L'allogreffe d'îlots de Langerhans

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L’allogreffe d’îlots de Langerhans

Islet allotransplantation

Kanza Benomar*^,**, Mikaël Chetboun*^,***, Julie Kerr-Conte*, Marie-Christine Vantyghem*^,**, François Pattou*^,***

* European Genomic Institute for Diabetes (EGID), Inserm U1190, Lille.

** Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolismes, CHRU de Lille.

*** Service de chirurgie générale et endocrinienne, CHRU de Lille.

L

e diabète est un problème majeur de santé publique. Le dernier rapport de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) montre que le nombre d’adultes atteints de diabète dans le monde est passé de 108 millions, en 1980, à 422 millions, en 2014 (soit une prévalence de 4,7 % [3,1-5,9] et de 8,5 % [7,1- 13,7], respectivement) [1].

En France, la prévalence globale du diabète est de 8 % (9,5 % chez les hommes et 6,6 % chez les femmes) [1]. Le diabète de type 1 (DT1) affecte 5 à 10 % de l’ensemble des patients diabétiques, soit 180 000 personnes selon l’étude Entred-2007 (Échantillon national témoin représentatif des personnes diabétiques traitées).

Le DT1 est caractérisé par un déficit de la masse β-cellulaire responsable d’un défaut d’insulinosécrétion endogène. Le traitement de référence utilisé à grande échelle dans cette pathologie est caracté- risé par une supplémentation en insuline par des injections pluriquotidiennes sous-cutanées ou par diffusion continue à l’aide d’une pompe, traitement indispensable, mais contraignant pour les patients.

Cependant, la restauration de cette insulinosécré-

tion endogène peut être obtenue chez des patients sélectionnés ayant subi ou non une greffe de rein, en réalisant une transplantation allogénique d’îlots pancréatiques intraportale. Les difficultés liées à la pénurie de greffons pancréatiques, aux tech- niques d’isolement et à la nécessité d’un traitement immunosuppresseur limitent cette approche aux patients présentant les formes de la maladie les plus instables ou compliquées.

La figure 1 montre les étapes historiques détermi- nantes qui ont permis la greffe clinique.

Des injections séquentielles d’îlots associées à une immunosuppression sans stéroïde

En 2000, l’équipe lilloise introduit le concept de transplantation séquentielle en réalisant 4 perfu- sions intraportales successives d’îlots chez un patient atteints de DT1, qui permettent d’atteindre une masse d’îlots transplantés supérieure à 10 000 IEQ/kg de

Résumé Summary

»

L’allogreffe d’îlots est une thérapie cellulaire du diabète de type 1 (DT1) qui permet, à partir de pancréas de donneurs en mort encéphalique, la libération, la purification et l’injection des îlots par voie intraportale. Cette thérapie concerne les patients atteints de DT1 ayant subi une greffe de rein ou présentant des hypoglycémies sévères non ressenties. Elle permet la restauration d’une sécrétion endogène d’insuline qui entraîne une amélioration de l’équilibre glycémique et une insulino-indépendance durable. Plusieurs essais ont montré que l’allogreffe d’îlots et l’équilibre métabolique durable obtenu apportent un bénéfice sur l’évolution de la microangiopathie et de la macroangiopathie diabétiques.

Mots-clés : Îlots – Allogreffe – Diabète de type 1 – Transplantation – Métabolisme.

Islet allotransplantation is a cell therapy of type 1 diabetes mellitus (T1DM) and allows the release, purification and intraportal infusion of islet cells from pancreas of brain- dead donors.

This treatment can be offered to T1DM patients after kidney transplantation or patients with severe unawarness hypoglycemia. It allows the renewal of an endogenous insulin secretion which leads to an improvement of glycemic balance and a durable insulin independence. Several trials have shown that this cell therapy of T1DM lead to a decrease in the diabetic microangiopathy and macroangiopathy.

Keywords: Islets – Allograft – Type 1 diabetes – Transplantation – Metabolism.

K. Benomar

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Figure 1. Étapes historiques de l’allogreffe d’îlots de Langerhans.

vs autres sites chez le rat semi automatisée de Ricordi 1894.

Xénogreffe de tissu pancréatique de mouton

chez l’homme

1967.

Distension par injection du canal pancréatique précèdent la digestion

1973.

Amélioration de la purification des îlots isolés

1916.

Allogreffe de tissu pancréatique chez l’homme

1972.

Rémission du diabète après greffe d’îlots

chez le rat

1977.

