• Aucun résultat trouvé

Irène NICOLETIS DOCTORAT EN MEDECINE Thèse

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Partager "Irène NICOLETIS DOCTORAT EN MEDECINE Thèse"

Copied!
51
0
0

Texte intégral

(1)

Année 2018/2019 N°

Thèse

Pour le

DOCTORAT EN MEDECINE

Diplôme d’ État par

Irène NICOLETIS

Née le 03 février 1990 à Rueil-Malmaison (92)

TITRE

Un ratio neutrophile sur lymphocyte élevé est un facteur prédictif de cancer associé dans la dermatomyosite/polymyosite.

Présentée et soutenue publiquement le 26 avril 2019 devant un jury composé de :

Président du Jury: Professeur Philippe GOUPILLE, Rhumatologie, Faculté de Médecine – Tours Membres du Jury :

-Professeur Laurent MACHET, Dermatologie et Vénérologie, Faculté de Médecine – Tours -Professeur Philippe CORCIA, Neurologie, Faculté de Médecine – Tours

-Professeur François MAILLOT, Médecine interne, Faculté de Médecine – Tours -Professeur Philippe GOUPILLE, Rhumatologie, Faculté de Médecine – Tours

-Docteur Leslie GRAMMATICO-GUILLON, Epidémiologie clinique, Santé publique, MCU-PH, Faculté de Médecine – Tours

Directeur de thèse : Professeur Laurent MACHET, Dermatologie et Vénérologie, Faculté de

Médecine – Tours

(2)
(3)
(4)
(5)
(6)

SERMENT D’HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples

et selon la tradition d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de

la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,

et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira

les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants

l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de

mes confrères si j’y manque.

(7)

Vu, le Directeur de Thèse

Vu, le Doyen

De la Faculté de Médecine de Tours Tours, le

(8)

Titre : Un ratio Neutrophile sur Lymphocyte élevé est un facteur prédictif de cancer associé dans la Dermatomyosite/Polymyosite.

Résumé :

Introduction

Le ratio neutrophile sur lymphocyte (RNL) élevé est associé à la survie globale dans les maladies inflammatoires telles que la dermatomyosite(DM) et la polymyosite(PM) et dans plusieurs cancers. La survenue éventuelle d’un cancer est majorée dans les deux années suivant le diagnostic mais il existe peu de marqueurs cliniques ou biologiques permettant d’estimer ce risque.

Objectifs : déterminer si un RNL élevé est associé à un sur-risque de cancer et à la survie globale au cours de la DM/PM.

Matériel et Méthodes

Il s’agit d’une étude monocentrique, rétrospective, au CHU de Tours, utilisant l’entrepôt de données cliniques EHop®. Les données collectées étaient le RNL pré-thérapeutique, les atteintes viscérales, les traitements, les anticorps, CPK, la survenue de cancer et le décès. La valeur cut-off du NLR était determinée par une courbe ROC. L’analyse statistique était réalisée selon une régression de Cox.

Résultats

75 patients étaient inclus avec un âge médian de 60 ans et une médiane de suivi de 3,5 ans. Seize patients ont eu un cancer avec un délai médian de 2,2 mois (quartiles 0,6-7,4). Un NLR ≥ 5.5 était associé à la survenue de cancer en analyse univariée (HR 3.6, 95% CI 1.2-10.6) et multivariée (HR = 3.8, 95%, CI 1.2-12.1) ajustée sur l’âge ( HR = 5.0 , 95%, CI 1.1-22.7) et la prise de corticoides ( p = 0.35).

Discussion

Il s’agit de la première étude démontrant qu’un RNL élevé est associé à un sur -risque de cancer dans la DM/PM.

La prise de corticoides, bi ais principal de confusion dans l’interprétation du RNL (augmentation du taux de neutrophiles et diminution des lymphocytes) a été prise en compte dans l’analyse multivariée.

Un RNL élevé et un âge

≥60 ans doivent inciter au dépistage d’un cancer associé a

u diagnostic initial et au cours du suivi de la DM/PM.

Mots clefs: Dermatomyosite, Polymyosite, Ratio Neutrophile sur Lymphocyte, cancer, survie globale, marqueur

pronostique.

(9)

Title :

High pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts increased risk of cancer with

dermatomyositis/polymyositis.

Abstract:

Background

Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) is increased and associated with overall survival (OS) in inflammatory diseases including dermatomyositis/polymyositis (DM/PM) and many cancers. The risk of cancer is increased withDM/PM especially in adults >50 years old.

Objectives To determine whether high NLR is associated with increased risk of cancer and with OS in DM/PM patients.

Patients and methods

A retrospective monocentric study was performed in a tertiary care referral center between 2007 and 2018. Data on patient characteristics were collected from the referral center and included pretreatment NLR, visceral involvement, treatment, autoantibodies, creatine phosphokinase(CK) level, occurrence of cancer, and death. The cutoff value of NLR was determined by receiver operating characteristic curve analysis. Factors associated with risk of cancer and death were estimated by Cox proportional-hazards regression analysis, calculating hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs).

Results

In total, 75 patients had a diagnosis of DM/PM (median age 60 [Q1-Q3 41.3 – 70.2] years and median follow-up 3.5 [Q1 – Q3 1 –5.9]years; 16 patients had cancer. NLR ≥ 5.5 was associated with the occurrence of cancer on univariate analysis (HR 3.6, 95% CI 1.2 – 10.6) and multivariate analysis (HR 3.8, 95%, CI 1.2 – 12.1) adjusted on age (HR 5.0, 95%, CI 1.1 – 22.7) and corticosteroids intake (p = 0.35) before the first NLR determination.

Conclusions

This is the first study to demonstrate high NLR associated with risk of cancer in patients with DM/PM.

Moreover, we were able to adjust on potential confounders such as corticosteroids intake, which increases the absolute neutrophil count and decreases absolute lymphocyte count. High NLR at age ≥60 years should prompt a search for the occurrence of cancer at the initial stage of DM/PM and during follow-up.

Key words: dermatomyositis, polymyositis, prognostic factor, cancer, neutrophil-to-lymphocyte ratio, overall

survival.

(10)

REMERCIEMENTS

Au président du jury,

Monsieur le Professeur Philippe GOUPILLE, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Chef de Service de Rhumatologie

Monsieur le Professeur,

Vous me faites l’honneur de présider cette thèse et de juger mon travail.

Je vous en remercie infiniment.

Je vous prie de trouver ici l’expression de mon respect profond et sincère et de ma plus vive

admiration.

(11)

A mon directeur de thèse,

Monsieur le Professeur Laurent MACHET, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Chef de service de Dermatologie

Monsieur le Professeur,

Je vous suis infiniment reconnaissante pour votre pédagogie et votre soutien tout au long de l’internat.

J’ai beaucou p appris et progressé grâce à vos enseignements.

Avec votre aide, j’ai pu développer les compétences que je souhaitais.

Puisse ce travail exprimer toute mon admiration et témoigner de ma profonde reconnaissance.

(12)

Aux membres du jury

Monsieur le Professeur Philippe CORCIA, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Chef de service de Neurologie

Je vous remercie de me faire l’honneur de juger cette thèse.

Veuillez trouver ici l’expression de ma profonde reconnaissance et de ma vive estime.

(13)

Aux membres du jury

Monsieur le Professeur François MAILLOT, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Chef de Service de Médecine interne

Je vous remercie de me faire l’honneur de faire partie de mon jury et d’évaluer mon travail.

Veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.

(14)

Aux membres du jury

Madame le Docteur Leslie GRAMMATICO-GUILLON, Maitre de conférences des Universités, Praticien Hospitalier,

Centre d’Epidémiologie Clinique

J e vous remercie d’avoir accepté de participer à mon jury de thèse et de m’avoir prodigué vos conseils en apportant votre expertise.

Trouvez ici l’assurance de m a reconnaissance et de mon profond respect.

(15)

Au Pr Mahtab SAMIMI,

Je te remercie infiniment pour ta pédagogie, ton soutien, ton dynamisme et tes encouragements tout au long de l’internat. Tu as été un véritable guide, tu m’as aidé e dans mes présentations orales et publications, et tu m’as encouragée à développer mes projets personnels.

Merci encore pour ton implication dans la formation des internes.

Trouve ici l’expression de ma profonde gratitude et de mon plus grand respect.

