node-positive patients. So, it is important to identify patients who really derive benefit from extended endocrine therapy.

Keywords

Breast cancer Tamoxifen

Aromatase inhibitors Extended endocrine therapy Pour ce qui est de la toxicité, le risque de déve-

lopper un cancer de l’endomètre en prenant 5 ans de tamoxifène est multiplié par 2,4 par rapport à un placebo. Pour 10 ans de tamoxifène, ce risque est multiplié par 4. Il est plus important chez les femmes de plus de 55 ans, et il en est de même pour le risque d’accident thromboembolique.

Inhibiteurs de l’aromatase et durée de traitement

Étude MA-17

Cette étude a comparé, chez des femmes méno- pausées traitées par tamoxifène pendant 5 ans, la poursuite du traitement par du létrozole ou par un placebo pendant 5 ans. Cet essai a été arrêté pré- maturément en raison du bénéfice observé avec le létrozole. En effet, après une médiane de suivi de 30 mois, le risque relatif (RR) de rechute (méta- stases, rechute locale ou cancer du sein contro- latéral) a été réduit de 42 % (HR = 0,58 ; IC95 : 0,45-0,76 ; p < 0,001). Il n’y avait globalement pas de différence de survie globale, mais, dans le sous- groupe des patientes présentant un envahissement ganglionnaire, on notait un gain avec le létrozole (HR = 0,61 ; IC95 : 0,38-0,98 ; p = 0,04) [10].

Étude MA.17R

Cette étude randomisée concerne des patientes ménopausées ayant été antérieurement traitées pendant 4,5 à 6 ans d’hormonothérapie par un inhibiteur de l’aromatase, précédé, dans la majo- rité des cas, par du tamoxifène. Après 2 ans d’un second traitement par un inhibiteur de l’aromatase, les patientes étaient randomisées entre placebo et létrozole pour 5 années supplémentaires. Sur les 1 918 patientes recrutées, avec une médiane de suivi de 6,3 ans, 165 événements (rechute locale ou à dis- tance, cancer du sein controlatéral) ont été observés – 67 avec le létrozole et 98 avec le placebo –, ainsi que 200 décès – 100 dans chaque bras. Le taux de survie sans événement à 5 ans était donc de 95 % sous létrozole (IC95 : 93-96) et de 91 % sous placebo

(IC95 : 89-93) [p = 0,01]. Il n’y avait pas de différence de survie globale : 93 % en cas de traitement par létrozole contre 94 % avec le placebo (p = 0,83). En fait, le bénéfice du traitement prolongé repose essen- tiellement sur la réduction du risque de survenue d’un cancer controlatéral (HR = 0,42 ; p = 0,007).

Il faut noter que la différence entre les 2 groupes concernant le taux d’apparition de métastases n’est que de 1,1 %. En fait, dans cette population, 2 décès sur 3 ne sont pas liés au cancer du sein. La toxicité associée au létrozole a été principalement osseuse, avec 133 fractures dans le groupe létrozole, contre 88 avec le placebo (p = 0,001), ainsi que l’apparition d’une ostéoporose (p < 0,001). Les auteurs n’ont pas observé de différence de qualité de vie (11).

Essai NSABP B-33

Cet essai souhaitait comparer 5 ans d’exémestane ou de placebo, après 5 ans de tamoxifène. NSABP B-33 a été arrêté au vu des résultats de l’essai MA-17, alors que 1 598 patientes avaient été randomisées. Après 4 ans de suivi, on notait une tendance stati stiquement non significative en faveur de l’exémestane (HR = 0,68 ; p = 0,007). Pour la survie sans rechute, la différence en valeur absolue était de 2 points (91 versus 89 %).

Essai ABCCSG 6a

Cet essai a comparé, chez 856 femmes ménopausées porteuses d’une tumeur RH+ et antérieurement traitées pendant 5 ans par tamoxifène avec ou sans aminogluthétimide, 3 ans de traitement par anastrozole à l’absence de traitement. La médiane de suivi était de 62,3 mois. Un gain en survie sans événement (rechute locale, cancer du sein contro- latéral ou métastases) a été mis en évidence dans le groupe prolongation du traitement (HR = 0,62 ; IC95 : 0,40-0,96 ; p = 0,031) [12].

