Nouveautés dans l’ostéogenèse imparfaite : de la recherche à la prise en charge multidisciplinaire

B. Aubry-Rozier S. Unger

A. Bregou M. Freymond Morisod A. Vaswani P. Schneider L. Bonafé

introduction

L’ostéogenèse imparfaite (OI) est une maladie rare d’origine génétique. Avec une incidence de 1/15 000, elle affecte préfé- rentiellement le squelette, occasionnant un risque de fracture augmenté, des douleurs osseuses, une perte de fonction et un handicap. Des avancées récentes dans le diagnostic et le trai- tement permettent aujourd’hui aux patients d’être mieux pris en charge. Mais comme pour toutes ces maladies rares, l’accès à l’information et aux réseaux de soins reconnus et compé- tents fait défaut. La Suisse, comme l’Europe et les Etats-Unis, a engagé des dé- marches pour référencer, reconnaître et soutenir les recherches fondamentale, clinique et thérapeutique autour de ces maladies rares. En ce moment même, le Portail romand des maladies rares et Orphanet se regroupent pour promouvoir une meilleure visibilité des soignants compétents dans la prise en charge de l’OI.

Dans cet article, nous vous proposons de faire le tour des avancées récentes dans les domaines de la génétique et de la thérapeutique de l’OI, et de présenter le travail de notre groupe lausannois de prise en charge multidisciplinaire des pa- tients souffrant d’OI.

nouveautésdans lesconnaissancesgénétiques

(figure 1, tableau 1)

L’OI est une maladie hétérogène. Le diagnostic est essentiellement clinique, lorsqu’une fragilité osseuse est évidente dès l’enfance, avec atteinte variable des tissus conjonctifs extrasquelettiques (fragilité capillaire, hyperlaxité articulaire, sclérotiques bleutées ou grisâtres, perte progressive de l’audition, atteinte valvu- laire cardiaque, etc.).^1,2 La grande majorité des patients avec OI, indépendam- ment de la sévérité du phénotype (types I à IV de la classification de Sillence),^3,4 ont une mutation autosomique dominante dans un des deux gènes codant pour le collagène de type I, principal collagène de la matrice osseuse. Ces dix dernières années, de rares formes autosomiques récessives (environ 6 à 8% de tous les cas d’OI) ont été mises en évidence ⁵ avec treize gènes différents identifiés à ce jour, responsables principalement de modifications post-translationnelles du procol- News in osteogenesis imperfecta : from

research to clinical management Osteogenesis imperfecta (OI) is a rare gene- tic disease. Today we are able to propose an adapted and efficient management to the patients with this rare disorder (and their fa- milies) thanks to a strong collaboration of cli- nicians and researchers. Recent knowledge regarding the genetics of OI permits an accu- rate diagnosis of the specific type of OI and its own molecular mechanism, a genetic counse- ling for family planning and prenatal diagnosis, and in addition more targeted therapeutic options. A specific support with re-education for patients with OI is necessary and efficient.

To optimize patient care, a multidisciplinary consultation is proposed at the CHUV, more- over a web site is available for patients, families and therapists : www.infomaladiesrares.ch Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 657-62

L’ostéogenèse imparfaite (OI) est une maladie rare d’origine génétique. Les efforts déployés autour des maladies rares, ces dernières années, permettent aujourd’hui de proposer une prise en charge adaptée et reconnue des patients. Les avancées dans les connaissances en génétique de l’OI permettent un diag­

nostic précis du type d’OI avec son propre mécanisme molé­

culaire, un conseil génétique adéquat avec planning familial et diagnostic prénatal, ainsi qu’une orientation thérapeutique vers le médicament le plus approprié. Une prise en charge spécifi­

que de rééducation des patients OI est nécessaire et efficace.

Pour une meilleure information, une consultation multidisci­

plinaire est proposée au CHUV pour les patients souffrant d’OI ainsi qu’un site internet romand : www.infomaladiesrares.ch.