Aux Dr Gabriela GEORGESCOU, Dr Valérie TAUVERON et Pr Loïc VAILLANT, Je vous remercie pour votre confiance et votre soutien au cours de l’internat.

Au Pr Annabel MARUANI,

Je te remercie pour tes enseignements de pédiatrie toujours passionnants et pour ton soutien auprès des internes.

Au Dr Emmanuelle LE BIDRE,

Je te remercie pour ta pédagogie, ta disponibilité, et ta patience tout au long de l’internat.

A toutes les infirmières, aides- soignantes d’hospitalisation et de consultation, aux secrétaires du service de Dermatologie, qui nous facilitent le travail au quotidien et nous soutiennent avec leurs petites attentions.

Aux équipes médicales et paramédicales du service de Pneumologie du CHR d’Orléans,

Merci au Dr Azzedine YAICI pour ta gentillesse, ton accueil et ton soutien dans mes débuts d’internat, m erci au Dr Céline TOSSIER pour m’avoir encadré e avec bienveillance dans mes toutes premières visites d’interne.

Aux équipes médicales et paramédicales du service de Maladies infectieuses du CHR d’Orléans, Merci au Dr Catherine MILLE pour votre enseignement, votre pédagogie et votre encadrement lors des visites en maladies infectieuses.

Aux équipes médicales et paramédicales du service de chirurgie maxillo-facial et plastique du CHR d’Orléans,

Merci à tous, Dr Gaëlle MARTIN, Dr Hicham MEZZINE, Dr Laure DOUCIN, Dr Sophie POYNARD, de m’avoir accueilli e chaleureusement et de m’avoir guidé e dans mes premiers pas en chirurgie. Merci pour votre confiance, j’ai pu grâce à vous progresser et m’épanouir en chirurgie.

Aux équipes médicales et paramédicales du service de Dermatologie de Fort de France,

Merci à toutes, Dr Emilie BAUBION, Dr Emmanuelle AMAZAN, Dr Agathe AOUN, Dr Audrey GUILLIER, pour tous vos enseignements et votre encadrement lors de mon initiation en dermatologie.

Ce semestre restera très riche pour moi : mes premières consultations, la dermatologie sur peau noire,

la pédiatrie, les petites chirurgies, les nombreux cours et staff photos. Merci encore de m’avoir transmis

le goût et l’intérêt de cette spécialité passionnante !

(16)

Aux équipes médicales et paramédicales du service de Dermatologie d’Ambroise Paré,

Merci au Pr Philippe SAIAG de m’avoir accueilli e dans son service, merci pour vos cours fascinants toujours à la pointe des dernières actualités en oncologie.

Merci à toutes les dermatologues chirurgiennes, Dr Oula KASSEM, Dr Leire LARA-GONZALEZ, Dr Daphné BOSSET, Dr Christine LONGVERT, merci pour votre accueil, votre gentillesse et votre bonne humeur. Ce semestre à vos côtés a été riche en enseignement et m’a permis de bien compléter ma formation chirurgicale.

Merci également au Dr Marc SERRA et au Dr Arnold TCHAKERIAN, pour m’avoir transmis vos connaissances, m’avoir encadré e au bloc opératoire et m’avoir permis de m’autonomiser en toute confiance.

Aux Dr Sophie LE DU, Dr Adeline PERRINAUD, Dr Nathalie GIRONET-PATTI, Dr Aude BERNEZ,

Merci de m’avoir accueillie dans votre très chaleureux et convivial cabinet.

J’ai découvert grâce à vous le monde libéral, j’ai pu développer mes connaissances et élargir mon champ de compétence auprès de vous.

Aux Dr Agnès D’ALTEROCHE, Dr Jean -Paul CLAUDEL et Anne,

Merci de m’avoir gentiment accueilli e dans votre cabinet, de m’avoir transmis vos connaissances, votre expérience et votre savoir faire. J’ai beaucoup apprécié assister aux consultations d’urgences parfois surprenantes et variées et j’espère pouvoir continuer à travailler à vos côtés.

Aux Dr Marion DELAPLACE, Dr Ivana ABDO-MORALES,

Merci pour votre encadrement pédagogique et votre formidable accueil tout au long de ce semestre.

J’ai beaucoup apprécié travailler avec vous, découvrir vo tre polyvalence en dermatologie, apprendre à vos côtés et serai ravie de continuer à exercer avec vous.

A mes chefs et ami(e)s, Dr Julia ZARAGOZA,

Merci Julia tu as été une chef incroyable ! Tu égayais les visites en C, tu étais toujours présente et disponible en cas de besoin. Merci encore pour ta bonne humeur, ta générosité, ton soutien et ton humour.

Dr Romain GABEFF, Dr Marion NADAL, Dr Laura CHAPUT,

Merci pour votre encadrement sympathique et votre disponibilité au cours de cette année à Trousseau.

A mes co-internes,

Thomas, Elodie, Claire (j’ai adoré ce semestre passé avec vous, l’adaptation à l’hôpital martiniquais

avec ses hauts et ses bas, les soirées festives de carnaval), Camille, Matthieu (super semestre passé

avec vous, je garderai un souvenir ému de nos petits apéros sur nos balcons de « la cesour »), Xavier

Grimoux, Minaxi, Victoire Nourisse (avec qui j’ai partagé le premier semestre au CHU ! qu’est ce

qu’on a pu se marrer dans notre grand bureau, vénère dans l’os, les bretelles de Xavier, la décla ration

de Mr X à son idole..), Sarah et Hélène (c ’était un plaisir de travailler avec vous, toujours aidantes et de

(17)

bonne humeur), Monica et hélène (mes dernières co- internes, un grand merci pour cette ultime et magnifique team, c’est une immense joie de vous avoir rencontré).

A mes amis rencontrés au cours de l’internat, Sophie (merci pour tes beaux cadeaux d’anniversaires empaillés), Thomas (qui n’hésite pas à se pourfendre le crâne pour égayer nos soirées), Antoine (notre anesthésiste parachutiste collectionneur de voiture), Ophélie (toujours la première à se jeter dans le bain en toute liberté), Quitterie (toujours motivée, telle un phénix capable de renaître de ses cendres), Gaëlle (notre skippeuse en chef), ( aux premiers apéros, tonus d’Orléans, à notre bonhomme courge, à tous ces magnifiques déguisement, à ces belles vacances aux Antilles, aux copains d’abord, à la croûte en famille, à nos œuvres d’art, et à Badass !). Merci Margaux (notre cagole à nous avec ses belles méduses à paillette), Pierre alias PH (notre esthète à la peau lisse et le chorégraphe des requins), Victor (notre chtit adoré aux expressions grivoises), Nicolas (le recordman en temps de danse sur warni warni), Hortense, Axelle, Pierre alias P.meign, Myriam, Lise, Romain, Camille, Karl, Alice, merci pour toutes ces belles soirées et WE folkloriques.

A mes colocataires et ami(e)s de Martinique, Carole et Pauline, Maxime et Kirill, merci pour ces ptits punchs, ces parties de BANG et tarot, ces randonnées, plongées et canyoning !

Aux copains de Toulouse, Séverine (en souvenir de nos voyages du Sénégal à la Thaïlande, à nos stages de dermato exotiques, heureuse d’avoir partagé tous ces bons moments au cours de l’externat avec toi), Christophe, Sébastien, Pauline alias Popot, Maeva (pour toutes ces vacances et ce dernier magnifique voya ge en Bolivie, ces apéros et soirées d’intégration, contre intégration, réconciliation, WEI, WED, merci Maeva d’avoir toujours été là), Clothilde (de la prépa esquirol à l’EVJF, quand nos chemins s’éloignent je suis toujours heureuse de te retrouver comme si c’était hier), Sophie, Marie - sophie, Florence, Emilie, (mes copines de P1, merci pour ces belles vacances, ces soirées, ces bon diners), Julie, Charles, Raphaël (de la P1 à la Thaïlande, que de bons souvenirs partagés avec vous, heureuse de pouvoir se réunir de nouveau cet été pour le grand événement).

A mes copines de Rueil, Marianne et Cyrielle, mes supers copines du lycée avec qui j’ai partagé tellement de choses, des vacances à la Tranche, à Barcelone, à Lisbonne. Momo the first et cychouette, merci du fond du cœur de rester les amies que vous êtes, merci d’être venues me soutenir en ce jour, avec toute mon affection et ma reconnaissance merci les filles.