Efficacité thérapeutique de l’allogreffe humaine par diminution des besoins

en insuline

1990.

Insulino-indépendance obtenue chez un patient

avec allogreffe d’îlots après greffe de rein

poids corporel du receveur à l’aide d’un cathéter laissé à demeure chez le patient (2). (Un îlot-équivalent [IEQ]

correspond au nombre d’îlots dans une préparation ajustée en fonction de la taille de l’îlot. Un IEQ est égal à un seul îlot de 150 μm de diamètre.)

La même année, l’équipe canadienne publie les résultats préliminaires de ce qui deviendra le “protocole d’Edmonton” (3). Sept patients présentant un DT1 instable, avec de nombreuses hypoglycémies sévères non ressenties, ont reçu 2 ou 3 injections séquentielles d’îlots par cathétérisme radiologique de la veine porte. Un schéma immunosuppresseur sans stéroïde (daclizumab, sirolimus et tacrolimus) a été utilisé pour la première fois et a permis d’atteindre l’insulino- indépendance chez 100 % des patients en parallèle d’un contrôle glycémique efficace et d’une amélio ration de la qualité de vie avec disparition des épisodes d’hypoglycémie sévère.

Procédure de l’allogreffe d’îlots : du donneur au receveur

Les pancréas sont prélevés chez des donneurs en état de mort cérébrale.

Le prélèvement du pancréas ne modifie pas les étapes classiques du prélèvement multiorgane. La préservation de la capsule pancréatique et la bonne réfrigération in situ du pancréas constituent les principaux critères de succès du prélèvement. Le canal

pancréatique principal est cathétérisé au niveau de l’isthme pancréatique, ce qui permettra plus tard, pendant le processus d’isolement des îlots, d’injecter la collagénase (figure 2A, p. 22).

Le temps d’ischémie froide est un facteur limitant la viabilité des îlots, et l’isolement est réalisé dans les 8 à 12 heures suivant le clampage.

La dissociation enzymatique est déclenchée par injection de la collagénase à froid directement dans le canal pancréatique principal ; la distension de la glande pancréatique est un élément clé de cette étape.

Ensuite, le pancréas sectionné est introduit dans la chambre de Ricordi, laquelle est reliée à un circuit par une pompe alimentant la chambre avec le milieu contenant la collagénase (figure 2B, p. 22). Après l’isolement, les îlots sont purifiés du contenu exocrine par gradient de Ficoll® de densités variées.

L’essai international d’Edmonton (4) [NCT00014911] a inclus 36 patients entre 2001 et 2003. Les préparations d’îlots humains ont répondu aux critères suivants :

✓

compatibilité ABO ;

✓

crossmatch négatifs ;

✓

masse par injection ≥ 5 000 IEQ/kg représentant un volume maximal de 10 ml ;

✓

masse totale de cellules transplantée ≥ 10 000 IEQ/ kg, en 2 injections ou plus ;

✓

pureté cellulaire ≥ 30 % ;

✓

viabilité cellulaire ≥ 70 % ;

✓

coloration de Gram négative et faible taux d’endo- toxine (< 5 U/kg).

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Figure 2. Deux cathéters sont introduits dans le canal pancréatique principal au niveau de l’isthme pancréatique et permettent d’injecter l’enzyme collagénase pendant le processus d’isolement (A). Chambre de Ricordi et circuit contenant l’enzyme collagénase (B).

Injection intraportale par voie radiologique transhépatique (C). Injection intraportale par voie chirurgicale transmésentérique (D).

A

C

B

D

La préparation d’îlots est injectée sous anesthésie générale dans la veine porte préalablement cathété- risée, par voie percutanée transhépatique (figure 2C) ou par voie chirurgicale transmésentérique, après exposition de la dernière anse grêle par incision en fosse iliaque droite et cathétérisme d’une veine mésen- térique terminale (figure 2D). Les îlots sont injectés en 30 à 45 mn dans une solution de Ringer contenant de l’héparine sous surveillance de la pression portale.

Sélection des patients : quel patient atteint de DT1 peut bénéficier

d’une allogreffe d’îlots de Langerhans ?

La prise en charge des hypoglycémies chez le patient atteint de DT1 sous insuline doit être supervisée par un diabétologue afin de proposer d’abord des actions éducatives associées à l’optimisation de l’insulino thérapie par utilisation de pompes de diffusion continue sous-cutanée, l’évaluation de la labilité glycémique avec une surveillance continue (CGMS)

et, enfin, par l’utilisation de systèmes composites associant les pompes “intelligentes” et la surveillance.