Nouveautés dans l’ostéogenèse

imparfaite : de la recherche à la prise en charge multidisciplinaire

mise au point

médi cales à mettre en place pour l’accouchement.² Finale- ment, la «dissection génétique» des gènes impliqués dans l’OI, qui est loin d’être terminée, a élargi énormément nos connaissances dans la biologie du squelette et de la miné- ralisation osseuse et a mis en évidence des molécules ou des voies de signalisation cibles pour de nouvelles thérapies médicamenteuses, comme en témoignent les premières études sur les traitements de l’OI guidées par le génotype.⁷

nouveautésdans les traitements médicamenteux

Dans l’OI, la formation osseuse est insuffisante et le lien étroit entre ostéoblastes et ostéoclastes engendre une augmentation secondaire de la résorption osseuse^1,8 résul- tant en un risque fracturaire augmenté déjà depuis l’enfance qu’il faut prévenir et traiter. Plusieurs traitements sont dis- ponibles pour diminuer ce risque fracturaire, agissant soit en diminuant l’activité ostéoclastique, soit en stimulant l’acti- vité ostéoblastique. Les plus utilisés sont les bisphospho- nates (BP : Arédia, Actonel, Fosamax, Bonviva, Aclasta) puis le dénosumab (anticorps monoclonal anti-RANK ligand ; Prolia).

Plus récemment, on a commencé à utiliser les stimulateurs de la formation osseuse, comme le tériparatide (Forsteo).

D’autres molécules arrivent bientôt comme l’anticathepsine K, qui est un antirésorbeur, ou l’anticorps antisclérostine.

Ce dernier, grâce à son potentiel à découpler le remode- lage osseux en diminuant la résorption et en stimulant la formation osseuse, est un candidat idéal pour le traitement de l’OI. Les BP sont utilisés depuis plusieurs décennies. Le pamidronate est le plus utilisé chez l’enfant et de nom- breuses études ont démontré son effet positif sur la densité minérale osseuse (DMO) ; récemment, deux études ont mon- tré la réduction des fractures chez les jeunes enfants, tout en préservant la croissance linéaire.^9,10 Chez l’adulte, les études montrent une amélioration des valeurs de DMO mais le nombre de cas et la puissance des études n’ont pas permis de mettre en évidence une réduction du nombre de frac- tures. Rappelons que, dans tous les cas, un taux adéquat de 25(OH)D3 est nécessaire pour la bonne réponse aux BP.^11,12 Deux études ont observé l’effet du Forsteo (téripa- ratide) chez les patients avec OI. Un effet bénéfique sur la DMO et les marqueurs du remodelage osseux a été retrouvé mais aucune différence sur le risque fracturaire.^13,14 Pour les nouveaux traitements comme le Prolia, l’anticathepsine K et l’anticorps antisclérostine, nous ne disposons pas de suffisamment de données pour nous prononcer sur leur bénéfice à diminuer le risque fracturaire ; néanmoins les études chez la souris sont très promet teuses.¹⁵

D’un point de vue assécurologique, l’évaluation de la fragilité osseuse par densitométrie osseuse est remboursée chez tous les patients souffrant d’OI, enfants ou adultes.

Chez les enfants, les traitements par BP sont remboursés par l’assurance invalidité comme prestation médicale pour l’infirmité congénitale. La voie parentérale est préférée en raison d’une mauvaise absorption connue chez l’enfant des BP oraux et d’une amélioration de la compliance avec les formes IV. Chez l’adulte, les indications de la Liste des spé- cialités pour les traitements de l’ostéoporose s’appliquent pour les patients OI.

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Figure 1. Aspects radiologiques de l’ostéogenèse imparfaite (OI)

Ostéopénie généralisée : A. OI type II, létale périnatale : défaut d’ossifica- tion de tout le squelette (particulièrement du crâne) avec déformation et raccourcissement majeurs des os longs ; B. OI type III, sévère : les os longs se déforment progressivement, la taille est fortement réduite ; C. OI type IV, modérée, aplatissement vertébral ; les patients ont moins de dé- formations osseuses et une petite taille moins sévère que dans le type III ; D. OI type I, légère : les os longs sont fracturés lors de traumatismes mo- dérés à mineurs, mais ne sont pas déformés et la taille est normale.