A ma plus vieille amie d’enfance,

Stephanie avec qui j’ai grandi au Vénézuela, et découvert les plus beaux paysages du monde, partagé des aventures surprenantes et exotiques. Malgré les kilomètres et les heures de décalage qui nous séparent, c’est toujours avec le même plaisir que je te retrouve, avec toute mon amitié, merci stephanie.

A Paul,

Mon grand ami, de cette première colonie en Espagne et à celles qui ont suivi, à tout ces moments passés ensemble. Merci mon truiton, merci pour tous ces fous rires.

A Pauline,

De nos multiples soirées toulousaines, des plus beaux déguisements aux soirées culinaires, merci du

fond du cœur Pauline pour ta gentilless e, ton soutien et ton humour ! Et merci à toi et maeva de faire

tous ces kilomètres aujourd’hui !

(18)

A Victoire,

Ma Vic, depuis nos blinis au tarama au caducé à nos magrets séchés maison, on a parcouru toutes ces années ensemble . Merci vic d’avoir toujours été une amie extraordinaire, de rester aussi spontanée et naturelle.

A Amandine,

Ma Ninounette, de nos magnifiques compositions musicales printanières aux jeux loufoques de récréations on n’était pas vraiment les élèves modèl es de Daniélou mais notre amitié est toujours restée aussi forte. Je suis si heureuse de t’avoir comme amie, merci pour ta grande générosité, ton rir e inimitable et ta sincérité.

A mes grands-mères, Lucienne et Jacqueline, à mes grands-pères, Maxime et Marc, je pense à vous en ce jour.

A mes oncles et tantes , Valérie (merci d’avoir guidé mon choix d’internat), Yvan, Jean - claude, Catherine, Coline et Jean-Baptiste, merci pour votre soutien tout au long de ces années.

A mes cousins, Domitille, Sébastien, Paul, Pierre, Benjamin, Raphaël, merci pour tous ces joyeux moments passés ensemble à la Tranche!

A mes parents,

Merci pour votre soutien et votre amour tout au long de ces années, merci d’avoir supporté l’adolescence, de m’avoir soutenu et enc ouragé pendant ma première année de médecine, merci de m’avoir guidé et conseillé. Je suis heureuse de faire ce beau métier de médecin et c’est en parti grâce à vous !

A mes deux grands frères,

Vincent et Adrien, vous êtes loin en ce jour mais je pense t rès fort à vous, j’ai hâte qu’on se retrouve tous cet été. Vous avez toujours été un modèle pour moi, je suis très fière de vous. Avec toute mon affection et ma tendresse, merci mes frérots !

A Théo,

Mon meilleur ami, mon amour et mon mari, merci pour ton soutien infaillible depuis toutes ces années.

On a parcouru ces é tudes de médecine tous les deux, on s’est conseillé, on a révisé ensemble , on a fait

nos plus grands choix ensemble. Merci de partager ma vie. love…

(19)

TABLE DES MATIERES :

1/ Introduction générale ……….. 20

Annexes……….. 24

Références de l’introduction……….. 27

2/ Article en Anglais : High pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts increased risk of cancer with dermatomyositis/polymyositis ……….. ……… 30

Abstract………..31

Introduction ………... .32

Patients and methods……… ..34

Results……… 37

Discussion……….. 40

Références………..42

Tables and figures……… ..44

3/ Conclusion………..49

(20)

INTRODUCTION GENERALE :

La dermatomyosite et la polymyosite (DM/PM) sont deux sous-groupes de myopathies inflammatoires idiopathiques (MII), rares et potentiellement graves dont le taux de survie à 5 ans est respectivement de 63 et 75%(1). La DM et la PM partagent des caractéristiques cliniques et biologiques mais s’individualisent par leurs caractéristiques histologiques et physiopathologiques, un dépôt de complément à l’origine d’une vasculopathie d’origine humorale dans la DM et un processus cytotoxique à médiation cellulaire dans la PM(2,3).

Le diagnostic de DM est établi selon les critères cliniques, biologiques et histologiques de Peter and Bohan en 1975(4,5) ou selon des critères plus récents de l’EULAR (6) (Annexe 1 et 2).

La DM est caractérisée par une atteinte inflammatoire de la peau et des muscles striés, responsable d’une faiblesse musculaire, avec élévation des enzymes musculaires, et des signes myogènes à l’électromyogram me. Il existe différentes formes cliniques, la DM juvénile, la DM amyopathique ou hypomyopathique, le syndrome des anti-synthétases, la DM médicamenteuse, la DM associé à un cancer et la DM de chevauchement associé à une connectivite (sclérodermie, lupus, Gougerot-Sjögren, polyarthrite rhumatoïde, périartérite noueuse). L’atteinte musculaire prédominant aux ceintures peut rester cliniquement muette pendant des mois voire ne jamais apparaître, mais certains signes dermatologiques caractéristiques permettent d’évoquer le diagnostic (œdème érythemato -violacé des paupières, dystrophie de la cuticule et télangiectasies du repli unguéal proximal).

La polymyosite se présente cliniquement par un déficit musculaire prédominant aux ceintures, son

diagnostic repose sur l’association de signes é lectromyographiques, d’une élévation des enzymes

musculaires notamment la créatine-phosphokinase (CPK) et de critères histologiques. Elle doit être

distinguée des autres myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) telles que les myopathies

(21)

nécrosantes (incluant les myopathies induites par les statines associées aux anticorps anti-HMG-coA réductase ou les myosites à anticorps anti- SRP) et les myosites à inclusion. En l’absence d’atteinte cutanée typique, la biopsie musculaire reste l’examen de référence pour différencier la PM des autres MII retrouvant un infiltrat lymphocytaire CD8 endomysial caractéristique(7).

Le pronostic de la DM/PM est lié aux atteintes systémiques (notamment pneumopathie interstitielle, dysphagie, myocardite), aux complications du traitement immunosuppresseur et à la présence d’un cancer associé(8,9). Le traitement de la DM/PM dépend de la forme clinique, du type et de la sévérité des atteintes systémiques. En cas d’atteinte cutanée isolée, un traitement par dermocorticoïdes et antipaludéens peut s’avérer suffisant. Mais en cas d’inefficacité, d’intolérance ou d’atteinte systémique associée, un traitement par corticothérapie générale, souvent associé à un traitement immunosuppresseur et/ou immunorégulateur (méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine, cyclophosphamide, rituximab, anti-TNF alpha ou immunoglobulines intra-veineuses) est généralement nécessaire (10).

L’ association entre DM/PM et cancer a fait l'objet de nombreuses publications principalement rétrospectives, avec une proportion allant dans les plus grandes cohortes de 12% à 25 %(11,12).

Plusieurs méta-analyses ont conclu à un risque augmenté, avec un risque multiplicatif compris entre 3 et 6 dans la DM et entre 1,5 et 3 dans la PM (13,14). Le risque de cancer associé est plus fréquent chez les sujets âgés tout comme l'incidence du cancer dans la population générale. L'évolution de la dermatomyosite est généralement indépendante de celle du cancer associé. Dans la majorité des cas, le cancer (découverte d’un cancer primitif ou récidive métastatique d’un cancer connu) survient de manière concomitante ou dans la première année suivant le diagnostic de DM/PM(15,16). Quand le cancer survient des années après le début de la DM, le rôle des immunosuppresseurs peut être discuté.

Les critères cliniques ou biologiques qui ont été rapportés associés à la survenue d’un cancer sont

(22)

principalement les anticorps TIF1gamma, l’âge, le sexe masculin, l’élévation des CPK, la dysphagie, l a sévérité et la rapidité d ’installation de l’atteinte musculaire, la nécrose cutanée, l’ existence d'une vascularite à l'histologie, l'accélération de la vitesse de sédimentation et la CRP élevée(13,17) (Annexe 3).

Les cancers les plus fréquemment associés sont les cancers pulmonaires et gastro-intestinaux dans les pays occidentaux et les carcinomes nasopharyngés en Asie du Sud-est et Afrique du nord(18).

