Myopathies médicamenteuses.

Les myopathies toxiques correspondent à une atteinte musculaire aigüe ou subaigüe survenue suite à l’exposition à une substance extérieure nocive, chez des patients indemnes jusque là de toute pathologie musculaire. Il s’agit d’entités très hétérogènes tant par les classes d’agents inducteurs que par le type des mécanismes physiopathologiques, la présentation clinique et le type d’atteinte histologique. Elles peuvent également être primitives ou révélatrices d’une pathologie musculaire sous-jacente en induisant sa décompensation.

Devant tout patient présentant une symptomatologie musculaire, les premiers éléments à recueillir sont la liste des traitements en cours ou récemment pris, les

habitudes de vie avec une enquête hygiénodiététique concernant la consommation d’alcool, de drogues et le régime alimentaire [1].

Spectre clinique et hiStologique

Le muscle est particulièrement sensible à la prise médicamenteuse du fait de sa masse importante dans l’organisme (45% du poids d’un adulte), du flux sanguin important et de son métabolisme énergétique (faisant intervenir les mitochondries).

Les agents myotoxiques peuvent causer une myopathie par action directe sur un organite musculaire (mitochondries, lysosomes, protéines myofibrillaires), par modification des antigènes du muscle à l’origine de

résumé

Les myopathies toxiques comptent parmi les causes essentielles de myalgies et de lésions de la cellule musculaire. Il s’agit d’une famille très hétérogène quant à la diversité des facteurs inducteurs, des lésions induites dans la cellule musculaire, des tableaux cliniques et de leur gravité. Le diagnostic est important au vu des complications potentiellement fatales des formes sévères représentées par les rhabdomyolyses. Pour une prise en charge optimale et précoce des patients présentant une myopathie toxique, il est important de prendre en compte le contexte clinique et la suspicion d’une myopathie sous-jacente associée.

Mots clés :

Traitement antirétroviral; Désordres iatrogènes;

Rhabdomyolyse; Prédisposition génétique;

Mécanismes cellulaires; Myopathie cortisonique.

Abstract

Toxic myopathies are among the main causes of muscle pain and lesions of the muscle cell.

It is a very heterogeneous family about the diversity of inducing factors, induced lesions in the muscle cell, clinical features and their severity. The diagnosis is important given the potentially fatal complications of severe forms represented by rhabdomyolysis. For taking optimal and early management of patients with toxic myopathy, it is important to take into account the clinical context and the suspicion of underlying myopathy.

Key words :

Antiretroviral therapy; Iatrogenic disorders;

Rhabdomyolysis; Genetic predisposition; Cellular mechanisms; Corticosteroid myopathy.

Myopathies médicamenteuses.

Drug induced myopathies.

Sakina Najim, Wafaa Rachidi, Kawtar Nassar, Saadia Janani, Ouafa Mkinsi.

Service de Rhumatologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca - Maroc.

Rev Mar Rhum 2016; 37: 10-6

Correspondance à adresser à : Dr. S. Najim

réaction immunologique ou inflammatoire ou encore par induction d’effets systémiques (troubles électrolytiques, malabsorption alimentaire), qui affecte secondairement la fonction du muscle (Tableau 1).

L’expression clinique des myopathies médicamenteuses est variable. Elle est parfois asymptomatique. Le plus souvent on assiste à des myalgies diffuses plus ou moins importantes avec fatigabilité musculaire surtout proximale. Les enzymes musculaires pouvant être normales ou augmentées. Rarement, on assiste àune rhabdomyolyse aigue ou à une myopathie nécrosante engageant le pronostic vital [2, 3]. Dans ce cas, le tableau clinique est aigu, fait de douleurs musculaires diffuses et intenses, parfois associées à une tuméfaction musculaire. Les CPK peuvent atteindre 2000 fois la limite supérieure de la normale. Il s’y associe une myoglobinurie exposant au risque d’insuffisance rénale aigue pouvant engager le pronostic vital.

L’électromyogramme (EMG) n’est pas spécifique mais il retrouve le plus souvent un tracé de type myopathique caractérisé par des potentiels d’action moteurs polyphasiques, de courte durée et de faible amplitude.