lagène et de la maturation des fibres collagènes, ainsi que de l’homéostasie de la formation et de la minéralisation osseuses (tableau 1). Il s’agit de formes modérées à sévè- res, clinique ment indistinctes des OI type III ou IV, causées par des mutations dans le collagène type I.⁵ Une forme d’OI particulière, l’OI type V, est due à des mutations do- minantes dans IFITM5 ; cette forme d’OI présente des ca- ractéristiques cliniques et radiologiques distinctes avec cal osseux hyperplasique et calcification des membranes inte- rosseuses. Récemment, une forme d’OI liée au chromosome X a été rapportée : des mutations récessives dans plastin 3 (PLS3) causent, chez les mâles hétérozygotes, une forme d’OI légère (type I selon la classification de Sillence) et une ostéoporose précoce chez la femme hétérozygote.⁶

pourquoilespatients bénéficient

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Bien que le diagnostic d’OI repose sur des critères es- sentiellement cliniques, seul le diagnostic génétique per- met un conseil génétique précis, particulièrement pour les patients sans histoire familiale.² Le diagnostic moléculaire de l’OI est disponible en Suisse depuis 2012, dans le labo- ratoire du Centre des maladies moléculaires du CHUV à Lausanne. Tous les gènes connus de l’OI (tableau 1) sont étudiés par séquençage à haut débit sur l’ADN génomique extrait du sang dans une seule analyse. Lors de mutations autosomi ques dominantes (COL1A1, COL1A2 et IFITM5), le risque de récurrence est de 50% à chaque grossesse lorsqu’un des parents est atteint. Dans les formes réces- sives (tableau 1) le risque de récurrence est de 25% pour les parents d’un enfant atteint. Le conseil génétique précis est la base incontourna ble d’une planification familiale adéquate, du diagnostic prénatal ou préimplantatoire éven- tuel si souhaité par les couples, ainsi que des mesures

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Les médicaments à l’arc-en-ciel

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Contre l’ostéoporose

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Alendron D3-Mepha^® C: Comprimés hebdomadaires: 70 mg d’alendronate sous forme d’alendronate sodique monohydraté et 70 µg ou140 µg de cholécalciférol correspondant à 2800 UI ou 5600 UI de vitamine D3. Antiox.: Butylhy- droxytoluène (E321). I: Traitement de l’ostéoporose chez les femmes après la ménopause et chez les hommes lorsqu’un apport adéquat de vitamine D n’est pas garanti. P: Posologie recommandée: un comprimé hebdomadaire de 70 mg / 2800 UI par semaine ou de 70 mg / 5600 UI par semaine. CI: Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients. Infl ammations aiguës du tractus gastro-intestinal, ostéomalacie cliniquement manifeste, pathologies de l’œsophage telles que sténoses ou achalasie. Impossibilité de prendre une position verticale durant 30 minutes, insuffi sance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml / min), hypocalcémie. Grossesse / allaitement. Patients de moins de 18 ans. PC: Hypocalcémie, hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et malabsorption de calcium, corticoïdes systémiques, irritation locale de la muqueuse du tractus gastro-intestinal supérieur, troubles de la

déglutition, douleurs rétrosternales ou apparition ou aggravation de brûlures d’estomac, ulcères gastriques et duodénaux, ostéonécrose localisée de la mâchoire chez des patients cancéreux, mauvaise hygiène buccale, affections parodontales et dentaires préexistantes, anémie, coagulopathie, infections et tabagisme, traitements dentaires chirurgicaux, douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires, fractures

«à faible énergie», contraintes physiques, diabète sucré, abus chronique d’alcool, surproduction de calcitriol. EI: Céphalées, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, fl atulence, ulcère de l’œso- phage, dysphagie, sensation de réplétion, refl ux gastro-œsophagien, douleurs musculo-squelettiques. IA: Calcium (préparations de sels minéraux, vitamines avec complément de minéraux, lait, produits laitiers), anti-acides, magnésium, certains médicaments pris par voie orale, ranitidine i.v., AINS, olestra, huiles minérales, orlistat, échangeurs d’ions biliaires, anticonvulsivants, cimétidine, thiazides. Liste: B. [4014] Pour des informations complémentaires sur les médicaments consulter www.swissmedicinfo.ch

Mepha Pharma SA, 4010 Bâle, Téléphone 061 705 43 43, Fax 061 705 43 85, www.mepha.ch

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admis par les caisses maladie dès le 1.2.2015