Au moment du diagnostic initial d’une DM/PM, il est recommandé de réaliser un dépist age

néoplasique orienté par les facteurs de risques et les points d’appel cliniques du patient mais l'utilité du

dépistage et les moyens à mettre en œuvre restent débattus. On propose donc un examen clinique

complet, une radiographie pulmonaire, une échographie abdominopelvienne, le dosage de l'antigène

CA-125 et du CA 19-9(19,20), une recherche de sang dans les selles et une mammographie chez les

femmes. Plus récemment, la pratique systématique d'un scanne r ou d’un PET -scan FDG a été proposée

(11,21,22). Les autres examens ne sont pas systématiques, mais guidés par l'existence de symptômes ou

par l'existence de facteurs de risques personnels (tabac, ou antécédent personnel de polypes

dysplasiques par exemple), familiaux (cancer du côlon par exemple), géographiques (cancer du

nasopharynx en Asie), liés à l'âge (cancer du testicule plus fréquent chez les hommes jeunes, de la

prostate plus fréquent chez les hommes âgés). Le rythme de la répétition des examens de surveillance

n’est pas clairement établi et dépend de l’âge, de la sévérité de la maladie, de la résistance au traitement

et des autres facteurs de risque dont l’élévation des marqueurs de l’inflammation (23). En effet, le

risque est maximum la première année puis diminue progressivement, mais il persiste à 5 ans(15). Afin

d’orie nter plus précisément ce dépistage, la découverte d’autres facteurs associés à la survenue d’une

néoplasie pourrait être utile.

(23)

Le ratio neutrophile(PNN) sur lymphocyte (RNL) est un reflet de l’inflammation et de la balance entre la réponse immunitaire inn ée (PNN) et adaptative (lymphocytes), l’élévation des polynucléaires neutrophiles (PNN) et la diminution des lymphocytes témoignent d’une réponse immunitaire affaiblie(24,25) . C’est un biomarqueur simple à réaliser en routine et peu coûteux. De nombreuses études ont déjà démontré qu’un RNL élevé est un facteur de mauvais pronostic dans plusieurs cancers (mélanome, carcinome de Merkel, cancer pulmonaire, cancer de la prostate)(26 – 29). Plus récemment, 3 études ont démontré l’intérêt du RNL comme m arqueur pronostic dans la DM/PM notamment en terme de sévérité (atteintes pulmonaires et myopathiques graves associées) et de mortalité(30 – 32).

Nous avons donc émis l’hypothèse qu’un RNL élevé pourrait être associé au risque de survenue de cancer et qu’il pourrait g uider le praticien dans le rythme du dépistage de cancer associé dans la DM/PM.

La corticothérapie systémique rarement prise en compte dans l’analyse des résultats des études pronostiques du RNL, est le traitement de choix de première intention de la DM/PM et représente un biais majeur de confusion en étant responsable d’une augmentation du nombre des neutrophiles et d’une diminution du nombre de lymphocytes.

Afin d’étayer notre hypothèse, nous avons réalisé une étude monocentrique rétrospective au CHRU de Tours dont l’ objectif principal était d’évaluer le RNL initial comme marqueur associé à la survenue d’un cancer au cours de la DM/PM en prenant compte la prise éventuelle d’une corticothérapie initiale.

L’objectif secondaire était d’évaluer le RNL initial comme facteur pronostique associé à la mortalité.

(24)

ANNEXES

Annexe 1 : Critères diagnostiques de Bohan et Peter (1975).

1/ Déficit musculaire proximal des ceintures pelvienne et scapulaire avec ou sans dysphagie, avec ou sans atteinte des muscles respiratoires

2/ Élévation du taux sérique des enzymes musculaires (créatine-phosphokinase)

3/ Biopsie musculaire d’un muscle proximal compatible : nécrose des fibres musculaires, infiltrat mononucléé et foyers de régénération

4/ Triade caractéristique à l’électromyogramme : potentiels d'unités motrices courts, polyphasiques, fibrillations et décharge répétée à haute fréquence

5/ Atteinte cutanée typique

Diagnostic de DM Diagnostic de PM

- Certain : si atteinte cutanée et 3 autres critères - Certain : 4 premiers critères - Probable : si atteinte cutanée et 2 critères - Probable : 3 des 4 premiers critères - Possible : si atteinte cutanée et 1 critère - Possible : 2 des 4 premiers critères

(25)

Annexe 2 : Critères de l’EULAR (European League Against Rheumatism/American College of Rhumatology) (2017)

Variables Sans

biopsie

Avec biopsie Age d’apparition des premiers symptômes :

-18-40 ans 1,3 1,5

->40 ans 2,1 2,2

Atteinte musculaire :

-déficit musculaire objectif, symétrique, progressif et proximal des membres supérieurs

0,7 0,7

-déficit musculaire objectif, symétrique, progressif et proximal des membres inférieurs

0,8 0,5

-fléchisseurs du cou plus faible < extenseurs du cou 1,9 1,6 -au niveau des jambes, déficit musculaire proximal > déficit distal 0,9 1,2 Atteinte cutanée :

-rash héliotrope 3,1 3,2

-Papules de Gottron 2,1 2,7

-signe de Gottron 3,3 3,7

Autres manifestations cliniques :

-Dysphagie 0,7 0,6

Mesures biologiques :

-Anti-corps Anti-Jo-1 positif 3,9 3,8

-élévation du taux sérique de créatine kinase (CPK) ou lactate dehydrogenase (LDH) ou aspartate aminotransferase (ASAT/AST/SGOT) ou alanine aminotransferase (ALAT/ALT/SGPT)

1,3 1,4

Critères histologiques (biopsie musculaire)

Infiltrat endomysial de cellules mononuclées 1,7

Infiltrat périmysial et/ou périvasculaire de cellules mononuclées 1,2

Atrophie périfasciculaire 1,9

Vacuoles cerclées 3,1

L’addition des différentes variables permet d’établir un score de 0 à 20.7.

Ce score est converti en probabilité grâce à une formule :

Probabilité = 1/(1 + fonction exponentielle (5.33 − score)) si biopsie réalisée.

Probabilité = 1/(1 + fonction exponentielle (6.49 − score)) en l’absence de biopsie.

Ou par un calculateur en ligne :http://www.imm.ki.se/biostatistics/calculators/iim/

(26)

Annexe 3 : Facteurs prédictifs de cancer associée dans la DM/PM après revue systémique de la littérature et méta-analyse. (2014)

Tableau extrait de l’article « Factors Predicting Malignancy in Patients with Polymyositis and Dermatomyostis: A Systematic Review and Meta-Analysis », Xin Lu and al. (13)

(27)

REFERENCES

1. Airio A, Kautiainen H, Hakala M. Prognosis and mortality of polymyositis and dermatomyositis patients. ClinRheumatol. 2006;25:234 – 9.

2. Patrick Cherin. Polymyositesetdermatomyosites. 2007.

3. Schmidt J. Current Classification and Management of Inflammatory Myopathies. J Neuromuscul Dis. 2018 29;5:109 – 29.

4. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts).N Engl J Med. 1975 13;292:344 – 7.

5. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med.

197520;292:403–7.

6. Bottai M, Tjärnlund A, Santoni G, et al. EULAR/ACR classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies and their major subgroups: a methodology report. RMD Open. 2017;3:e000507.

7. Findlay AR, Goyal NA, Mozaffar T. An overview of polymyositis and dermatomyositis:

Inflammatory Myopathies. Muscle Nerve. 2015;51:638 – 56.

8. Yu K-H, Wu Y-JJ, Kuo C-F, et al. Survival analysis of patients with dermatomyositis and polymyositis: Analysis of 192 Chinese cases.ClinRheumatol. 2011;30:1595 – 601.

9. Marie I. Morbidity and Mortality in Adult Polymyositis and Dermatomyositis. CurrRheumatol Rep. 2012;14:275 – 85.

10. Sasaki H, Kohsaka H. Current diagnosis and treatment of polymyositis and dermatomyositis.

Mod Rheumatol. 2018 2;28:913 – 21.

11. Leatham H, Schadt C, Chisolm S, et al. Evidence supports blind screening for internal malignancy in dermatomyositis: Data from 2 large US dermatology cohorts. Medicine (Baltimore).

2018;97:e9639.

12. Callen JP, Wortmann RL. Dermatomyositis.Clin Dermatol. 2006;24:363 – 73.

13. Lu X, Yang H, Shu X, et al. Factors Predicting Malignancy in Patients with Polymyositis and Dermatomyostis: A Systematic Review and Meta-Analysis.PLoS ONE. 20148:e94128.