Notons que c’est essentiellement le risque de sur- venue d’un cancer du sein controlatéral qui est réduit dans ces essais, et non la survenue de méta- stases, ce qui n’a pas tout à fait la même significa- tion pour l’évaluation du rapport bénéfice / risque.

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DOSSIER

Hormones, antihormones

et cancer du sein

Quelle est la durée idéale pour l’hormonothérapie adjuvante ?

Une méta-analyse a été publiée, qui, en reprenant 8 essais, montre cependant un bénéfice en survie globale (OR = 0,89 ; IC95 : 0,80-0,99 ; p = 0,03) [13].

Concernant la toxicité, l’augmentation de la durée du traitement par inhibiteurs de l’aromatase s’accom- pagne d’une majoration de l’ostéoporose et, parfois, de fractures ainsi que d’une hypercholestéro lémie et de maladies cardiovasculaires, comme le rapporte la méta-analyse comparant les inhibiteurs de l’aro- matase au tamoxifène (14).

Derniers essais rapportés concernant les inhibiteurs de l’aromatase

Plusieurs essais d’hormonothérapie prolongée ont été présentés au congrès de San Antonio en décembre 2016, mais leurs résultats n’ont pas encore été publiés.

L’essai DATA a comparé, chez 1 912 femmes méno- pausées porteuses d’une tumeur RH+ et traitées initialement par 2 à 3 ans de tamoxifène, 3 ans à 6 ans d’anastrozole. Il n’a pas été mis en évidence de différence de survie sans maladie entre les 2 bras (HR = 0,79 ; IC95 : 0,62-1,02 ; p = 0,07). Des ana- lyses rétrospectives de sous-groupes suggèrent un bénéfice chez les patientes N+ dont la tumeur est de stade supérieur à T1 (14).

L’étude IDEAL a inclus 1 824 patientes ayant initialement reçu un traitement par 5 ans de tamoxifène, par 5 ans d’inhibiteurs de l’aromatase ou par une séquence tamoxifène suivi des inhibi- teurs de l’aromatase, également pour 5 ans. Ces patientes étaient randomisées entre 2,5 et 5 ans de létrozole. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice sur la survie sans maladie, ni à partir de la rando- misation (HR = 0,96 ; IC95 : 0,76-1,20 ; p = 0,70), ni à partir de 2,5 ans de traitement par létrozole (HR = 0,88 ; IC95 : 0,64-1,21 ; p = 0,43). Là encore, le traitement de 5 ans par létrozole a permis une réduction de 1 % du taux de survenue d’un cancer du sein controlatéral comparativement à 2,5 ans de traitement (15).

L’essai NSABP B-42 a comparé 5 ans de létrozole à un placebo, chez 3 923 patientes ménopausées atteintes d’une tumeur RH+ ini- tialement traitée par 5 ans d’inhibiteurs de l’aro- matase ou 5 ans d’une séquence tamoxifène suivi inhibiteurs. Aucune différence significative de survie sans maladie n’a été mise en évidence (p < 0,041 8) [16]. Un excès d’accidents vasculaires artériels a été rapporté.

Et si on parlait d’observance ?

L. Huiart et al. ont effectué une méta-analyse reprenant 26 études d’hormonothérapie. Ils ont pu conclure que l’observance passait de 79,6 % à 1 an à 68,3 % à 5 ans. Ces chiffres varient en fonction du type de traitement : pour le tamoxifène, de 79,2 à 64,6 %, et pour les inhibiteurs de l’aromatase, de 80,1 à 71,8 %, avec, donc, un taux de non-observance allant de 13,6 à 1 an à 40,9 % à 5 ans (17). Dans une revue antérieure, C.C. Murphy et al. retrouvaient que le taux d’interruption du traitement variait de 31 à 73 % à la fin des 5 ans (18). Dans une étude coréenne, H.S. Lee a retrouvé cette perte d’adhé- sion au fil du temps (79,5 % à 1 an ; 63,7 % à 3 ans ; 57,1 % après 5 ans) et a observé un taux d’adhésion plus faible lorsque l’hormonothérapie est étendue au-delà de 5 ans : 49 versus 72,5 % (p < 0,001).