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Choisir la molécule adaptée à sa mutation génétique, n’est-ce pas la médecine de demain ? Si le patient souffre d’une OI où la voie de la formation osseuse est principale- ment responsable de la fragilité osseuse, nous lui propo- serons un traitement qui la stimule. Des études récentes ont montré que chez les patients avec OI récessive causée par des mutations dans SERPINF1 (OI type VI), qui répon- dent mal aux BP, le dénosumab réduit la fréquence des fractures, augmente la DMO et améliore la mobilité ; le manque de SERPINF1 cause une activation excessive de la résorption osseuse via RANKL, ce qui explique l’effet spé- cifique des anticorps anti-RANKL dans cette forme d’OI.¹⁶ Ceci est un exemple concret, qui ne restera pas le seul, d’indication thérapeutique spécifiquement guidée par le génotype dans l’OI.

nouveautésdans les traitements physiothérapeutiques

Un patient souffrant d’OI a régulièrement besoin d’une prise en charge physiothérapeutique. Les patients bénéfi- cent surtout de rééducation après une fracture mais rare- ment d’une prise en charge globale abordant aussi la pré- vention, primordiale face aux déformations du rachis ou se- condaire aux fractures, à l’hyperélasticité du tissu conjonctif souvent retrouvée, aux complications respiratoires (secon- daires à la déformation du rachis et à l’atteinte intrinsèque du parenchyme pulmonaire). Cette population vulnérable devient alors kinésiophobe et déconditionnée. Il est judi- cieux de leur redonner confiance en les stimulant à pratiquer une activité physique régulière et adaptée. Une enquête réalisée en Suisse¹⁷ a montré que bien que la majorité des patients comprenne l’utilité d’une prise en charge spéci- fique en rééducation, rares sont ceux qui en bénéficient

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Tableau 1. Classifications moléculaire et pathogénique de l’ostéogenèse imparfaite (OI) AD : autosomique dominante ; AR : autosomique récessive.

Gènes Hérédité Phénotype Sillence (Ben Amor, Caractéristiques spécifiques Rauch et Glorieux)

Défauts structurels ou haploinsuffisance du collagène de type 1 COL1A1 AD Types I, II, III, IV • Sclérotiques bleues/grises/blanches

• Hyperlaxité, surdité COL1A2 AD Types I, II, III, IV • Dentinogenèse imparfaite

Complexe prolyl-3-hydroxylase

CRTAP AR Types II, III, IV (VII) –

LEPRE1 AR Types II, III (VIII) Mutation «founder» chez les Afro-Américains

PPIB AR Types II, III, IV (IX) –

Télopeptide lysyl hydroxylase

PLOD2 AR Type III Ptérygion, contractures articulaires congénitales (syndrome de Bruck type 2) Chaperones du collagène

FKBP10 AR Types III, IV (XI) Contractures articulaires congénitales (syndrome de Bruck type 1) possibles SERPINH1 AR Types II, III (X) Sclérotiques bleues, dentinogenèse imparfaite

Maturation du collagène type 1

BMP1 AR (Type XIII) Densité osseuse augmentée, sclérotiques bleues Formation et homéostasie osseuses, régulation de la masse osseuse

SERPINF1 AR Types III, IV (VI) Normale à la naissance, évolution progressive, faible réponse aux bisphosphonates, bonne réponse aux anticorps anti-RANKL

SP7 AR Type III (XII) Eruption dentaire retardée

LRP5 AR Types III, IV Malvoyance (syndrome ostéoporose-pseudogliome) WNT1 AR Types III, IV (XV) Evolution progressive, faible réponse aux bisphosphonates

TMEM38B AR Type III (XIV) –

CREB3L1 AR Types II-III –

Fonctions inconnues

IFITM5 AD Type V Cals hypertrophiques, bandes métaphysaires sclérotiques, membranes interosseuses calcifiées

PLS3 X-linked Type I Ostéoporose précoce chez les femmes hétérozygotes ; OI type I chez les mâles hémizygotes

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ou qui y adhèrent durablement, notamment à partir de l’âge adulte, auquel survient pourtant la majorité des com- plications. Ce problème est maintenant bien connu inter- nationalement et des études d’évaluation et d’intervention thérapeutiques sont en cours.

pourquoilespatients bénéficient

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Dépister les patients qui ont besoin de suivre un pro- gramme de physiothérapie, proposer une prise en charge adaptée à leur maladie et à leurs déficiences par des thé- rapeutes expertisés améliorent l’adhérence à la prise en charge et la qualité de vie des patients OI. En effet, le phy- siothérapeute expert émet des recommandations en fonc- tion du bilan qu’il effectue et les transmet au patient et à son physiothérapeute soignant proche de son domicile.