14. Olazagasti JM, Baez PJ, Wetter DA, et al. Cancer Risk in Dermatomyositis: A Meta-Analysis

of Cohort Studies. Am J Clin Dermatol. 2015;16:89 – 98.

(28)

15. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. The Lancet. 2001;357:96 – 100.

16. Buchbinder R, Forbes A, Hall S, et al. Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy. A population-based cohort study.Ann Intern Med. 2001 19;134:1087 – 95.

17. Jakubaszek M, Kwiatkowska B, Maślińska M. Polymyositis and dermatomyositis as a risk of developing cancer. Reumatologia/Rheumatology.2015;2:101 – 5.

18. Zahr ZA, Baer AN. Malignancy in Myositis. CurrRheumatol Rep. 2011;13:208 – 15.

19. Amoura Z. Tumor Antigen Markers for the Detection of Solid Cancers in Inflammatory Myopathies.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 1;14:1279 – 82.

20. Lim CH, Tseng C-W, Lin C-T, et al. The clinical application of tumor markers in the screening of malignancies and interstitial lung disease of dermatomyositis/polymyositis patients: A retrospective study. SAGE Open Med. 2018;6:205031211878189.

21. Maliha PG, Hudson M, Abikhzer G, et al. 18F-FDG PET/CT versus conventional investigations for cancer screening in autoimmune inflammatory myopathy in the era of novel myopathy

classifications.Nucl Med Commun. 2019;40:377 – 82.

22. Sparsa A, Liozon E, Herrmann F, et al. Routine vs extensive malignancy search for adult dermatomyositis and polymyositis: a study of 40 patients. Arch Dermatol. 2002;138:885 – 90.

23. Ungprasert P, Bethina N, Jones C. Malignancy and idiopathic inflammatory myopathies. North Am J Med Sci. 2013;5:569.

24. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, et al. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes. 2017;10.

25. Kweon OJ, Lee M-K, Kim H-J, et al. Neutropenia and neutrophil-to-lymphocyte ratio in a healthy Korean population: race and sex should be considered. Int J Lab Hematol. 2016;38:308 – 18.

26. Finon A, Zaragoza J, Maillard H, et al. A high neutrophil to lymphocyte ratio prior to BRAF inhibitor treatment is a predictor of poor progression-free survival in patients with metastatic

melanoma.Eur J Dermatol EJD. 2018 1;28:38 – 43.

27. Zaragoza J, Kervarrec T, Touzé A, et al. A high neutrophil-to-lymphocyte ratio as a potential marker of mortality in patients with Merkel cell carcinoma: A retrospective study. J Am Acad

Dermatol. 2016 ;75:712-721.e1.

(29)

28. Garnier M, Zaragoza J, Bénéton N, et al. High neutrophil-to-lymphocyte ratio before starting anti-programmed cell death 1 immunotherapy predicts poor outcome in patients with metastatic melanoma. J Am Acad Dermatol. 2018;79:165-167.e2.

29. Bojaxhiu B, Templeton AJ, Elicin O, et al. Relation of baseline neutrophil-to-lymphocyte ratio to survival and toxicity in head and neck cancer patients treated with (chemo-) radiation. RadiatOncol.

2018;13.

30. Ha Y-J, Hur J, Go DJ, et al. Baseline peripheral blood neutrophil-to-lymphocyte ratio could predict survival in patients with adult polymyositis and dermatomyositis: A retrospective observational study. PloS One. 2018;13:e0190411.

31. Yang W, Wang X, Zhang W, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio are 2 new inflammatory markers associated with pulmonary involvement and disease activity in patients with dermatomyositis. Clin Chim Acta Int J Clin Chem. 2017;465:11 – 6.

32. Gao M-Z, Huang Y-L, Wu X-D, et al. Red blood cell distribution width and neutrophil to

lymphocyte ratio are correlated with disease activity of dermatomyositis and polymyositis. J Clin Lab

Anal. 2018;32.

(30)

High pretreatment neutrophil to lymphocyte ratio predicts increased risk of cancer in dermatomyositis/polymyositis

Short tittle: High NLR predicts cancer in DM/PM patients

I.Nicolétis,1J.Pasco,2,6F. Maillot, 3,6P. Goupille, 4,6 P. Corcia, 5,6 L. Grammatico-Guillon,2,6L. Machet.1,6

1 Departments of Dermatology, 2 Clinical Data Centre, service of Public Health, EA 12753Internal Medicine, 4 Rheumatology,5Neurology, CHRU Tours ; France, 6 University of Tours, France.

Corresponding author: L. Machet, Department of Dermatology, CHRU, 37044 Tours , France.

Phone : +3347478773, Fax : +3347478247, Email : machet@univ-tours.fr

ORCID: http://orcid.org/0000- 0001-5985-878X

Key words: dermatomyositis, polymyositis, prognostic factor, cancer, neutrophil-to-lymphocyte ratio, overall survival

Total word count: 2320 Table: 3

Figure:2

What’s already known about this topic?

 The risk of cancer increases in dermatomyositis/polymyositis (DM/PM) and particularly in adults over the age of 50.

 Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) is elevated in inflammatory diseases and is associated with shorter overall survival (OS) in patients with cancer.

 Corticosteroids intake increases absolute neutrophil count and decrease absolute lymphocyte count.

What does this study add?

 High NLR measured at initial diagnosis of DM/PM was associated with cancer using univariate and multivariate analysis adjusted on age and corticosteroids intake.

 High NLR was associated with reduced OS, using uni- and multivariate analysis adjusted on cancer and corticosteroids intake.

 High NLR should prompt the search for the occurrence of cancer at the initial stage and in the follow-

up of the DMPM.

(31)

Background Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) is increased and associated with overall survival (OS) in inflammatory diseases including dermatomyositis/polymyositis (DM/PM) and many cancers.

The risk of cancer is increased in patients with DM/PM especially in adults over the age of 50.

Objectives To determine whether high NLR is associated with an increasing risk of cancer and with OS in DM/PM patients.

Patients and methods A retrospective monocentric study was performed in a tertiary referral center between 2007 and 2018. The patients’ characteristics were collected including pretreatment NLR, visceral involvement, treatment, autoantibodies, CPK, occurrence of cancer, death using the data warehouse of the university hospital. The cut-off value of NLR was determined using ROC curve.

Analysis was performed using Cox regression.

Results 75 patients were identified with median age 60 years and median follow up 3.5 years. 16 patients had cancers. NLR

5.5 was associated with the occurrence of cancer in univariate (HR 3.6, 95% CI 1.2-10.6) and multivariate analysis (HR = 3.8, 95%, CI 1.2-12.1) adjusted on age ( HR = 5.0 , 95%, CI 1.1-22.7)and corticosteroids intake ( p = 0.35) before first NLR determination.

Conclusions This is the first study to demonstrate that high NLR is associated with the risk of cancer in patients with DM/PM. Moreover, we were able to adjust on potential confounders as corticosteroids intake which increases which increases the absolute neutrophil count and decreases absolute

lymphocyte count. High NLR as age

60 years should prompt the search for the occurrence of cancer at

the initial stage and in the follow-up of the DM /PM.

(32)

Introduction

Dermatomyositis and polymyositis (DM/PM) are two subgroups of rare and potentially life-threatening inflammatory myositis, with a 5-year survival rate of 75% in PM and 63%in DM (1). The diagnosis is made according to the clinical, biological and histological criteria of Peter and Bohan (2,3) or more recently reported criteria (4).Prognosis including mortality is related to systemic disorders (including interstitial lung disease, dysphagia, myocarditis), complications of immunosuppressive therapy and the presence of cancer associated-DM (CAD)(1,5,6).In the majority of cases associated with cancer, DM/PMoccurs before the onset of cancer but may also be concomitant with the diagnosis of primary cancer or neoplastic recurrence of a previously diagnosed cancer (7). The risk of CAD mainly occurs within the first year after the diagnosis of DM (8). The relative risk is multiplied by 2 in PM and by 4 to 5 in DM (9). The most commonly associated cancers are pulmonary, breast and gastrointestinal cancers in western countries (7) and nasopharyngeal carcinomas in Southeast Asia and North Africa (10). Factors reported to be associated with CAD are age, male gender, dysphagia, cutaneous necrosis, cutaneous vasculitis, rapid onset of myositis (4 weeks), elevated Creatine Kinase (CK),higher

erythrocyte sedimentation rate (ESR), higher C-reactive protein (CRP) levels and the presence of transcriptional Intermediary Factor-1 Gamma (TIF-1- γ) antibodies (11 -14). It is recommended to carry out a neoplastic screening oriented by known risk factors of cancers and clinical symptoms or findings, in patients diagnosed with DM/PM. The need and the frequency for repeating cancer screenings is debated and depends on the existence of factors associated with higher risk of cancer (15).

The neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) is a reflection of the inflammation status and the

balance between the innate (neutrophils) and adaptive (lymphocytes) immune responses. The rise of

neutrophils and the decrease of lymphocytes evidence of a weakened immune response (16,17). NLR is

a simple and inexpensive biomarker of poor prognosis in several cancers (melanoma, Merkel

(33)

carcinoma, lung cancer, prostate cancer) (18-22). More recently, three studies have shown that elevated NLR was significantly associated with severe lung injury, severe muscle involvement, (23,24) and decreased overall survival in patients with DM/PM (25). In one of these studies the platelet to lymphocyte ratio (PLR) was also associated with the severity of the disease (23).

Our main objective was to determine whether high pretreatment NLRis associated with the

occurrence of cancer in DM/PM. Our secondary objectives were to demonstrate that high pre-treatment

NLR is associated with greater severity of the disease and shorter overall survival.

(34)

Patients and methods

Patients

This was a single-center, retrospective study at the University Hospital of Tours, using the clinical data warehouse EHop® (Clinical Data Center CDC, CHRU of Tours).All the patients with an initial diagnosis of DM/PM made from 2007 to 2018 in this tertiary hospital were considered for inclusion.

The identification of the cases was made from computerized interrogation of the data warehouse based on the diagnosis codes used in the hospital summary using the international classification of the diseases, 10th version (ICD-10), based on the presence of several specific codes including the M33 root. The diagnostic criteria corresponding to the DM/PM were verified by reading the medical file which are exhaustively included in the CDC. The only exclusion factor was the presence of myeloid or lympho-proliferative disorder, making the NLR uninterpretable.

Data collected:

The data were collected from EHop®. The request concerned the diagnosis of DM / DPM (ICD-10 code M33). The first blood cell count performed during the hospital stay where the diagnosis of DM / DPM was made according to the hospital ICD-10 summary. Other CDC variables collected from central laboratory were absolute number of neutrophils, lymphocytes and platelets, CRP, lactate dehydrogenase (LDH), CK, antinuclear antibodies (ANA), myositis-associated and myositis specific antibodies.

Sociodemographic and clinical data included age at diagnosis, gender, performance status, date of diagnosis and subtype of DM/PM (polymyositis, classic dermatomyositis, amyopathic

dermatomyositis, overlap syndrome), cardiac, lung or esophageal involvement, first and second line

treatments, the discovery of a synchronous cancer, a neoplastic recurrence or associated cancer in the

(35)

years before and following the diagnosis, the date of diagnosis and type of associated cancer, the date of the latest news, date and cause of death (related to DM/PM, cancer, complications of treatment, other cause) as registered in the CDC medical records. The main confounding biases (smoking, systemic corticosteroids or immunosuppressive agents at time of first blood test) were collected.

Outcome

The primary outcome was the occurrence of cancer and its association with elevated NLR.

Statistics

Categorical data are presented as number and percentage. Continuous data were described as means with standard deviations (SD) or median with first and third quartiles IQ1 and IQ3.The Chi2 or the Fisher exact tests were used to compare the categorical variables. Continuous variables were compared using non-parametric tests (Wilcoxon or Kruskal-Wallis). A bivariate analysis between subgroups with and without cancer was made for the clinical and biological variables describing the disease and its severity. Median follow-up time was estimated by the Kaplan – Meier method. Univariate analysis using Cox regression was done to study the parameters affecting the occurrence of cancer and overall

survival. The NLR cut-off was estimated by sensitivity analysis (ROC curve) for the risk of cancer

occurrence and for the risk of death. We took into account in the multivariate analysis systemic

corticosteroid treatment at the time of the first blood count. All statistical analyses were performed

using XLSTAT Biomed18.06 (26). A two-sided P <0.05 was considered to be statistically significant.

(36)

Regulatory aspects

The work used data from the CDC of Tours, which is engaged in the MR 004 (agreement

Commission Nationale Informatique et Libertés CNIL 2209435 v. 0). Patients admitted at our

institution are informed that there files may be used for clinical research.

(37)

Results

Patients

A total of 75 patients were diagnosed with DM/PM over à 12 year-period at the University Hospital of Tours (Fig.1). The main characteristics of the patients, including severe visceral involvement, the occurrence of cancer, and biological parameters, appear in Table 1. Patients were addressed in the departments of internal medicine (n = 26), dermatology (n = 25), rheumatology (n = 11), pneumology (n = 7), neurology (n = 3), pediatrics (n = 3).There were 42 female and 33 male. The median age was 60.3 years (quartiles 41.3-70.2). The distribution according to the subtype of the disease was: adult amyopathic DM 8(11%), adult classic DM 36(48%), adult PM24(32%), adult DM/PM overlap syndrome 1 (1%) and 6(8%) juvenile DM.

Median follow-up was 3.5 years (quartiles 1-5.9). First line treatment was systemic corticosteroids in 42 (56%) patients, corticosteroids with immunosuppressive agents in 17 (23%), corticosteroids with intravenous immunoglobulins (IgIV) in 4 (5%), and hydroxychloroquine alone or combined with topical corticosteroids in 11 (15%). Second line treatment consisted in immunosuppressive agents alone in 24 (32%) patients, immunosuppressive agents with corticosteroids in 4 (5%) patients,

immunosuppressive agents with IgIV in 5 (7%) patients, IgIV alone in 8 (11%) patients, rituximab in 2 (3%) patients and hydroxychloroquine in 3 (4%) patients.

Cancer associated with DM/PM

Sixteen patients had cancer with a median time of 2.2 months (quartiles 0.6-7.4) after the diagnosis

of DM/PM. There were 10 adenocarcinomas (pulmonary, gut, breast), 3 squamous cell carcinomas

(esophagus and oropharynx), 2 thyroid cancers and 1 urinary bladder cancer. Age of cancer onset

ranged from 50 to 84 years. Three (9%) patients developed cancer under the age of 60 (one at 50 and

two at 59 years) compared to 13 (32%) over age 60 (p = 0.02).

(38)

Severity and mortality factors related to DM/PM

Fifteen patients died. Seven patients died of cancer progression, 6 died of visceral involvement of DM/PM (4 interstitial lung disease, 1 esophageal involvement, 1 bowel involvement), 1 of sepsis and 1 of unknown cause. Eight patients of 15 had cancer associated with DM/PM. Cancer-related mortality reached 44% in the subgroup of 16 patients with DM/PM and cancer, compared to 13% in the DMPM subgroup of 59 patients without cancer (p = 0.012). The mean survival time was 2.4 years, (SD 0.5) in the patients with cancer vs. 8.5 (SD 0.5) in the group without cancer (p = 0.0002, Log-rank test). The most common severe visceral location was pulmonary involvement in 24 patients with an average survival of 5.6 years (SD 0.8) compared to 8.7 years (SD 0.7) (p = 0.065, Log-rank test). Only one patient died before 60 years versus 14 after (mortality of 3% before 60 years versus 34% beyond 60).

Determination of the Neutrophil to Lymphocyte Ratio (NLR)

NRL was determined by dividing the absolute number of neutrophils (ANC) by the absolute number of lymphocytes (ALC) measured on blood cell count at the time of diagnosis. Ten patients were treated with systemic corticosteroids before first blood cell count. Mean NLR was 5.4 (SD 6.7) in the patients without corticosteroids and 10.3 (SD 10.5) in the patients with corticosteroids (p = 0.01). Cut-offs values for the NLR were determined with ROC analysis at 5.5 for the occurrence of cancer and at 6.9 for the occurrence of death.

In univariate analysis (Table 2), absolute neutrophil count, continuous NLR (HR = 1.10),

dichotomized NRL

5.5 (HR = 3.62), continuous PLR and dichotomized PLR> 370 (HR = 3.32) were significantly associated with the occurrence of cancer. Dichotomized NLR (NLR

5.5) was significantly associated with cancer occurrence (HR = 3.78) after multivariate analysis adjusted on age and

corticosteroids (Table 2).