Associée à ces dispositifs technologiques, l’évalua- tion de la labilité glycémique et de la perception des hypo glycémies peut être appréciée à l’aide d’outils simples tels que l’HYPOscore (fréquence et perception), l’index de labilité (LI) et le score de Clarke (perception de l’hypoglycémie). Ainsi, l’allo greffe d’îlots seule (Islet Transplantation Alone [ITA]) peut être proposée aux adultes atteints de DT1 présentant des accidents hypoglycémiques sévères et non ressentis (HYPOscore ≥ 800, score de Clarke ≥ 4 ou LI ≥ 400) après échec du traitement médical optimal et en s’ap- puyant sur une immunosuppression à long terme.

La transplantation d’îlots effectuée simultanément à la greffe de rein (Simultaneous Islet and Kidney Transplantation [SIK]) ou la transplantation d’îlots après la greffe de rein (Islet after Kidney Transplantation [IAK]) est indiquée chez les diabétiques de type 1 déséquilibrés (HbA1c > 7 %) avec insuffisance rénale terminale pour laquelle une greffe de rein est indiquée, mais chez qui la greffe d’un pancréas est contre-indiquée ou a échoué.

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Insulinothérapie

D.M. Thompson a montré la supériorité de l’allogreffe d’îlots sur un traitement médical intensif par insulino thérapie pour l’amélioration de l’équilibre glycémique. Après un traitement médical intensif, l’HbA1c est passée de 8,1 ± 1,2 % à 7,8 ± 0,3 %, alors que, chez les patients traités par ITA, l’HbA1c avait atteint 6,7 ± 0,2 % (p < 0,001) [5]. M.C. Vantyghem et al. ont comparé prospectivement l’insulinothérapie intensive avec perfusion d’insuline intrapéritonéale à l’allogreffe d’îlots. L’HbA1c, les besoins quotidiens en insuline et le nombre d’hypoglycémies par semaine étaient significativement plus faibles dans le groupe allogreffe (6).

Transplantation du pancréas

Depuis 1967 et la première greffe de pancréas, une augmentation du nombre d’allogreffes pancréatiques a été observée, surtout dans les cas d’une double transplantation rein-pancréas. Des études récentes ont montré une augmentation du taux de greffes réussies et une réduction des complications microangiopa- thiques. En revanche, les complications chirurgicales et la morbimortalité demeurent le plus grand frein de ce type de transplantation.

✓

R. Lhemann, en 2015 (7), a rapporté dans un essai prospectif les résultats de la transplantation de pancréas entier (concomitante d’une transplantation rénale) aux résultats de la transplantation d’îlots pancréatiques (concomitante d’une transplantation rénale). La transplantation de pancréas entier est une chirurgie majeure dont la morbidité est plus

métaboliques, l’allogreffe d’îlots semble être un outil thérapeutique plus raisonnable chez les patients plus fragiles.

Le tableau résume les différences entre la greffe pancréatique et la greffe d’îlots de Langerhans.

Efficacité de l’allogreffe

sur les complications chroniques du diabète de type 1

Néphropathie

D.M. Thompson et al. ont montré que l’altération de la fonction rénale est plus rapide chez les patients traités par insulinothérapie intensive que chez les patients ayant reçu une greffe d’îlots, après 3 ans de suivi (p < 0,0001) [5]. La greffe d’îlots, concomitante ou postérieure à une greffe rénale, pourrait avoir un effet protecteur sur le greffon rénal par l’équilibre métabolique qu’elle entraîne. Ainsi, J.P. Lindahl et al. ont montré une augmentation significative des lésions rénales (bio psies des greffons rénaux) asso- ciée à une altération plus importante de la fonction rénale contemporaine d’un contrôle métabolique non optimal en cas de greffe de rein seule par rapport à la greffe de rein et d’îlots (8).

Rétinopathie

D.M. Thompson et al. ont montré une différence significative dans l’étude de la rétinopathie diabétique avec une absence de progression dans le groupe allogreffe d’îlots ; en revanche, la rétinopathie avait progressé

Tableau. Comparaison de la greffe de pancréas total et de la greffe d’îlots de Langerhans.