Ceci est dû au fait que chaque unité motrice n’est capable de générer qu’une faible contraction d’où la nécessité de recruter beaucoup d’unités.

clASSeS MéDicAMenteuSeS en cAuSe

a. Corticoïdes

La myopathie cortisonique est la plus fréquente des myopathies médicamenteuses. Elle se caractérise par une faiblesse musculaire indolore, une asthénie et une amyotrophie. Son incidence varie de 6 à 70% selon les études. Elle est surtout l’apanage de sujet âgés et des cancéreux, et a été le plus souvent rapportée avec les glucocorticoïdes fluorés (dexaméthasone, bethaméthasone et triamcinolone) [4].

La myopathie cortisonique se manisfeste sous forme de deux tableaux cliniques :

- Myopathie chronique : souvent rencontrée chez les patients sous faibles doses au long cours. Il s’agit d’une amyotrophie indolore intéressant essentiellement les ceintures. Les taux de CPK sont habituellement normaux. L’EMG met en évidence des potentiels de durée courte et de faible amplitude et surtout l’absence de fibrillation, ce qui permet de la différencier des myopathies inflammatoires.

- Myopathie aigue : ce tableau est le plus souvent vu en milieu de réanimation dans les états de mal asthmatiques et chez la patients recevant des doses supérieures à 1mg/kg/j pendant plus de 10 jours.

1. Myopathies nécrosantes: Statines, fibrates, Acide epsilon Aminocaproique (EACA) 2. Myopathies inflammatoires : Statines, D-penicillamine, interféron alpha

3. Atrophie des fibres musculaires de type II : Stéroïdes, cancer 4. Myopathies mitochondriales : Zidovudine, fialuridine, germanium 5. Myopathies lysosomiales : Chlorochine, Perhexiline

6. Myopathies Anti-microtubulaires : Colchicine 7. Myopathies myofibrillaires: Emétine

8. Fasciites (syndrome des huiles toxiques)

Tableau 1 : Les différents types de myopathies toxiques

L’atteinte est plutôt aigue, avec douleurs et atrophie musculaire diffuses, rhabdomyolyse et myoglobinurie, les enzymes musculaires sont élevées et les muscles respiratoires sont touchés également. L’EMG peut montrer des anomalies des potentiels moteurs comme il peut être normal. Une ophtalmoplégie externe complète et une quadriplégie aigue ont été décrites après bolus intraveineux de corticoïdes [5].

L’histologie de la myopathie cortisonique n’est pas spécifique. On retrouve une atrophie des fibres musculaires de type II, les noyaux des myocytes sont excentrés avec parfois de la nécrose sans inflammation surtout dans la myopathie d’installation aigue [4-6].

Les mécanismes de myotoxicité des corticoïdes sont multiples et incomplètement élucidés :

• Action anti-anabolique des glucocorticoïdes : les glucocorticoïdes inhibent l’action anabolique de l’insuline, de l’insuline growrh factor (IGF) et des acides aminés. Ils bloquent également l’action des facteurs de transcription telle que la myogénine, inhibant ainsi la myogénèse.

• Action catabolique des glucocorticoïdes : les glucocorticoïdes activent de systèmes protéolytiques, le système lysosomal et le système calcium-dépendant entrainant ainsi une protéolyse myofibrillaire et la destruction du muscle. Ces gènes se trouvent surexprimés également dans toutes les situations d’hypercatabolisme (cachexie cancéreuse, insuffisance rénale)[7].

• Les glucocorticoïdes stimulent la production musculaire de la myostatine, facteur inhibant la croissance. Elle inverse la voie IGF-I/IP3K/Akt qui est hypertrophiante et augmente le taux de FOX O active, augmentant ainsi l’expression des facteurs atrophiant par l’inhibition de la phosphorylation d’Akt.