Ceci augmente ainsi la qualité de la prise en charge et la satisfaction de tous.

nouveautésdans laprise encharge multidisciplinaireauchuv

Depuis trois ans, nous offrons au CHUV, pour les patients OI de Romandie, une prise en charge multidisciplinaire, qui a été développée dans le cadre du mandat de Méde- cine hautement spécialisée pour les troubles congénitaux de l’ostéogenèse (MHS 8514) attribué au CHUV en 2011.

L’équipe multidisciplinaire regroupe une généticienne (Dr Sheila Unger), une pédiatre spécialisée dans les mala- dies osseuses (Pr Luisa Bonafé), un chirurgien orthopédi- que (Dr Aline Bregou), un médecin spécialisé dans les ma- ladies osseuses de l’adulte (Dr Bérengère Aubry-Rozier), un dentiste spécialisé dans la dentinogenèse imparfaite (Dr Carlos Madrid) et trois physiothérapeutes spécialisés dans la prise en charge des patients atteints de maladie du col- lagène (Mia Freymond Morisod et Anjali Vaswani pour les adultes et Patrick Schneider pour les enfants). Chaque pa- tient OI bénéficie d’une prise en charge adaptée à ses be- soins et des conseils sont donnés aux soignants externes au CHUV. Une réunion annuelle de mises au point clini- que et scientifique est proposée à tous pour échanger et se rencontrer. A cette occasion, des études cliniques peuvent être proposées. Pour plus de renseignements, les patients ou les soignants peuvent s’adresser au Portail romand des maladies rares (www.infomaladiesrares.ch) ou directement au secrétariat du Centre des maladies osseuses ou du Centre des maladies moléculaires du CHUV.

conclusion

Les efforts déployés autour des maladies rares, ces der- nières années, permettent aujourd’hui de proposer une prise en charge adaptée aux patients. Les avancées dans

les domaines de la connaissance génétique et thérapeuti- que de l’OI nous donnent la possibilité d’offrir des traite- ments efficaces de plus en plus guidés par le génotype de manière personnalisée. Mais pour cela, l’accès aux infor- mations et aux groupes soignants spécialisés doit être amélioré. De nombreuses initiatives sont en cours à l’échelon international, suisse et romand (www.infomaladiesrares.ch).

Dr Bérengère Aubry-Rozier

Service de rhumatologie et Centre des maladies osseuses Mia Freymond Morisod et Anjali Vaswani

Physiothérapeutes Service de physiothérapie

Département de l’appareil locomoteur Dr Sheila Unger

Service de génétique médicale

Département de gynécologie-obstétrique et de génétique Dr Aline Bregou

Service de chirurgie pédiatrique Patrick Schneider

Physiothérapeute Service de physiothérapie Pr Luisa Bonafé

Service des maladies moléculaires

Département médico-chirurgical de pédiatrie CHUV, 1011 Lausanne

berengere.aubry@chuv.ch mia.freymond@chuv.ch anjali.vaswani@chuv.ch sheila.unger@chuv.ch aline.bregou@chuv.ch patrick.schneider@chuv.ch luisa.bonafe@chuv.ch

Adresse

Implications pratiques

L’information pour les patients et leurs soignants et l’accès aux groupes experts dans la prise en charge des maladies rares est une préoccupation internationale, suisse et locale Les avancées dans les connaissances en génétique de l’os- téogenèse imparfaite (OI) permettent un diagnostic précis du type d’OI avec son propre mécanisme moléculaire, un conseil génétique adéquat avec planning familial et diagnostic prénatal, ainsi qu’une orientation thérapeutique vers le mé- dicament le plus approprié

Les avancées dans les connaissances thérapeutiques médi- camenteuses permettent de proposer un traitement plus adapté pour diminuer la fragilité osseuse des patients avec OI Une prise en charge spécifique de rééducation des patients OI est nécessaire et efficace

Une consultation multidisciplinaire est proposée au CHUV pour les patients souffrant d’OI

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Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

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* à lire

** à lire absolument

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