Transplantation pancréas Transplantation d’îlots

Premier cas rapporté 1966 (Minneapolis) 1974 (Minneapolis)

Expérience mondiale 30 000 patients 1 600 patients

Approche chirurgicale Laparotomie

Chirurgie lourde Radiologie interventionnelle Chirurgie mini-invasive

Complications Fréquentes – sévères

Thrombose, pancréatite, péritonite Rares – moins sévères Thrombose porte, hémorragie, hématome

Mortalité Faible (4 %) Exceptionnelle (0 %)

Nombre de donneurs 1 1-3

Indications préférentielles Transplantation simultanée

Rein-Pancréas Ilots seuls ou après greffe de rein

(5)

dans le groupe insulinothérapie intensive, même si un taux plus élevé de rétinopathie existait dans ce groupe au départ (5).

Neuropathie

M.C. Vantyghem et al., dans une cohorte prospective de 21 patients atteints de DT1 ayant bénéficié d’une allogreffe d’îlots selon le protocole d’Edmonton et suivis pendant 5 ans, ont montré une amélioration électro physiologique de la neuropathie sensitive (9).

Les complications de la macroangiopathie diabétique

K.K. Danielson et al., dans une cohorte de 15 patients atteints de DT1 ayant bénéficié d’une allogreffe d’îlots, a suivi l’évolution de l’épaisseur de l’intima-média (EIM) carotidienne, qui est une mesure échographique corrélée au risque cardiovasculaire. Ils ont ainsi montré une diminution significative de l’EIM après 12 et 50 mois de suivi, en démontrant la relation entre la pente de cette diminution et celle de l’HbA1c, des lipoprotéines et des marqueurs cardiovasculaires et inflammatoires (10).

Traitements immunosuppresseurs et allogreffe d’îlots

Dans le protocole initial d’Edmonton, le traitement immunosuppresseur ne contenant pas de corticoïdes sera instauré lors de la greffe initiale chez tous les patients sous la forme d’une induction par un anticorps anti-récepteur de l’interleukine 2, le daclizumab, associé à de faibles doses de tacrolimus et au sirolimus.

D’autres protocoles d’immunosuppression ont été décrits dans la littérature, notamment avec l’utilisation de l’étanercept et de l’anakinra.

Ces variantes de protocole comportent :

✓

l’utilisation d’un autre immunosuppresseur pour l’induction : anticorps anti-lymphocytes (thymo- globuline), alemtuzumab ;

✓

l’utilisation du mycophénolate, de l’évérolimus, de la ciclosporine, voire de l’azathioprine, à la place ou en plus du tacrolimus ou du sirolimus ; l’association d’un anti- inflammatoire – anti-TNF (étanercept, infliximab) – ou d’immunoglobulines G1 anti-LFA1 (Leukocyte Functional Antigen 1), comme l’éfalizumab, qui inhibe l’activation des cellules T en bloquant le CD11a, sous-unité du LFA1.

Plus récemment, le protocole d’immunosuppression d’Edmonton associé à l’étanercept et à l’exénatide (analogue du GLP-1) après infusion d’îlots a montré, sur une petite série de patients, une amélioration de la fonction et de la survie du greffon, attribuée à l’effet de l’exénatide sur la prolifération et le maintien de la cellule β pancréatique.

Résultats à long terme de l’allogreffe d’îlots pancréatiques (11)

Le Collaborative Islet Transplant Registry (CITR), mis à jour en décembre 2015, regroupe les données de 1 011 patients allogreffés depuis 1999 (819 ITA et 192 IAK ou SIK). Elles montrent une survie globale du greffon (peptide C ≥ 0,3 ng/ml après la dernière infusion) de 80 % à 1 an et proche de 40 % à 5 ans.

L’insulino-indépendance globale est proche de 50 % à 1 an et de 20-30 % à 5 ans, suivant le type de receveur.

Selon ce dernier rapport, les facteurs associés à une meilleure survie du greffon et à une insulino- indépendance durable étaient les suivants.

Chez les patients traités par ITA :

✓

l’induction d’une immunosuppression par un anti- TNF ou toute immunosuppression induisant une déplé- tion des lymphocytes T ;

✓

le maintien de l’immunosuppression par l’utilisation d’un inhibiteur de mTOR associé à un inhibiteur de la calcineurine ;

✓

une masse totale de cellules greffées supérieure à 325000 IEQ ;

✓

un receveur âgé d’au moins 35 ans.

Chez les patients traités par IAK :

✓

une masse totale de cellules greffées supérieure à 325 000 IEQ ;

✓

la prise en charge des patients donneurs de pancréas par insulinothérapie.