• Par ailleurs, certaines études ont montré que dans la myopathie cortisonique les mitochondries sont élargies ou agrégées et que leurs capacités oxydatives sont diminuées [8, 9].

b. D-pénicillamide

Responsable de myopathies inflammatoires et de myasthénie pouvant survenir à n’importe quel moment du traitement même à petites doses. Huit cas de myotoxicité de la D-pénicillamide ont été décrits dont deux myasthénies. Un cas était fatal malgré la corticothérapie, les échanges plasmatiques et l’arrêt du traitement. Une toxicité myocardique a également rapportée [10, 11].

c. Antipaludéens de synthèse (APS)

Largement utilisés en dermatologie et en rhumatologie (lupus, sarcoïdose, pemphigus, sclérodermie…), les APS sont pourvoyeurs d’atteintes neurologique et musculaire. Cette dernière surviendrait pour des doses quotidiennes supérieures à 500 mg/j prises pendant plus d’une année [12]. D’autres études rapportent une myopathie pour des doses plus faibles mais prises au long cours [13]. Il s’agit le plus souvent de douleur et de faiblesse musculaires d’installation très progressive, touchant en premier les ceintures, pouvant s’étendre aux membres et parfois aux muscles de la face réalisant un tableau myasthéniforme [12]. Il est à noter que la créatine phosphokinase (CPK) reste le plus souvent normale [5, 12, 13]. Les muscles respiratoires, (notamment le diaphragme) et cardiaque (cardiomyopathie) peuvent également être touchés. Les symptômes régressent généralement lentement après l’arrêt du traitement [5, 12-14].

Les biopsies musculaires des patients sous APS montrent en microscopie optique une atteinte prédominant sur les fibres musculaires de type I, avec augmentation du nombre des vacuoles cytoplasmiques riches en phosphatases acides, d’où son nom de « myopathie vacuolaire ». L’étude ultrastructurale met en évidence dans le cytoplasme des cellules musculaires striées des structures lamellaires concentriques appelés « corps myéloïdes », caractéristiques de la myopathie des APS [5].

d. Colchicine

Les effets musculaires de la colchicine se voient aussi bien après médication au long cours aux doses thérapeutiques qu’après intoxication aigue en cas de défaillance viscérale (Insuffisance rénale ou hépatique).

Ils sont surtout l’apanage de sujets âgés de 50 à 70 ans, porteurs d’une insuffisance rénale modérée, ou sous cyclosporine. De ce fait, ces patients doivent être sous surveillance étroite des effets indésirables musculaires.

Ces derniers se manifestent par une faiblesse musculaire proximale le plus souvent sans autres signes associés hormis une neuropathie coexistante [5].

La colchicine agit en inhibant la polymérisation des microtubules par interaction avec la tubuline affectant ainsi la mitose et le transport des vacuoles autophagiques et des lysosomes dans la cellule.

La biopsie musculaire montre donc une myopathie vacuolaire avec accumulation de lysosomes et de vacuole autophagiques sans signes de nécrose [15,

16]. L’atteinte musculaire secondaire à la colchicine régresse généralement 4à 6 semaines après l’arrêt du traitement [15].

e. Autres

• Léflunomide : sa demi-vie longue de 2 à 3 semaines explique les effets secondaires prolongés malgré l’arrêt du traitement. Trois cas de myotoxicité ont été rapportés dans la littérature. Il s’agit de 2 cas de rhabdomyolyse et d’un cas de polymyosite chez des patients traités par léflunomide pour polyarthrite rhumatoïde [17, 18].

Les enzymes musculaires diminuent quelques semaines après l’interruption du traitement. Le mécanisme de toxicité musculaire du léflunomide n’est pas élucidé. Il faut y penser si les enzymes hépatiques restent élevées (surtout l’alanine aminotransférase (ALAT)) malgré un wash-out bien conduit (cholestyramine) [5].

• Anti-TNF alpha : un tableau de toxicité musculaire fait de myalgies sévères a été rapporté chez une femme traitée par adalimumab pour maladie de crohn, 48 heures après la dose initiale de 160 mg. Les symptômes ont régressé 15 jours après [19].

• Allopurinol : un cas de rhabdomyolyse sévère a été rapporté chez une patiente en insuffisance rénale mise sous allopurinol. Elle a présenté 6 jours après le début du traitement une faiblesse musculaire diffuse et une augmentation des enzymes musculaires. La récupération a été totale après sept semaines sous hémodialyse intermittente [20].

hypolipémiants

Les deux principales classes thérapeutiques d’hypolipémiants prescrits sont les statines et les fibrates. Ces molécules sont bien tolérées dans la plupart des cas [21, 22]. Malgré des modes d’action différents, elles peuvent toutes générer des effets secondaires musculaires tout à fait similaires dans leur expression clinique à type de myalgies, fatigabilité, augmentation des créatine-phosphokinases (CPK) et rhabdomyolyse. Les données actuelles montrent que leur prescription est importante et en constante augmentation [23]. Une étude rétrospective britannique des bases de données de remboursement de l’assurance maladie en 2000, montrait que 3,6 millions de personnes étaient traités par hypolipémiants soit 8,4% de la population [5, 12].