Univariate analysis found a significant association between overall survival and age as a continuous

variable or with a cut-off at age 60 (HR = 11.8), the occurrence of associated cancer (HR = 5.72),

(39)

continuous NLR and greater than 6.9 (HR = 3.51) and continuous PLR and greater than 350 (HR =

3.85) (Table 3). The overall 5-year survival rate was 50% with an NLR

6.9 and 88% with an NLR <6.9

(Fig. 2). Dichotomized NLR (NLR

6.9) was significantly associated with overall survival (HR = 4.86)

after multivariate analysis adjusted on cancer and corticosteroids (Table 3).

(40)

Discussion

Primary objective

We show for the first time that high NLR is significantly associated with cancer risk and we confirm one previous study which showed an association between high NLR and mortality related to DM/PM.

Limitations of the study

The monocentric retrospective feature, the small size and the short follow-up time for some patients limited the number of events (occurrence of cancer and mortality). As a result, multivariate analysis could be performed by taking into account oral corticosteroid therapy and only one other variable. A study with a larger number of patients and events would have allowed an analysis taking into account the interactions between the different significant parameters in univariate analysis such as age and sex for the risk of cancer occurrence.

However, our study presents several strengths. This is the first study evaluating NLR as a predictive marker for associated cancer in DM/PM. The extraction of data has been facilitated by the access to the clinical data warehouse giving a dataset over a long period (11 years) and warranted exhaustivity, accuracy and reliability of the data directly computerized, all included in the clinical data center (medical records, biological data, ICD-10 codes). Hence, the benefits of these novel innovation computerized tools brought by clinical data warehouse have to be highlighted, especially for low- prevalence diseases, and could represent a complement to usual clinical research, at low cost.

Moreover, this is the first study that takes into account the use of corticosteroids as a confounding factor with NLR in DM/PM.

Comparison with literature studies

Three studies studied NLR in DM/PM. Two Chinese studies demonstrated a significant association between high NLR and the severity of DM/PM, with respect to muscle and lung involvement (23,24).

DM/PM populations were compared to healthy controls. One of these two studies included 73 DM, 55

(41)

(75%) with interstitial pulmonary involvement and 18 without pulmonary involvement (23). With cut- offs determined using ROC curves at 3.98 for NLR and 221.69 for PLR, the NLR and PLR were prognostic markers for pulmonary involvement (AUC = 0.73 and 0.72, respectively). A more recent Korean study (24) found a significant association of NLR >4,775 with mortality (HR = 2.57;95% CI 1.65-4.00 , p <0.001). Other factors associated with mortality were age as in our study and the severity of lung interstitial disease (ILD) but cancer was not associated with mortality. The cancer subtype and location of the primary cancer associated with DM/PM was not detailed in their article. In our study, we classified as cancer only cancers with metastatic potential, basal cell carcinoma; in situ epidermoid carcinoma were not considered as true cancer. The absence of a significant association between pulmonary involvement and mortality in our study may be related to the lack of power (75 patients with 33 (44%)ILD) and the fact that pulmonary involvement was more prevalent (75%) in the series of Yang et al. (23). The lower incidence of cancer (14%) in the study of Ha et al (25)versus 21% in our study may explain the missing association between cancer and mortality in their study.

PLR was associated with an increasing severity of DM/PM in two studies (23,27). None of these two studies were performed to establish a link between PLR, NLR and cancer. Our univariate analysis showed a link between the PLR taken as a continuous variable with the occurrence of cancer (p = 0.03) and with a threshold at 370, the HR was of similar magnitude (3.3) to the HR for NLR (3.6). A larger study could be capable to determine whether one of these two parameters is more pertinent in

estimating the risk of cancer in DM/PM.

Conclusion

NLR seems to be a prognostic marker of mortality and cancer in DM/PM. It could represent a quick

and easy tool in clinical practice to guide cancer screening in the first 2 years after diagnosis, taking

into account age and other risk factors.

(42)

References

1. Airio A, Kautiainen H, Hakala M. Prognosis and mortality of polymyositis and dermatomyositis patients.

Clin Rheumatol2006;25:234 – 9.

2. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med 1975;292:344 – 7.

3. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med1975;292:403 – 7.

4. Lundberg IE, Tjärnlund A, Bottai M, et al. 2017 European League Against Rheumatism/American College of

Rheumatology classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies and their major subgroups. Ann Rheum Dis 2017;76:1955 – 64.

5. Yu K-H, Wu Y-JJ, Kuo C-F, et al. Survival analysis of patients with dermatomyositis and polymyositis:

Analysis of 192 Chinese cases. Clin Rheumatol 2011;30:1595 – 601.

6. Marie I. Morbidity and Mortality in Adult Polymyositis and Dermatomyositis. Curr Rheumatol Rep 2012;14:275 – 85.

7. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. The Lancet 2001 ;357:96 – 100.

8. Buchbinder R, Forbes A, Hall S, et al. Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy. A population-based cohort study. Ann Intern Med 2001;134:1087 – 95.

9. Qiang JK, Kim WB, Baibergenova A, Alhusayen R. Risk of malignancy in Dermatomyositis and Polymyositis: A systematic review and meta-Analysis. J Cutan Med Surg 2017;21:131 – 6.

10. Zahr ZA, Baer AN. Malignancy in Myositis. Curr Rheumatol Rep 2011 ;13:208 – 15.

11. Jakubaszek M, Kwiatkowska B, Maślińska M. Polymyositis and dermatomyositis as a risk of developing cancer. Reumatologia/Rheumatology 2015;2:101 – 5.

12. Lu X, Yang H, Shu X, et al. Factors Predicting Malignancy in Patients with Polymyositis and Dermatomyostis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One2014;9:e94128.

13. WangJ, Guo G, G. Chen G, et al. Meta-analysis of the association of dermatomyositis and polymyositis with cancer. Br J Dermatol 2013; 169:838 – 47.

14. Best M, Molinari M, Chasset F, et al. Use of anti-transcriptional antermediary factor-1 gamma autoantibody inidentifying adult dermatomyositis patients with cancer: asystematic review and meta-analysis. Acta Derm Venereol 2019; 99: 256 – 62.

15. Ungprasert P, Bethina N, Jones C. Malignancy and idiopathic inflammatory myopathies. North Am J Med Sci 2013;5:569.

16. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, et al. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio?

BMC Res Notes2017 ;10:12

(43)

17. Kweon OJ, Lee M-K, Kim H-J, et al. Neutropenia and neutrophil-to-lymphocyte ratio in a healthy Korean population: race and sex should be considered. Int J Lab Hematol 2016;38:308 – 18.

18. Finon A, Zaragoza J, Maillard H, et al. A high neutrophil to lymphocyte ratio prior to BRAF inhibitor treatment is a predictor of poor progression-free survival in patients with metastatic melanoma. Eur J Dermatol 2018 ;28:38 – 43.

19. Zaragoza J, Kervarrec T, Touzé A, et al. A high neutrophil-to-lymphocyte ratio as a potential marker of mortality in patients with Merkel cell carcinoma: A retrospective study. J Am Acad Dermatol 2016;75:712- 21.e1.

20. Garnier M, Zaragoza J, Bénéton N, et al. High neutrophil-to-lymphocyte ratio before starting anti- programmed cell death 1 immunotherapy predicts poor outcome in patients with metastatic melanoma. J Am Acad Dermatol 2018 79:165-7.

21. Bojaxhiu B, Templeton AJ, Elicin O, et al. Relation of baseline neutrophil-to-lymphocyte ratio to survival and toxicity in head and neck cancer patients treated with (chemo-) radiation. Radiat Oncol 2018;13:216

22. Templeton AJ, McNamara MG, Šeruga B et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2014; 106[6]:dju124

.

23. Yang W, Wang X, Zhang W, Ying H, Xu Y, Zhang J, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio and platelet- lymphocyte ratio are 2 new inflammatory markers associated with pulmonary involvement and disease activity in patients with dermatomyositis. Clin Chim Acta Int J Clin Chem 2017;465:11 – 6.

24. Gao M-Z, Huang Y-L, Wu X-D, et al. Red blood cell distribution width and neutrophil to lymphocyte ratio are correlated with disease activity of dermatomyositis andpolymyositis. J Clin Lab Anal 2018;32:e22209.

25. Ha Y-J, Hur J, Go DJ, , et al. Baseline peripheral blood neutrophil-to-lymphocyte ratio could predict survival in patients with adult polymyositis and dermatomyositis: A retrospective observational study. PloS One.