Complications de l’allogreffe d’îlots

Les complications de la transplantation d’îlots sont plus rares et moins sévères que celles de la transplantation pancréatique. Cependant, selon le registre international, 46 % des patients présentent un effet indésirable durant la première année qui suit la greffe, en rapport avec l’injection intraportale ou avec l’immuno suppression. Les principaux risques liés à l’injection sont l’élévation transitoire des trans- aminases hépatiques, la thrombose portale, l’héma- tome et les hémorragies. Ainsi, R. Caiazzo et al. ont montré que les événements indésirables précoces liés à la chirurgie ont une incidence sur la fonction primaire du greffon et sur la survie à long terme de l’allogreffe d’îlots (12).

En ce qui concerne les effets indésirables de l’immunosuppression, ils sont communs à toutes les greffes : œdème, aphtose buccale, aplasie, infections oppor- tunistes. Le taux de mortalité est faible, inférieur à 2 %.

Concernant la fonction rénale, des études anciennes

(6)

aucune différence significative concernant l’altération de la fonction rénale (14).

D’autres effets liés à la greffe peuvent être observés, comme l’hyperimmunisation, mais ce phénomène ne semble être spécifique à l’allogreffe d’îlots de Langerhans. Cependant, le développement des anticorps anti-HLA après la greffe est associé à de moindres chances de succès de la greffe d’îlots (15).

atteints de DT1 ayant subi une greffe de rein ou présentant des hypoglycémies sévères non ressenties.

Elle permet ainsi la restauration d’une sécrétion endo- gène d’insuline, une amélioration de l’équilibre glycé- mique, une insulino-indépendance durable apportant un bénéfice sur l’évolution de la microangiopathie et de la macroangiopathie diabétiques et l’amélioration de la qualité de vie des patients diabétiques. ■

1. Organisation mondiale de la Santé. Rapport mondial sur le diabète. Genève, avril 2016.

http://www.who.int/diabetes/global-report/fr/

2. Pattou F, Vantyghem MC, Noel C et al. Sequential intraportal islet allografts in immunosuppressed type I diabetic patients:

preliminary results. Transplant Proc 2000;32(2):391-2.

3. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a gluco- corticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000;343(4):230-8.

4. Shapiro AMJ, Ricordi C, Hering BJ et al. International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med 2006;355(13):1318-30.

5. Thompson DM, Meloche M, Ao Z et al. Reduced progres- sion of diabetic microvascular complications with islet cell transplantation compared with intensive medical therapy.

Transplantation 2011;91(3):373-8.

6. Vantyghem MC, Marcelli-Tourvieille S, Fermon C et al.

Intraperitoneal insulin infusion versus islet transplanta-

tion: comparative study in patients with type 1 diabetes.

7. Lehmann R, Graziano J, Brockmann J et al. Glycemic control in simultaneous islet-kidney versus pancreas-kidney transplan- tation in type 1 diabetes: a prospective 13-year follow-up.

Diabetes Care 2015;38(5):752-9.

8. Lindahl JP, Reinholt FP, Eide IA et al. In patients with type 1 diabetes simultaneous pancreas and kidney transplantation preserves long-term kidney graft ultrastructure and function better than transplantation of kidney alone. Diabetologia 2014;57(11):2357-65.

9. Vantyghem MC, Quintin D, Caiazzo R et al. Improvement of electrophysiological neuropathy after islet transplantation for type 1 diabetes: a 5-year prospective study. Diabetes Care 2014;37(6):e141-2.

10. Danielson KK, Hatipoglu B, Kinzer K et al. Reduction in carotid intima-media thickness after pancreatic islet transplantation in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2013;36(2):450-6.

11. Scientific summary of the Collaborative Islet Transplant Registry (CITR), 9th annual report. 2015. https://web.emmes.

com/study/isl/reports/9AR_Scientific_Summary.pdf

12. Caiazzo R, Vantyghem MC, Raverdi V et al. Impact of procedure-related complications on long-term islet transplantation outcome. Transplantation 2015;99(5):

979-84.

13. Senior PA, Zeman M, Paty BW, Ryan EA, Shapiro AMJ.

Changes in renal function after clinical islet transplantation:

four-year observational study. Am J Transplant 2007;7(1):

91-8.

14. Warnock GL, Thompson DM, Meloche RM et al. A multi-year analysis of islet transplantation compared with intensive medi- cal therapy on progression of complications in type 1 diabetes.

15. Campbell PM, Salam A, Ryan EA, Senior P et al.

Pretransplant HLA antibodies are associated with reduced graft survival after clinical islet transplantation. Am J Transplant 2007;7(5):1242-8.

R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s

K. Benomar déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

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