Les statines inhibent la 3hydroxy-3methyl-glutaryl- coenzyme A (3HMG-CoA), une enzyme catalysant la conversion du HMG-CoA en acide mévalonique,

précurseur du cholestérol. Leur mécanisme de toxicité musculaire demeure incomplètement élucidé. Ils entrainent une diminution de la synthèse du cholestérol nécessaire à la fabrication des membranes cellulaires et des organites. Les fibres musculaires de types II sont les plus touchées car elles sont 30% moins riches en lipides membranaires. De plus, ils réduisent de plus de 50% la concentration plasmatique en ubiquinone, une coenzyme Q10 participant au transport d’électron au cours de la phosphorylation oxydative. Les statines modifient le fonctionnement des cellules T régulatrices, des lymphocytes B et peuvent entrainer la production d’auto-anticorps [12].

Comme les statines, les fibrates pourraient inhiber l’HMG-CoA réductase, ce qui contribuerait aussi à diminuer la biosynthèse de cholestérol [24].

Les effets secondaires musculaires des hypolipémiants sont similaires. Il peut s’agir de myalgies proximales ou diffuses, de crampes, ou d’une fatigabilité musculaire anormale, exceptionnellement d’une rhabdomyolyse sévère pouvant être fatale dans 10%

des cas. Dans les cas d’augmentation du taux sérique de la CPK, une augmentation conjointe des aldolases, du lactate déshydrogénase et des aminotransférases est possible. La statine la plus toxique est la cerivastatine actuellement retirée du marché, suivie de la simvastatine, la lovostatine, la pravastatine, l’atorvastatine puis la fluvastatine. La food and drug administration (FDA) estime la toxicité musculaire des hypolipémiants similaire excepté pour la cerivastatine.

L’incidence de la rhabdomyolyse augmente quand les statines sont associés à l’amiodarone, la cyclosporine, les macrolides, la warfarine, les antifongiques imidazolés ou le gemfibrosile, ou si la dose journalière de simvastatine dépasse 20mg/j. le risque de toxicité musculaire est aussi plus important en cas d’hypothyroïdie, du diabète, d’hépatopathie ou d’insuffisance rénale [10, 25].

L’AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) a publié en 2002 les recommandations de bon usage des statines, valables pour les fibrates également. Elle recommande de :

- Respecter les indications de traitement par hypolipémiants.

- Les utiliser à la plus faible dose efficace en s’aidant de règles hygièno-dietétiques correctes.

- Ne pas dépasser les doses maximales de chaque

molécule

- Ne pas associer deux statines. L’association statine et fibrates sera réservée aux dyslipidémies sévères résistantes aux traitements, avec une surveillance étroite des effets secondaires.

- Lors de la mise en route d’un traitement par hypolipémiant, les transaminases (ASAT, ALAT) et les CPK doivent être dosées systématiquement après un mois de traitement puis tous les trois mois pendant un an, puis annuellement.

- L’arrêt du traitement par hypolipémiant s’impose si : o les symptômes musculaires apparaissent dès le début de la prise ou ils sont très invalidants

o une myopathie sous jacente se démasque

o le taux des transaminases est supérieur à trois fois la normale

o le taux de la CPK est de trois à cinq fois la normale, ou si elles augmentent progressivement

o la créatininémie augmente progressivement.

- La réintroduction d’un hypolipémiant est possible après un effet secondaire musculaire mais sera prudente. On respectera un délai de 4 semaines avec la précédente molécule. La nouvelle doit être utilisée au plus petit dosage avec surveillance clinique et biologique [24, 26].