Les raisons de la non-observance étaient liées aux effets indésirables des traitements, et notamment aux douleurs musculosquelettiques (19).

Avant même de prolonger les traitements, il est donc important de convaincre nos patientes de l’intérêt de, au moins, poursuivre l’hormono thérapie pendant 5 ans.

Dans quels cas augmenter la durée du traitement ?

Au vu des résultats des études publiées, il semble logique de proposer une hormonothérapie de plus longue durée chez les patientes qui ont un envahis- sement ganglionnaire, ce d’autant qu’elles la tolèrent correctement. Mais des patientes N− vont également rechuter tardivement. On aimerait bien savoir les- quelles ! Certaines signatures génomiques semblent nous donner des renseignements sur le devenir à long terme et pouvoir prédire les rechutes tardives.

Le test PAM50 a été évalué chez 2 137 femmes por- teuses d’une tumeur RH+, afin de déterminer s’il avait une valeur prédictive des rechutes survenant au-delà de 5 ans, notamment chez les patientes N−. Dans cette étude, cette signature apporte des informations supplémentaires sur le risque de rechute tardive par rapport aux données cliniques usuelles (20).

Le test EndoPredict® (EPClin) a également été évalué dans cette situation : 1 702 patientes RE+ et HER2−

(ABCSG 6 et 8) ont été traitées par 5 ans d’hormono- thérapie. L’EPClin a pu mettre en évidence 2 groupes avec, après 10 ans de suivi, 98,2 % de survie sans métastase dans le groupe à bas risque et 87,7 % dans l’autre. Le HR de rechute au-delà de 5 ans était de 6,25

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l’Oncotype DX® pour prédire ce type de rechute (22).

Le BCI (Breast cancer Index) semble également inté- ressant pour mettre en évidence le risque de rechutes tardives : dans l’étude de Y. Zhang et al., chez les patientes N− traitées par tamoxifène et ayant un BCI bas, le risque de rechute au-delà de 5 ans était inférieur à 5 % (23). Ce test a été comparé à l’Onco- type DX® et à l’IHC4 dans la population TransATAC et s’est montré le plus performant pour mettre en évidence la population à risque de rechute (24).

Enfin, L. Mittempergher et al. ont également rap- porté, sur une petite série de patientes, une signa- ture génomique qui permettrait de différencier les patientes à risque de rechutes tardives (25).

longer l’hormonothérapie permettrait d’en amé- liorer l’efficacité chez les patientes présentant initialement un envahissement ganglionnaire. On espère que des études prospectives permettront de valider les signatures génomiques pour nous aider à déterminer quelles sont les patientes dont la tumeur est RH+ et qui sont à risque de rechute tardive. La décision de poursuivre l’hormono- thérapie doit êre prise avec la patiente en fonction de la tolérance du traitement déjà instauré et de la qualité de vie (bouffées de chaleur, arthralgies, sécheresse vaginale, libido, etc.) ainsi que d’un éventuel désir de grossesse chez la femme non

ménopausée.

M. Espié déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, Pfizer, AstraZeneca, Genomic Health.

1. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol 2010;28(3):509-18.

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Informed consent and follow up in aTTom trial are inade- quate. BMJ 1996;313(7055):494.

7. Davies C, Pan H, Godwin J et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stop- ping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor- positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial.

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Références bibliographiques

Toute l’équipe Edimark

vous souhaite un excellent été d’évasion et de belles lectures !

Claudie Damour-Terrasson, directrice des publications

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DOSSIER

Hormones, antihormones

et cancer du sein

Quelle est la durée idéale pour l’hormonothérapie adjuvante ?

13. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M, Ghilardi M, Lonati V, Barni S. Five or more years of adjuvant endocrine therapy in breast cancer: a meta-analysis of published randomised trials. Breast Cancer Res Treat 2013;140(2):233-40.

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Références bibliographiques (suite de la p. 47)

Références

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