2018;13:e0190411

26. Addinsoft (2019). XLSTAT statistical and data analysis solution. Long Island, NY,USA.

https://www.xlstat.com (https://t.e2ma.net/click/xit24/l1bszj/d3vu5h).

27. Peng YF, Pan Y, Pan GG, et al. Platelet to lymphocyte ratio in polymyositis as a marker of disease activity.

Clin Lab 2016;62:915-9.

(44)

Tables and figures

Table 1 : Description of main clinical and laboratory findings in the population of patients with DM/PM, in the subgroups with and without cancer. Comparison of the different variables in the 2 subgroups with and without cancer: Fisher exact test for proportions, non-parametric (Mann-Whitney) test for continuous variables. Values of p> 0.10 appear as ‘ ns’. Values of p <0.05are shown in bold.

Patients (n=75)

Without cancer (n=59)

With cancer (n=16)

P-value

Female :Male 42 :33 37 :22 5 :11 0.045

Mean age at diagnosis (SD) 55.1 (20.5) 51.3 (21.0) 69.0 (10.4) 0.004

Median age (Q1-Q3) 60.3 (41.3-70.2)

Mean follow up (SD) 3.8 (3) 4.2 (3.0) 2.3 (2.7) 0.016

Clinical subtypes n (%) ns

Adult amyopathic DM 8 (11 %) 6 (10%) 2 (13%)

AdultDM 36(48%) 25(42%) 11(69%)

AdultPM 24(32%) 21 (36%) 3 (19%)

AdultOverlap 1 (1.3 %) 1 (2%) 1 (7%)

Juvenile DM 6(8%) 6 (10%) 0

ILD n (%) 24 (32 %) 19 (32%) 5 (31%) ns

Esophagus involvement n (%) 22 (29 %) 16 (27%) 6 (38%) ns

Heartinvolvementn (%) 7 (9%) 6 (10%) 1 (6%) ns

Skin necrosisn (%) 4 (5%) 4 (7%) 0 ns

PS n (%)

1 38 (51%) 32 (55) 6 (38)

စ2 36 (49 %) 26 (45) 10 (63) ns

Corticosteroids n (%)

started before first blood cell count 10 (13%) 8 (14%) 2 (13%) ns Cancern (%)

From 2 to 4 years before DM/PM 1 (6%)

Within 2 years 12 (75%)

From 2 to 4 yearslater 3 (19%)

Blood tests

ANC mean (SD) G/L 5.5 (3.4) 5.2 (3.4) 6.6 (3.4) 0.08

ALC mean (SD) G/L 1.4 (0.8) 1.4 (0.9) 1. (0.7) ns

APC mean (SD) G/L 280 (113) 264 (8) 333 (18) ns

NLRmean (SD) 6,0 (7.4) 5.7 (7.8) 7.2 (5.9) 0.06

PLRmean (SD) 270 (201) 246 (182) 351 (244) 0.08

CRP mean (SD) mg/L 31 (77) 30.1 (83.6) 30.4 (39.2) 0.048

CPK mean (SD) UI/L 4459 (12130) 50308(13536) 1290(1505) ns

LDHmean (SD) UI/L 880 (798) 941 (868) 640(348) ns

ANAelevated n (%) 42 (47%) 30 (56%) 12 (75%) ns

Jo1 n (%) 8(10 %) 7 (12%) 1 (7%) ns

TIF-1γ n (%) 2 (2.7%) 1 (1.3%) 1 (1.3%) ns

NXP-2 n (%) 2 (2.7%) 1 (1.3%) 1 (1.3%) ns

ILD, interstitial lung disease ; PS, performance status ; ANC, absolute neutrophil count ; ALC, absolute lymphocyte count ; APC, absolute platelet count ; NLR, neutrophil to lymphocyte count ; PLR, platelet to lymphocyte count;CPK, creatine phosphokinase; LDH, lactate dehydrogenase ; ANA, antinuclear antibodies. NXP-2 , nuclear matrix protein-2; TIF-1γ, transcriptional intermediary factor-1 gamma.

(45)

Table 2 : Univariate and Multivariate Cox regression of the occurrence of cancer according to patient characteristics in the population of patients with DM/PM.

Univariateanalysis Multivariateanalysis

HR 95% CI P-value HR 95% CI P-

value

Male 2.52 0.85 7.54 0.10

Age ≥ 60 5.64 1.26 25.23 0.02 5.04 1.12 22.7 0.04

Tobacco 1.10 0.57 2.13 0.78

CRP 1.00 1.00 1.01 0.07

Corticosteroidsintake 0.90 0.20 4.02 0.887 0.46 0.09 2.32 0.35

ANC 1.12 1.00 1.26 0.05

ALC 1.16 0.83 1.64 0.38

APC 1.00 1.00 1.00 0.51

NLR continuous 1.10 1.01 1.19 0.04

PLR continuous 1.00 0.99 1.00 0.03

NLR ≥5.5 3.62 1.24 10.60 0.02 3.757 1.163 12.140 0.03

PLR≥370 3.31 1.15 9.58 0.03

CRP, C-reactive protein; ANC, absolute neutrophil count ; ALC, absolute lymphocyte count ; APC, absolute platelet count ; NLR, neutrophil to lymphocyte count ; PLR, platelet to lymphocyte count

(46)

Table 3: Univariate and multivariate Cox regressions of overall survival of patients with DM/PM according to the patient characteristics.

Univariateanalysis Multivariateanalysis

HR 95% CI P-value HR 95% CI P-value

Male

1.42 0.51 3.93 0.50

Age at diagnosis

1.11 1.05 1.18 <0.01 Age ≥60 ans

11.8 1.6 90.1 0.02

Cancer

5.72 2.05 16.00 <0.01 6.24 2.11 18.5 <0.01 PS 2

2.82 0.90 8.88 0.076

Corticosteroidsintake 0.79 0.18 3.53 0.747 0.58 0.12 2.84 0.58

Muscle weakness

2.15 0.68 6.82 0.195

ILD 2.52 0.91 6.94 0.075

Esophagusinvolvement

1.43 0.48 4.26 0.525

Heartinvolvement

1.22 0.27 5.58 0.80

CK 1.000 0.999 1.000 0.205

CRP 1.00 1.00 1.01 0.444

ALC 0.31 0.11 0.89 0.03

ANC 1.16 1.04 1.28 <0.01

NLR ,continuous

1.08 1.03 1.13 <0.01

NLR ≥6,9 3.51 1.21 10.2 0.02 4.86 1.52 15.6 <0.01

APC 0,998 0,992 1,004 0,513

PLR ,continuous

1,002 1,000 1,004 0,023 PLR≥350

3,85 1,35 11,0 0.012

PS, performance status ; ILD, intersticial lung disease ; CK, creatine phosphokinase; CRP, C-reactive protein;ANC, absolute neutrophil count ; ALC, absolute lymphocyte count ; APC, absolute platelet count ; NLR, neutrophil to lymphocyte count ; PLR, platelet to lymphocyte count; LDH, lactate dehydrogenase ; ANA, antinuclear antibodies.

Références

Documents relatifs

Dans notre étude, tous patients confondus, le SAPL était moins fréquent chez les patients porteurs d’aPL d’isotype M isolé.. Mais, en analysant uniquement les patients

4.2.1.2 Analyses par statistiques conventionnelles, paramétriques et non paramétriques ainsi que par ODA de la comparaison des différences de données des variables

Il faut examiner, en premier lieu, la phase préclinique (c’est-à-dire avant le début de la prise de poids), dans un but de prévention. Les étiologies précédemment citées

L’objectif de cette étude était d’explorer les représentations des médecins généralistes à l’égard de la prescription du DIU aux nullipares, et d’explorer la

Pour répondre à nos objectifs, des courbes de survie ont été établies selon Kaplan Meier en considérant différents points de sortie : l’existence d’un descellement

Pour pouvoir évaluer les besoins des patients douloureux chroniques, une recherche bibliographique a été faite sur les thèmes suivants : éducation thérapeutique, besoins

Méthodes : Il s’agissait d’une étude rétrospective incluant les patients traités pour une infection pulmonaire à mycobactéries atypiques dans les hôpitaux

Donc c’est euh… y a un double tranchant parce que d’un côté on vous dit de faire des choses en promotion de la santé, faites du collectif… et là après j’englobe l’ETP,