Antibiotiques

a. Daptomycine : la fréquence de myopathies toxiques est de 0,2% sous daptomycine. Il s’agit d’un lipopeptide cyclique bactéricide contre les bactéries à Gram positif. Il agit en modifiant le potentiel membranaire de la cellule musculaire par augmentation du nombre de pores. Le risque de myotoxicité est augmenté si la dose administrée dépasse les 8mg/j et/ou 1 prise/24h [27].

Chez les patients sous daptomycine, il faut éviter l’association aux statines qui augmenterait le risque de rhabdomyolyse et d’insuffisance rénale [28].

b. Fluoroquinolones : sont des antibiotiques largement utilisés du fait de leur bon profil de tolérance. Si les tendinopathies et les ruptures tendineuses sont des effets secondaires fréquents et très bien connus des fluoroquinolones, les myopathies toxiques le sont moins [5]. En effet, il a été rapporté des cas de rhabdomyolyse sous ofloxacine [29], norfloxacine [30], et levofloxacine [31], réversibles à l’arrêt du traitement dans les deux premiers cas et conduisant

au décès dans le dernier. Comme dans toutes les myopathies toxiques, l’arrêt du traitement s’impose.

Antiviraux a. Zidovudine

La zidovudine est un analogue nucléosidique inhibant la transcriptase inverse en s’incorporant dans la synthèse de l’ADN à partir de l’ARN viral à la place des nucléosides. Elle Inhibe aussi l’ADN polymérase dans la matrice mitochondriale dans les cellules musculaires ce qui est à l’origine des ses effets indésirables musculaires. Ces derniers sont faits de myalgies avec déficit de la ceinture pelvienne. Les CPK sont augmentées et les enzymes mitochondriales sont effondrées (succinat C réductase, C oxydase et citrate synthase). L’électromyogramme montre un syndrome myogène et la biopsie une myopathie mitochondriale [5, 32, 33].

Cette atteinte survient chez 20% des patients sous zédovudine, et semble doses dépendante et réversible à l’arrêt du traitement [32, 33].

b. Interféron alpha

Molécule utilisée dans le traitement des hépatites virales chroniques et certaines pathologies tumorales malignes. L’interféron alpha est également connu pour son effet inducteur de certaines pathologies auto- immunes essentiellement la myasthénie et le lupus érythémateux systémique. Des études ont également rapporté des myosites inflammatoires survenues sous interféron alpha. L’étude anatomopathologique met en évidence les caractéristiques d’une polymyosite, avec des fibres déchiquetées, une activation des lymphocytes T CDB+ et une expression des antigènes CMH I. Cliniquement, les fortes doses d’interféron alpha sont responsables de myalgies diffuses avec fièvre et frissons [5].

c. Clévudine

Analogue nucléosidique (pyrimidine) utilisé dans le traitement de l’hépatite B. Les premiers cas de myopathies toxiques ont été décrits en Corée du sud et en Phillipine où une série de 7 patients sous clévudine ont présenté, 8 à 13 mois après le début du traitement, une faiblesse musculaire proximale, une augmentation des enzymes musculaires et un tracé myogène à l’EMG. L’examen anatomopathologique a révélé une nécrose, une atrophie des fibres de type II et une diminution de l’ADN mitochondrial. Tous les patients avaient récupéré 10 à 12 semaines après l’interruption de la clévudine [34].

psychotropes

L’effet indésirable musculaire le plus connu des psychotropes est sans doute le syndrome malin des neuroleptiques. Mais même en l’absence de ce dernier, les antipsychotiques peuvent entrainer une augmentation des CPK pouvant atteindre 1000 fois la normale chez plus de 10% des patients sous clozapine, risperidone, melperone, olanzapine, loxapine, ou haloperidol. Leur mécanisme de myotoxicité serait le blocage par les psychotropes des récépteurs sérotoninergiques situés dans le sarcolemme [35].

concluSion

Les myopathies toxiques sont une cause essentielle de lésions de la cellule musculaire. Elles se caractérisent par la diversité des facteurs inducteurs, des lésions induites, des tableaux cliniques et de leur gravité. Leur diagnostic est important vu des complications potentiellement fatales (rhabdomyolyses). Il est important de connaitre les classes thérapeutiques potentiellement myotoxiques pour une prise en charge rapide et ciblée.

DéclArAtion D’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.

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